2020炎癥性腸病相關(guān)肺損傷的研究進(jìn)展（完整版）

2020炎癥性腸病相關(guān)肺損傷的研究進(jìn)展（完整版）炎癥性腸?。↖BD）可累及腸外器官，而與IBD相關(guān)的肺損傷因其發(fā)病率低，容易被忽視。本文對(duì)IBD相關(guān)肺損傷進(jìn)行綜述，提高臨床醫(yī)生的認(rèn)識(shí)，為臨床醫(yī)生提供參考。炎癥性腸病（inflammatoryboweldisease，IBD）是一種腸道慢性非特異性炎性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerativecolitis，UC）和克羅恩?。–rohn′sdisease，CD），超過(guò)1/3的患者有腸外表現(xiàn)，可累及關(guān)節(jié)、眼、皮膚、肝臟等，而與IBD相關(guān)的肺部疾病因發(fā)病率低，容易被忽視。本文對(duì)IBD相關(guān)的肺損傷進(jìn)行綜述，為臨床醫(yī)生提供參考。目前關(guān)于IBD相關(guān)肺損傷的發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要認(rèn)為有以下幾點(diǎn)：①腸道和肺在胚胎時(shí)期共同起源于內(nèi)胚層的前腸區(qū)域，擁有相似的免疫學(xué)特性；②呼吸道和腸道共同暴露于受污染的空氣中，大大增加了呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率，而污染物通過(guò)吞咽等被腸道吸收，引起全身或局部免疫反應(yīng)，腸道產(chǎn)生的免疫復(fù)合物會(huì)在呼吸系統(tǒng)沉積；③呼吸系統(tǒng)和腸道有共同的黏膜免疫系統(tǒng)，腸道的淋巴細(xì)胞會(huì)循環(huán)并定位在呼吸道黏膜表面，從而導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)疾病。一、臨床改變?cè)缭?999年，有學(xué)者表明IBD相關(guān)肺部疾病發(fā)病率雖然低，但至少有一半無(wú)肺部癥狀的IBD患者存在肺功能或支氣管肺泡灌洗液檢測(cè)異常。最常見(jiàn)的表現(xiàn)是支氣管內(nèi)徑增大、支氣管壁增厚等。Ji等對(duì)尚未開(kāi)始治療的64例IBD患者進(jìn)行肺功能檢測(cè)，結(jié)果表示第1秒用力呼氣容積、用力肺活量、用力呼氣中段流量和一氧化碳肺彌散量的測(cè)量值均顯著低于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Herrlinger等對(duì)66例無(wú)呼吸道癥狀的IBD患者和30例正常對(duì)照者進(jìn)行肺功能測(cè)定，42%的IBD患者出現(xiàn)了肺功能異常，只有3%的對(duì)照組受檢者出現(xiàn)了異常。此外，Ate?等發(fā)現(xiàn)，在無(wú)吸煙史、無(wú)既往呼吸道疾病史的IBD患者中，也多有肺功能檢測(cè)異常，這表明肺功能檢測(cè)可作為一種有效的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)來(lái)評(píng)估IBD患者的肺部情況。此外，高分辨率CT（highresolutionCT，HRCT）也可以檢測(cè)無(wú)明顯呼吸道癥狀的IBD患者的肺部受累情況。二、IBD相關(guān)肺損傷疾病分類(lèi)1．氣道病變IBD相關(guān)氣道病變最早由Kraft等于1976年發(fā)現(xiàn)，氣道病變是最常見(jiàn)的肺損傷，可涉及咽、喉、聲門(mén)、氣管及支氣管。支氣管病變最常見(jiàn)的是支氣管擴(kuò)張，其次是慢性支氣管炎。呼吸道癥狀與IBD的疾病活動(dòng)度并不平行，在IBD疾病緩解期也可出現(xiàn)。支氣管擴(kuò)張以咳嗽、咳膿痰為主要表現(xiàn)，其特征為支氣管樹(shù)不可逆的擴(kuò)張，在UC中較為常見(jiàn)，且多發(fā)于結(jié)腸切除術(shù)后的患者。在以支氣管擴(kuò)張為代表的大氣道病變中，支氣管鏡的典型表現(xiàn)為紅斑和氣管黏膜彌漫性散在白色病變，活檢顯示上皮化生、炎性細(xì)胞的肉芽腫浸潤(rùn)和黏膜潰瘍。吸入性或全身系統(tǒng)性使用激素可作為一線治療選擇。對(duì)于難治性病例，建議通過(guò)纖維支氣管鏡進(jìn)行支氣管灌洗，以提高局部糖皮質(zhì)激素的有效濃度。但有學(xué)者認(rèn)為，吸入性糖皮質(zhì)激素對(duì)IBD相關(guān)的支氣管擴(kuò)張無(wú)效，原因可能是支氣管表面布滿(mǎn)分泌物，影響吸入性糖皮質(zhì)激素的吸收。Protopapas等測(cè)定了27例IBD患者和39例健康對(duì)照者肺泡內(nèi)一氧化氮濃度（CANO）、呼出氣一氧化氮水平（FeNO），結(jié)果發(fā)現(xiàn)IBD組的FeNO水平明顯高于對(duì)照組，且IBD患者的CANO水平顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。作為小氣道炎癥反應(yīng)的標(biāo)志，CANO水平在IBD患者中顯著高于健康對(duì)照組，說(shuō)明相較于健康對(duì)照組，IBD患者更容易存在小氣道炎癥反應(yīng)。不少學(xué)者提出，氣道病變的患者新發(fā)IBD的風(fēng)險(xiǎn)也高于健康對(duì)照組，這可能與遺傳、吸煙史、環(huán)境污染、免疫調(diào)節(jié)等相關(guān)。2．肺實(shí)質(zhì)性病變IBD相關(guān)肺損傷患者中，大約1/4的患者是肺實(shí)質(zhì)受累，其中UC引起的肺實(shí)質(zhì)受累比CD更常見(jiàn)，最常見(jiàn)的肺實(shí)質(zhì)受累是間質(zhì)性肺病（interstitiallungdisease，ILD）。間質(zhì)性肺病包括機(jī)化性肺炎（organizingpneumonia，OP）、非特異性間質(zhì)性肺炎、特發(fā)性肺纖維化等，常表現(xiàn)為干咳、胸悶、發(fā)熱、體質(zhì)量減輕等，癥狀不典型，且與疾病活動(dòng)度無(wú)關(guān)。ILD常見(jiàn)是由美沙拉嗪和柳氮磺胺吡啶引起的藥物反應(yīng)，但也有少數(shù)與藥物無(wú)關(guān)的纖維性肺泡炎和嗜酸性粒細(xì)胞肺炎的報(bào)道。IBD相關(guān)的ILD肺功能檢測(cè)可能是正常的，也可能顯示不同程度的限制性通氣障礙，典型的支氣管肺泡灌洗液檢查表現(xiàn)為細(xì)胞總數(shù)增多和淋巴細(xì)胞輕度升高，HRCT掃描?？杀憩F(xiàn)為磨玻璃樣陰影、肺泡充盈等。IBD相關(guān)的ILD通常對(duì)全身性激素使用反應(yīng)良好，可使用中等劑量的潑尼松0.5mg/kgqd治療，但在逐步減少劑量的過(guò)程中要注意ILD的復(fù)發(fā)。肺結(jié)節(jié)病也屬于IBD相關(guān)的肺實(shí)質(zhì)性疾病。壞死性肺結(jié)節(jié)常見(jiàn)于CD，組織學(xué)上這些結(jié)節(jié)由無(wú)菌的中性粒細(xì)胞構(gòu)成，并伴有壞死，放射學(xué)上與韋格納肉芽腫、感染性肺栓塞相似。IBD相關(guān)的肺結(jié)節(jié)病通?？墒褂锰瞧べ|(zhì)激素治療，若無(wú)效可使用英夫利西單克隆抗體。IBD相關(guān)的肺實(shí)質(zhì)性疾病預(yù)后通常較好，但偶有致死病例的報(bào)道。3．肺血栓栓塞性疾病肺靜脈血栓栓塞是導(dǎo)致IBD死亡的重要原因，McCurdy等對(duì)81900例出院的IBD患者（62848例接受內(nèi)科治療、19052例接受手術(shù)治療）與非IBD對(duì)照組進(jìn)行追蹤觀察，發(fā)現(xiàn)內(nèi)科治療IBD患者出院后12個(gè)月的靜脈血栓栓塞發(fā)生率為2.3%，手術(shù)患者為1.6%，IBD患者出院后靜脈血栓栓塞的發(fā)生率是對(duì)照組的1.7倍。Chung等對(duì)11445例IBD患者和45780例健康對(duì)照組進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)IBD患者發(fā)生深靜脈血栓（deepveinthrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonaryembolism，VE）的風(fēng)險(xiǎn)分別是健康對(duì)照組的1.98倍和1.80倍，這都表明IBD是肺靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)因素。Ra等對(duì)974例IBD患者進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)未接受藥物預(yù)防血栓的IBD患者和接受藥物預(yù)防血栓（如低分子肝素）的患者術(shù)后大出血的發(fā)生率無(wú)顯著差異，靜脈血栓的預(yù)防與IBD患者外科手術(shù)后的大出血無(wú)關(guān)，這表明，對(duì)于IBD患者而言，藥物預(yù)防血栓形成是安全有效的，但是關(guān)于全身抗凝持續(xù)時(shí)間的決定必須考慮個(gè)體性腸出血的風(fēng)險(xiǎn)。4．胸膜疾病關(guān)于IBD相關(guān)的胸膜疾病較少報(bào)道，胸膜受累主要表現(xiàn)為氣胸、胸膜增厚、胸膜炎和胸腔積液，多發(fā)于UC靜止期的年輕男性患者。美沙拉嗪和柳氮磺胺吡啶的使用也會(huì)誘發(fā)胸腔積液，與IBD直接相關(guān)的胸腔積液通常是單側(cè)的。全身性糖皮質(zhì)激素的使用是治療的一線方法。5．腸-肺瘺瘺的形成在CD患者中并不少見(jiàn)，然而IBD合并腸-肺瘺卻并不多見(jiàn)，其機(jī)制尚不清楚。Alameel等報(bào)道了一例52歲的男性CD患者，表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、咳糞臭味痰，胸部增強(qiáng)CT示左下葉空洞性肺炎，腹部CT示脾曲處的結(jié)腸與左支氣管間隙之間有瘺狀交通，術(shù)中見(jiàn)一條纖維束從脾曲延伸至左肺。當(dāng)IBD患者尤其是CD患者出現(xiàn)不明原因的肺炎并伴咳膿臭痰時(shí)應(yīng)高度懷疑是否有腸-肺瘺，并盡快手術(shù)治療。6．藥物相關(guān)性肺損傷美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、英夫利西單克隆抗體（infliximab，IFX）等是治療IBD的常用藥物，藥物引起的肺損傷可在藥物使用后幾天至幾年內(nèi)發(fā)生，嚴(yán)格意義上說(shuō)，藥物引起的肺損傷并不屬于IBD相關(guān)肺損傷，但因其是IBD患者中最常見(jiàn)的肺損傷，所以在此進(jìn)行闡述。（1）美沙拉嗪和柳氮磺胺吡啶美沙拉嗪和柳氮磺胺吡啶屬于氨基水楊酸制劑，是治療UC的主要藥物，對(duì)CD的治療效果較小。這類(lèi)藥物可以導(dǎo)致的肺損傷包括嗜酸性粒細(xì)胞肺炎、間質(zhì)性肺炎和纖維性肺泡炎等，常見(jiàn)臨床癥狀是呼吸困難（76%）、發(fā)燒（68%）、胸痛（65%）和咳嗽（22%）。美沙拉嗪引起肺損傷的機(jī)制尚不明確，可能與以下幾方面相關(guān)：①藥物的氧化損傷；②藥物對(duì)肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接細(xì)胞毒作用；③細(xì)胞內(nèi)磷脂沉積介導(dǎo)的損傷。柳氮磺胺吡啶的活性部分為5-氨基水楊酸（5-aminosalicylicacid，5-ASA），磺基吡啶部分為載體分子。這種磺基吡啶成分（含有偶氮鍵）被廣泛認(rèn)為是大多數(shù)超敏反應(yīng)的原因，但致病機(jī)制目前尚不明確。Foster等發(fā)現(xiàn)，3例IBD患者使用美沙拉嗪治療后出現(xiàn)程度不等的呼吸道癥狀，美沙拉嗪使用時(shí)間與出現(xiàn)呼吸道癥狀時(shí)間各不等，且沒(méi)有劑量依賴(lài)性。臨床上許多醫(yī)生使用糖皮質(zhì)激素來(lái)治療美沙拉嗪引起的肺損傷，也有學(xué)者提出，即使停用美沙拉嗪后不進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療，患者也能獲得良好預(yù)后。Parry等在比較有無(wú)使用糖皮質(zhì)激素繼續(xù)治療柳氮磺胺吡啶引起的肺損傷時(shí)發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有證據(jù)表明使用糖皮質(zhì)激素繼續(xù)進(jìn)行治療能夠改善患者的肺損傷。柳氮磺胺吡啶引起的肺損傷一般預(yù)后良好，一旦診斷明確，立即停藥，呼吸道癥狀會(huì)很快消失。（2）硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）和6-巰基嘌呤（mercaptopurine，6-MP）AZA是維持緩解期最常用的藥物，不能耐受者可改用6-MP，骨髓抑制是其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，關(guān)于肺損傷的報(bào)道則較少。Ananthakrishnan等描述了3例使用AZA或6-MP的IBD患者，均出現(xiàn)了呼吸困難、胸痛、發(fā)熱等癥狀，支氣管鏡檢查均為陰性，排除感染后2例患者進(jìn)行開(kāi)胸肺活檢，1例患者病理未見(jiàn)明顯異常，1例為閉塞性毛細(xì)支氣管炎機(jī)化性肺炎，停用AZA或6-MP后，3例患者臨床癥狀均有所好轉(zhuǎn)。AZA和6-MP引起的肺損傷罕見(jiàn)但嚴(yán)重，且與劑量相關(guān)，臨床工作中對(duì)于使用AZA或6-MP的IBD患者應(yīng)高度注意其肺損傷的發(fā)生。（3）甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）目前MTX導(dǎo)致肺損傷的機(jī)制尚不清楚，可能與超敏反應(yīng)、直接毒性效應(yīng)以及宿主對(duì)獲得性或潛伏性病毒感染的抵抗力下降有關(guān)。Margagnoni等報(bào)道1例有10年CD病史的中年女性口服MTX治療18個(gè)月后患者出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽、發(fā)燒，HRCT顯示雙側(cè)彌漫性磨玻璃影，肺功能檢查顯示輕度受限，一氧化碳彌散能力降低，考慮MTX誘導(dǎo)的肺損傷，予停藥、激素治療后，癥狀迅速改善，4周后肺功能檢查和胸部HRCT掃描均正常。MTX引起肺損傷的診斷是困難的，目前尚未提出診斷金標(biāo)準(zhǔn)，只能通過(guò)影像學(xué)、支氣管肺泡灌洗液、病原學(xué)檢查、肺活檢、停藥試驗(yàn)等進(jìn)行排除性診斷，典型的支氣管肺泡灌洗液表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞增高，CD4+/CD8+比值倒置，肺活檢常表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎、肉芽腫形成和毛細(xì)支氣管炎。停藥和使用全身性糖皮質(zhì)激素是治療的有效方法。（4）抗腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α生物制劑抗TNF-α生物制劑主要用于經(jīng)激素及免疫調(diào)節(jié)劑治療無(wú)效或不能耐受者。長(zhǎng)期使用IFX會(huì)增加機(jī)會(huì)性感染的概率，最常見(jiàn)的是結(jié)核分支桿菌感染，發(fā)病率可能增加2到7倍，且10%的病例可能發(fā)展為播散性疾病。Byun等研究了2001年1月至2013年12月接受抗TNF-α生物制劑治療的873例IBD患者發(fā)現(xiàn)，抗TNF-α生物制劑增加了IBD人群中結(jié)核感染的風(fēng)險(xiǎn)。此外，真菌感染如隱球菌、肺曲霉菌，以及非感染性肺部疾病，如出血性肺泡炎、間質(zhì)性肺炎也有報(bào)道。許多IBD患者接受了抗TNF-α生物制劑與氨基水楊酸制劑和/或免疫調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合治療，因此難以確定某一種具體的藥物在肺損傷中所起的作用，需要進(jìn)一步的研究以確定多種藥物聯(lián)合使用是否會(huì)進(jìn)一步增加肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)。三、IBD相關(guān)肺損傷的診斷流程當(dāng)IBD患者出現(xiàn)肺部癥狀時(shí)，應(yīng)首先排除感染性疾病，再判斷是否由藥物引起。筆者對(duì)IBD相關(guān)肺損傷的診斷流程進(jìn)行整理（圖1），為臨床醫(yī)生提供一定的參考。圖1

IBD相關(guān)肺損傷診斷流程鑒別肺損傷是由藥物引起還是IBD本身引起是非常困難的，沒(méi)有單一明確的試驗(yàn)可以對(duì)兩者進(jìn)行鑒別，Eliadou等認(rèn)為，診斷藥物引起的肺損傷應(yīng)滿(mǎn)足以下幾個(gè)條件：①明確藥物服用史，患者能夠正確識(shí)別藥物、明確用藥時(shí)間和用