2020炎癥性腸病相關肺損傷的研究進展（完整版）

2020炎癥性腸病相關肺損傷的研究進展（完整版）炎癥性腸?。↖BD）可累及腸外器官，而與IBD相關的肺損傷因其發(fā)病率低，容易被忽視。本文對IBD相關肺損傷進行綜述，提高臨床醫(yī)生的認識，為臨床醫(yī)生提供參考。炎癥性腸病（inflammatoryboweldisease，IBD）是一種腸道慢性非特異性炎性疾病，包括潰瘍性結腸炎（ulcerativecolitis，UC）和克羅恩病（Crohn′sdisease，CD），超過1/3的患者有腸外表現(xiàn)，可累及關節(jié)、眼、皮膚、肝臟等，而與IBD相關的肺部疾病因發(fā)病率低，容易被忽視。本文對IBD相關的肺損傷進行綜述，為臨床醫(yī)生提供參考。目前關于IBD相關肺損傷的發(fā)病機制尚不明確，主要認為有以下幾點：①腸道和肺在胚胎時期共同起源于內胚層的前腸區(qū)域，擁有相似的免疫學特性；②呼吸道和腸道共同暴露于受污染的空氣中，大大增加了呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率，而污染物通過吞咽等被腸道吸收，引起全身或局部免疫反應，腸道產生的免疫復合物會在呼吸系統(tǒng)沉積；③呼吸系統(tǒng)和腸道有共同的黏膜免疫系統(tǒng)，腸道的淋巴細胞會循環(huán)并定位在呼吸道黏膜表面，從而導致呼吸系統(tǒng)疾病。一、臨床改變早在1999年，有學者表明IBD相關肺部疾病發(fā)病率雖然低，但至少有一半無肺部癥狀的IBD患者存在肺功能或支氣管肺泡灌洗液檢測異常。最常見的表現(xiàn)是支氣管內徑增大、支氣管壁增厚等。Ji等對尚未開始治療的64例IBD患者進行肺功能檢測，結果表示第1秒用力呼氣容積、用力肺活量、用力呼氣中段流量和一氧化碳肺彌散量的測量值均顯著低于健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義。Herrlinger等對66例無呼吸道癥狀的IBD患者和30例正常對照者進行肺功能測定，42%的IBD患者出現(xiàn)了肺功能異常，只有3%的對照組受檢者出現(xiàn)了異常。此外，Ate?等發(fā)現(xiàn)，在無吸煙史、無既往呼吸道疾病史的IBD患者中，也多有肺功能檢測異常，這表明肺功能檢測可作為一種有效的無創(chuàng)檢測來評估IBD患者的肺部情況。此外，高分辨率CT（highresolutionCT，HRCT）也可以檢測無明顯呼吸道癥狀的IBD患者的肺部受累情況。二、IBD相關肺損傷疾病分類1．氣道病變IBD相關氣道病變最早由Kraft等于1976年發(fā)現(xiàn)，氣道病變是最常見的肺損傷，可涉及咽、喉、聲門、氣管及支氣管。支氣管病變最常見的是支氣管擴張，其次是慢性支氣管炎。呼吸道癥狀與IBD的疾病活動度并不平行，在IBD疾病緩解期也可出現(xiàn)。支氣管擴張以咳嗽、咳膿痰為主要表現(xiàn)，其特征為支氣管樹不可逆的擴張，在UC中較為常見，且多發(fā)于結腸切除術后的患者。在以支氣管擴張為代表的大氣道病變中，支氣管鏡的典型表現(xiàn)為紅斑和氣管黏膜彌漫性散在白色病變，活檢顯示上皮化生、炎性細胞的肉芽腫浸潤和黏膜潰瘍。吸入性或全身系統(tǒng)性使用激素可作為一線治療選擇。對于難治性病例，建議通過纖維支氣管鏡進行支氣管灌洗，以提高局部糖皮質激素的有效濃度。但有學者認為，吸入性糖皮質激素對IBD相關的支氣管擴張無效，原因可能是支氣管表面布滿分泌物，影響吸入性糖皮質激素的吸收。Protopapas等測定了27例IBD患者和39例健康對照者肺泡內一氧化氮濃度（CANO）、呼出氣一氧化氮水平（FeNO），結果發(fā)現(xiàn)IBD組的FeNO水平明顯高于對照組，且IBD患者的CANO水平顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義。作為小氣道炎癥反應的標志，CANO水平在IBD患者中顯著高于健康對照組，說明相較于健康對照組，IBD患者更容易存在小氣道炎癥反應。不少學者提出，氣道病變的患者新發(fā)IBD的風險也高于健康對照組，這可能與遺傳、吸煙史、環(huán)境污染、免疫調節(jié)等相關。2．肺實質性病變IBD相關肺損傷患者中，大約1/4的患者是肺實質受累，其中UC引起的肺實質受累比CD更常見，最常見的肺實質受累是間質性肺?。╥nterstitiallungdisease，ILD）。間質性肺病包括機化性肺炎（organizingpneumonia，OP）、非特異性間質性肺炎、特發(fā)性肺纖維化等，常表現(xiàn)為干咳、胸悶、發(fā)熱、體質量減輕等，癥狀不典型，且與疾病活動度無關。ILD常見是由美沙拉嗪和柳氮磺胺吡啶引起的藥物反應，但也有少數(shù)與藥物無關的纖維性肺泡炎和嗜酸性粒細胞肺炎的報道。IBD相關的ILD肺功能檢測可能是正常的，也可能顯示不同程度的限制性通氣障礙，典型的支氣管肺泡灌洗液檢查表現(xiàn)為細胞總數(shù)增多和淋巴細胞輕度升高，HRCT掃描常可表現(xiàn)為磨玻璃樣陰影、肺泡充盈等。IBD相關的ILD通常對全身性激素使用反應良好，可使用中等劑量的潑尼松0.5mg/kgqd治療，但在逐步減少劑量的過程中要注意ILD的復發(fā)。肺結節(jié)病也屬于IBD相關的肺實質性疾病。壞死性肺結節(jié)常見于CD，組織學上這些結節(jié)由無菌的中性粒細胞構成，并伴有壞死，放射學上與韋格納肉芽腫、感染性肺栓塞相似。IBD相關的肺結節(jié)病通?？墒褂锰瞧べ|激素治療，若無效可使用英夫利西單克隆抗體。IBD相關的肺實質性疾病預后通常較好，但偶有致死病例的報道。3．肺血栓栓塞性疾病肺靜脈血栓栓塞是導致IBD死亡的重要原因，McCurdy等對81900例出院的IBD患者（62848例接受內科治療、19052例接受手術治療）與非IBD對照組進行追蹤觀察，發(fā)現(xiàn)內科治療IBD患者出院后12個月的靜脈血栓栓塞發(fā)生率為2.3%，手術患者為1.6%，IBD患者出院后靜脈血栓栓塞的發(fā)生率是對照組的1.7倍。Chung等對11445例IBD患者和45780例健康對照組進行分析，發(fā)現(xiàn)IBD患者發(fā)生深靜脈血栓（deepveinthrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonaryembolism，VE）的風險分別是健康對照組的1.98倍和1.80倍，這都表明IBD是肺靜脈血栓栓塞的危險因素。Ra等對974例IBD患者進行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)未接受藥物預防血栓的IBD患者和接受藥物預防血栓（如低分子肝素）的患者術后大出血的發(fā)生率無顯著差異，靜脈血栓的預防與IBD患者外科手術后的大出血無關，這表明，對于IBD患者而言，藥物預防血栓形成是安全有效的，但是關于全身抗凝持續(xù)時間的決定必須考慮個體性腸出血的風險。4．胸膜疾病關于IBD相關的胸膜疾病較少報道，胸膜受累主要表現(xiàn)為氣胸、胸膜增厚、胸膜炎和胸腔積液，多發(fā)于UC靜止期的年輕男性患者。美沙拉嗪和柳氮磺胺吡啶的使用也會誘發(fā)胸腔積液，與IBD直接相關的胸腔積液通常是單側的。全身性糖皮質激素的使用是治療的一線方法。5．腸-肺瘺瘺的形成在CD患者中并不少見，然而IBD合并腸-肺瘺卻并不多見，其機制尚不清楚。Alameel等報道了一例52歲的男性CD患者，表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、咳糞臭味痰，胸部增強CT示左下葉空洞性肺炎，腹部CT示脾曲處的結腸與左支氣管間隙之間有瘺狀交通，術中見一條纖維束從脾曲延伸至左肺。當IBD患者尤其是CD患者出現(xiàn)不明原因的肺炎并伴咳膿臭痰時應高度懷疑是否有腸-肺瘺，并盡快手術治療。6．藥物相關性肺損傷美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、英夫利西單克隆抗體（infliximab，IFX）等是治療IBD的常用藥物，藥物引起的肺損傷可在藥物使用后幾天至幾年內發(fā)生，嚴格意義上說，藥物引起的肺損傷并不屬于IBD相關肺損傷，但因其是IBD患者中最常見的肺損傷，所以在此進行闡述。（1）美沙拉嗪和柳氮磺胺吡啶美沙拉嗪和柳氮磺胺吡啶屬于氨基水楊酸制劑，是治療UC的主要藥物，對CD的治療效果較小。這類藥物可以導致的肺損傷包括嗜酸性粒細胞肺炎、間質性肺炎和纖維性肺泡炎等，常見臨床癥狀是呼吸困難（76%）、發(fā)燒（68%）、胸痛（65%）和咳嗽（22%）。美沙拉嗪引起肺損傷的機制尚不明確，可能與以下幾方面相關：①藥物的氧化損傷；②藥物對肺泡毛細血管內皮細胞的直接細胞毒作用；③細胞內磷脂沉積介導的損傷。柳氮磺胺吡啶的活性部分為5-氨基水楊酸（5-aminosalicylicacid，5-ASA），磺基吡啶部分為載體分子。這種磺基吡啶成分（含有偶氮鍵）被廣泛認為是大多數(shù)超敏反應的原因，但致病機制目前尚不明確。Foster等發(fā)現(xiàn)，3例IBD患者使用美沙拉嗪治療后出現(xiàn)程度不等的呼吸道癥狀，美沙拉嗪使用時間與出現(xiàn)呼吸道癥狀時間各不等，且沒有劑量依賴性。臨床上許多醫(yī)生使用糖皮質激素來治療美沙拉嗪引起的肺損傷，也有學者提出，即使停用美沙拉嗪后不進行糖皮質激素治療，患者也能獲得良好預后。Parry等在比較有無使用糖皮質激素繼續(xù)治療柳氮磺胺吡啶引起的肺損傷時發(fā)現(xiàn)，沒有證據(jù)表明使用糖皮質激素繼續(xù)進行治療能夠改善患者的肺損傷。柳氮磺胺吡啶引起的肺損傷一般預后良好，一旦診斷明確，立即停藥，呼吸道癥狀會很快消失。（2）硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）和6-巰基嘌呤（mercaptopurine，6-MP）AZA是維持緩解期最常用的藥物，不能耐受者可改用6-MP，骨髓抑制是其最常見的不良反應，關于肺損傷的報道則較少。Ananthakrishnan等描述了3例使用AZA或6-MP的IBD患者，均出現(xiàn)了呼吸困難、胸痛、發(fā)熱等癥狀，支氣管鏡檢查均為陰性，排除感染后2例患者進行開胸肺活檢，1例患者病理未見明顯異常，1例為閉塞性毛細支氣管炎機化性肺炎，停用AZA或6-MP后，3例患者臨床癥狀均有所好轉。AZA和6-MP引起的肺損傷罕見但嚴重，且與劑量相關，臨床工作中對于使用AZA或6-MP的IBD患者應高度注意其肺損傷的發(fā)生。（3）甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）目前MTX導致肺損傷的機制尚不清楚，可能與超敏反應、直接毒性效應以及宿主對獲得性或潛伏性病毒感染的抵抗力下降有關。Margagnoni等報道1例有10年CD病史的中年女性口服MTX治療18個月后患者出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽、發(fā)燒，HRCT顯示雙側彌漫性磨玻璃影，肺功能檢查顯示輕度受限，一氧化碳彌散能力降低，考慮MTX誘導的肺損傷，予停藥、激素治療后，癥狀迅速改善，4周后肺功能檢查和胸部HRCT掃描均正常。MTX引起肺損傷的診斷是困難的，目前尚未提出診斷金標準，只能通過影像學、支氣管肺泡灌洗液、病原學檢查、肺活檢、停藥試驗等進行排除性診斷，典型的支氣管肺泡灌洗液表現(xiàn)為淋巴細胞增高，CD4+/CD8+比值倒置，肺活檢常表現(xiàn)為間質性肺炎、肉芽腫形成和毛細支氣管炎。停藥和使用全身性糖皮質激素是治療的有效方法。（4）抗腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α生物制劑抗TNF-α生物制劑主要用于經激素及免疫調節(jié)劑治療無效或不能耐受者。長期使用IFX會增加機會性感染的概率，最常見的是結核分支桿菌感染，發(fā)病率可能增加2到7倍，且10%的病例可能發(fā)展為播散性疾病。Byun等研究了2001年1月至2013年12月接受抗TNF-α生物制劑治療的873例IBD患者發(fā)現(xiàn)，抗TNF-α生物制劑增加了IBD人群中結核感染的風險。此外，真菌感染如隱球菌、肺曲霉菌，以及非感染性肺部疾病，如出血性肺泡炎、間質性肺炎也有報道。許多IBD患者接受了抗TNF-α生物制劑與氨基水楊酸制劑和/或免疫調節(jié)劑的聯(lián)合治療，因此難以確定某一種具體的藥物在肺損傷中所起的作用，需要進一步的研究以確定多種藥物聯(lián)合使用是否會進一步增加肺損傷的風險。三、IBD相關肺損傷的診斷流程當IBD患者出現(xiàn)肺部癥狀時，應首先排除感染性疾病，再判斷是否由藥物引起。筆者對IBD相關肺損傷的診斷流程進行整理（圖1），為臨床醫(yī)生提供一定的參考。圖1

IBD相關肺損傷診斷流程鑒別肺損傷是由藥物引起還是IBD本身引起是非常困難的，沒有單一明確的試驗可以對兩者進行鑒別，Eliadou等認為，診斷藥物引起的肺損傷應滿足以下幾個條件：①明確藥物服用史，患者能夠正確識別藥物、明確用藥時間和用