第四章-注射劑與滴眼劑2

第四章-注射劑與滴眼劑2.第一頁，共82頁。基本概念滅菌（sterilization)：用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段。滅菌法（thetechniqueofsterilization）：指殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的方法或技術(shù)。無菌（sterility）：系指在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中。不得存在任何活的微生物。無菌操作法（aseptictechnique）：系指在整個操作過程中利用或控制一定條件，使產(chǎn)品避免被微生物污染的一種操作方法或技術(shù)。防腐（antisepsis）：系指用物理或化學(xué)方法抑制微生物的生長與繁殖的手段，也稱抑菌。對微生物的生長與繁殖具有抑制作用的物質(zhì)稱抑菌劑或防腐劑。消毒（disinfection）：系指用物理或化學(xué)方法殺滅或除去病原微生物的手段。對病原微生物具有殺滅或除去作用的物質(zhì)稱消毒劑。5/6/20232第二頁，共82頁?！吨袊幍洹穼Σ煌o藥途徑藥物制劑大體分為：規(guī)定無菌制劑和非規(guī)定無菌制劑（限菌制劑）。限菌制劑：指允許一定限量的微生物存在，但不得有規(guī)定控制菌存在的藥物制劑。如口服制劑不得含大腸桿菌，金黃色葡萄球菌等有害菌。根據(jù)藥物制劑除去活微生物得制備工藝，將無菌制劑分為滅菌制劑與無菌制劑。滅菌制劑：采用某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生物的一類藥物制劑。無菌制劑：采用某一無菌操作方法活技術(shù)制備的不含任何活的微生物的一類藥物制劑。5/6/20233第三頁，共82頁。注射劑的定義注射劑的分類

注射劑是指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。溶液型注射劑乳劑型注射劑混懸型注射劑注射用無菌粉末5/6/20234第四頁，共82頁。

粉針劑安瓿注射劑（水針）5/6/20235第五頁，共82頁。二、注射劑的特點1、藥效迅速、作用可靠2、適用于不宜口服的藥物：被消化液破壞、首過效應(yīng)明顯、口服吸收差、消化道刺激性強3、適用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、嚴(yán)重嘔吐4、產(chǎn)生局部定位作用，可產(chǎn)生長效作用5、使用不方便、注射疼痛6、易交叉污染、安全性差7、制備過程復(fù)雜、質(zhì)量要求高、成本高5/6/20236第六頁，共82頁。三、注射劑的給藥途徑靜脈注射：靜推和靜滴，非水溶液、混懸液不能使用，所用注射劑不得添加抑菌劑，PH4～9。椎管注射（全麻）：注射劑的滲透壓和pH應(yīng)與脊椎液相等，不含微粒，劑量不超過10ml肌肉注射：劑量1～5ml，刺激性太大的藥物不宜使用。皮下注射（局麻）：水溶液為主，劑量1～2ml。皮內(nèi)注射（皮試）：劑量以下，常用于過敏性試驗或疾病診斷。其他途徑：穴位注射、腹腔注射、關(guān)節(jié)腔注射、動脈注射。5/6/20237第七頁，共82頁。無針注射器5/6/20238第八頁，共82頁。質(zhì)量要求1、無菌：不得含有活的微生物和芽孢2、無熱原3、澄明度：不得有肉眼可見的渾濁或異物，輸液（>100ml）控制微粒數(shù)。4、pH值：4~95、滲透壓：等滲，可稍高滲，不可低滲6、安全性：無毒、無刺激性、無“三致”反應(yīng)7、穩(wěn)定性：使用與儲存不變質(zhì)8、其它：降壓物質(zhì)、含量、色澤、裝量等符合藥典規(guī)定。5/6/20239第九頁，共82頁。一、注射用原輔料

二、注射用溶劑

三、注射用附加劑抗氧劑、抑菌劑、局部止痛劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、金屬螯合劑、其他附加劑注射用水注射用油其他注射用溶劑必須符合《中國藥典》2010年版或國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所規(guī)定的各項要求注射劑的溶劑與附加劑5/6/202310第十頁，共82頁。注射用水《中國藥典》規(guī)定：（1）滅菌注射用水－－為經(jīng)滅菌后的注射用水；（2）注射用水－－為純化水經(jīng)蒸餾或反滲透制得的水；（3）純化水－－為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用水；（4）飲用水--天然水經(jīng)凈化處理后所得的水，經(jīng)常是制藥用水的原水；（5）原水--自來水公司供應(yīng)的自來水或深井水。純化水可作為配制普通藥劑或試驗用水，不可配制注射劑；注射用水才可配制注射劑；滅菌注射用水用作粉針的溶劑。5/6/202311第十一頁，共82頁。注射用水

注射用水的質(zhì)量要求藥典中有嚴(yán)格規(guī)定。除一般蒸餾水檢查項目，如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定外，還必須熱原檢查合格，并于制備后12小時內(nèi)使用。5/6/202312第十二頁，共82頁。注射用水制備方法

工藝流程

原水處理自來水處理成為純化水

方法

1.離子交換法2.電滲析法3.反滲透法4.蒸餾法原水純化水注射劑用水滅菌注射用水5/6/202313第十三頁，共82頁。1、離子交換法陽離子交換樹脂：氫型RSO3-H+鈉型（穩(wěn)定）RSO3-

Na+

陰離子交換樹脂：氫氧型RN+（CH3）3OH-氯型（穩(wěn)定）RN+（CH3）3Cl-5/6/202314第十四頁，共82頁。

交換機(jī)理：（1）陽離子樹脂：

Na+SO4--Na+SO4--

R-SO3-H++K+Cl-→

R-SO3-K++H+Cl-Ca++NO3-Ca++NO3-Mg++HCO3Mg++HCO3-（2）陰離子樹脂：SO4--SO4--Cl-Cl-R≡N+OH-+H+NO3-→

R≡N+NO3-+H2O

HCO3-HCO3-HSiO3-HSiO3-

5/6/202315第十五頁，共82頁。離子交換法處理原水的流程：陽床脫氣塔（CO2）陰床混合床新樹脂：處理、轉(zhuǎn)型舊樹脂（老化）：再生---強酸、堿5/6/202316第十六頁，共82頁。2、電滲析法制備純水陰極陽離子膜淡水區(qū)陰離子膜陽極濃水區(qū)+——+++————++濃水區(qū)較離子交換法經(jīng)濟(jì)，節(jié)約酸堿，成本更低；但比電阻低（10萬Ωcm），化學(xué)純度不如離子交換法，常用于離子交換的前處理。原理：陽陰離子交換膜交替排列，在電場下離子定向遷移，交換膜對同性離子相斥、異性相吸而有選擇透過性。5/6/202317第十七頁，共82頁。

濃水淡水

電滲析裝置經(jīng)電滲析分出濃水區(qū)（含較多離子）和淡水區(qū)（含較少離子）5/6/202318第十八頁，共82頁。3、反滲透法20世紀(jì)60年代發(fā)展起來的，具有耗能低、水質(zhì)高、設(shè)備使用與保養(yǎng)方便等優(yōu)點。

《美國藥典》23版注射用水中國：原水處理二級反滲透裝置：合格注射用水5/6/202319第十九頁，共82頁。反滲透法滲透與反滲透：當(dāng)兩種不同濃度的水溶液（或純水和鹽溶液）用半透膜隔開時，稀溶液中的水分子通過膜向濃溶液一側(cè)自發(fā)流動，這一現(xiàn)象叫滲透，如圖（b)所示。這時濃溶液一側(cè)高出壓力即為滲透壓。若在濃溶液一側(cè)施加壓力，當(dāng)此壓力超過滲透壓時，則可引起濃溶液中的水向稀溶液（或純水）反向滲透流動，這種現(xiàn)象就叫反滲透，如圖(a）所示。加壓>滲透壓滲透壓低滲透壓高半透膜(a）（b)5/6/202320第二十頁，共82頁。蒸餾法制備注射用水最經(jīng)典的方法蒸餾水器（1）塔式、亭式蒸餾水器，很少用（2）多效蒸餾水器（3）氣壓式蒸餾水器5/6/202321第二十一頁，共82頁。多效（五效）蒸餾水器多效蒸餾水器的最大特點是節(jié)能效果顯著，熱損失少，熱效率高，能耗僅為國內(nèi)現(xiàn)有單蒸餾水器的三分之一，且具有出水快、水質(zhì)穩(wěn)定、純度高、輔機(jī)配套合理并有自動控制系統(tǒng)等優(yōu)點。五效蒸餾水機(jī)由五只蒸餾塔，五只管式換熱器和二臺冷凝器組成。進(jìn)料水（離子交換水）通過冷凝器，經(jīng)過五只塔反復(fù)加熱，熱能得到充分的利用，再被蒸餾，得到純度極高的蒸餾水。出水6噸/時。5/6/202322第二十二頁，共82頁。

綜合法制備注射用水流程自來水砂濾器活性碳過濾器細(xì)濾過器電滲析裝置（或反滲透裝置）陽離子樹脂床脫氣塔陰離子樹脂床混合樹脂床蒸餾水器熱貯存器800C注射用水5/6/202323第二十三頁，共82頁。注射用水的貯存注射用水不論以什么方法制取，配制注射液時，都以用新鮮的為好。注射用水宜用優(yōu)質(zhì)不銹鋼容器密閉貯存，排汽口應(yīng)裝無菌過濾器。采用80℃以上保溫、70℃以上保溫循環(huán)或＜4℃冷藏及其他適宜方法無菌貯存。貯放時間以不超過12小時為宜。5/6/202324第二十四頁，共82頁。注射用油一般為精制的植物油，常用的油有麻油、茶油、大豆油（一）注射用油要求：

1、10℃時應(yīng)保持澄明，無異臭，無酸敗味；色澤不得深于黃色6號標(biāo)準(zhǔn)比色液；2、重要指標(biāo)（三值）應(yīng)符合規(guī)定碘值為79—128；不飽和鍵（易氧化）酸值不大于；游離脂肪酸（酸?。┰砘禐?85—200；游離脂肪酸+脂肪酸脂

3、含水量及雜質(zhì)均＜％，并不得檢出礦物油不符合要求需精制處理。5/6/202325第二十五頁，共82頁。其他注射用溶劑注射用溶媒除注射用水、注射用油外，常見的還有乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、油酸乙酯等。（一）親水性溶劑作用：增加藥物溶解度和穩(wěn)定性乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇。（二）油脂性溶劑油酸乙酯、二甲基二乙酰胺（DMA）與注射用油合用，可降低溶液粘度，使油不易結(jié)凍。5/6/202326第二十六頁，共82頁。注射劑的附加劑為了提高注射劑的“三性”（有效性、安全性與穩(wěn)定性），可加入適宜附加劑，附加劑的選用應(yīng)根據(jù)主藥性質(zhì)和給藥途徑?jīng)Q定。常有以下幾種：5/6/202327第二十七頁，共82頁。注射劑常用的附加劑

類別名稱常用濃度（％）

增溶劑、潤濕劑或乳化劑卵磷脂0.5～2.3聚維酮0.2～1.0聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯800.04～4.0脫氧膽酸鈉0.21普朗尼克F－680.21助懸劑明膠2.0果膠0.2甲基纖維素0.03～1.05羧甲基纖維素鈉0.05～0.75

填充劑乳糖1～8甘氨酸1～10

保護(hù)劑蔗糖2～5甘露醇1～10乳糖2～5麥芽糖2～5人血白蛋白0.2～25/6/202328第二十八頁，共82頁。

類別名稱常用濃度（％）應(yīng)用范圍抗氧劑亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏堿性藥液

焦亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液亞硫酸氫鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液硫代硫酸鈉0.1適合于偏堿性藥液維生素C0.02～0.5適合于偏酸性藥液焦性沒食子酸酯0.05～0.1適合于油性藥液金屬螯合劑依地酸二鈉0.01～0.05依地酸鈣鈉0.01～0.05惰性氣體氮氣二氧化碳

5/6/202329第二十九頁，共82頁。

pH值調(diào)節(jié)劑濃度范圍（％）緩沖劑：乳酸0.1醋酸，醋酸鈉0.22，0.8酒石酸，酒石酸鈉0.65，1.2枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5，4.0碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005，0.06磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7，0.71酸和堿：鹽酸適量氫氧化鈉適量5/6/202330第三十頁，共82頁。抑制微生物增殖的附加劑抑菌劑應(yīng)用范圍采用低溫滅菌、濾過滅菌或無菌操作制備的注射液及多劑量包裝的注射液應(yīng)加入適量的抑菌劑

用于靜脈或脊髓等部位注射的注射液，一律不得加抑菌劑。劑量超過5ml的注射劑在添加抑菌劑時應(yīng)特別審慎。5/6/202331第三十一頁，共82頁。注射劑常用的抑菌劑

類型常用抑菌劑常用濃度（％）應(yīng)用范圍

酚類苯酚0.5～1.0適合于偏酸性藥液甲酚0.25～0.3適合于偏酸性藥液

醇類苯甲醇1.0～2.0三氯叔丁醇0.25～0.5適合于偏酸性藥液

羥苯酯類羥苯甲酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯乙酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯丁酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液5/6/202332第三十二頁，共82頁。注射劑常用的局部止痛劑

類型常用局部止痛劑常用濃度（％）

醇類苯甲醇1～3三氯叔丁醇0.25～0.5

局麻藥鹽酸普魯卡因0.5～2利多卡因0.5～15/6/202333第三十三頁，共82頁。調(diào)節(jié)滲透壓的附加劑血中滲透壓

0.45%-2.7%NaCl）①低滲注射液---紅細(xì)胞脹破---溶血；此時病人會感到頭脹、胸悶，嚴(yán)重時可發(fā)生麻木、寒顫、高燒、血尿等。②高滲注射液---紅細(xì)胞萎縮---緩慢注射；但只要控制注射速度，使?jié)B透壓的變化在人體自身調(diào)節(jié)的范圍以內(nèi)，則短時間即可恢復(fù)，不致產(chǎn)生不良影響。但為了減少疼痛，有利于吸收，最好亦能調(diào)節(jié)成等滲或接近等滲的溶液。凡脊椎腔內(nèi)注射液，必須為等滲溶液。5/6/202334第三十四頁，共82頁。等滲溶液（isoosmoticsolution）：與血漿滲透壓相等的溶液。屬于物理化學(xué)概念/如％氯化鈉溶液、5％葡萄糖溶液。等張溶液（isotonicsolution）：系指滲透壓與紅細(xì)胞張力相等的溶液。屬于生物學(xué)概念。注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)物理化學(xué)概念=血漿的滲透壓可能會溶血生物學(xué)概念=紅細(xì)胞膜張力不會溶血5/6/202335第三十五頁，共82頁。任何溶液其冰點降低到－0.52℃，即與血漿等滲。等滲調(diào)節(jié)劑計算公式：W＝（－a）/bW－配制等滲溶液需加入等滲調(diào)節(jié)劑的百分含量a－藥物溶液的冰點下降度數(shù)b－用以調(diào)節(jié)的等滲劑1％溶液的冰點下降度數(shù)冰點降低數(shù)據(jù)法：5/6/202336第三十六頁，共82頁。舉例例1：1％氯化鈉的冰點下降度為0.58℃，血漿的冰點下降度為0.52℃，求等滲氯化鈉溶液的濃度。已知b＝0.58，純水a(chǎn)＝0，代入計算公式可得：W＝0.9％即0.9％氯化鈉為等滲溶液，配制100ml溶液需用0.9g氯化鈉。例2：配制2％鹽酸暜魯卡因溶液100ml，用氯化鈉調(diào)節(jié)等滲，求所需氯化鈉加入量。

℃，代入公式計算：W＝（0.52－0.24）/0.58＝0.48%即：配制2％鹽酸普魯卡因溶液100ml需加入氯化鈉0.48g。5/6/202337第三十七頁，共82頁。氯化鈉等滲當(dāng)量法：例1：配制1000ml葡萄糖等滲溶液，需加無水葡萄糖多少克？查表可知，1g無水葡萄糖的氯化鈉等滲當(dāng)量為0.18，根據(jù)0.9％氯化鈉為等滲溶液，因此：W＝（0.9/0.18）×1000/100＝50g即：5％無水葡萄糖溶液為等滲溶液。氯化鈉等滲當(dāng)量系指與1g藥物呈等滲的氯化鈉質(zhì)量。5/6/202338第三十八頁，共82頁。例2：配制2％鹽酸麻黃堿溶液200ml，欲使其等滲，需加入多少克氯化鈉或無水葡萄糖？查表可知，1g鹽酸麻黃堿的氯化鈉等滲當(dāng)量為0.28，無水葡萄糖的氯化鈉等滲當(dāng)量為0.18。設(shè)所需加入的氯化鈉和葡萄糖量分別為X和Y，則有：5/6/202339第三十九頁，共82頁。熱原定義---能引起人體致熱反應(yīng)的物質(zhì)。1、熱原的組成熱原=內(nèi)毒素=脂多糖2、熱原的性質(zhì)（1）耐熱性（2）濾過性（3）吸附性（4）水溶性（5）不揮發(fā)性（6）強酸、堿、氧化劑、超聲波破壞5/6/202340第四十頁，共82頁。熱原

3、熱原污染的途徑（1）從溶劑中帶入（主要途徑）（2）容器、用具、管道、裝置（3）制備過程中污染（4）輸液器（5）原輔料5/6/202341第四十一頁，共82頁。4、除去熱原的方法溶液中熱原的除去方法

（1）吸附法

常用活性炭或硅藻土?；钚蕴康囊话阌昧繛?.1%～0.2%（g／ml）。（2）離子交換法

制純水（3）（重）蒸餾法

制注射用水（隔沫裝置）

（4）反滲透法

（5）凝膠濾過法

分子篩（二乙胺基乙基葡萄糖凝膠）制備無熱原純水（6）超濾法器具中熱原的除去方法（1）高溫法

能夠耐高溫處理的容器、用具，可于洗凈后250℃加熱半小時以上（2）酸堿法

采用重鉻酸鉀－濃硫酸清潔液浸泡容器，或用2％NaOH洗滌輸液瓶。5/6/202342第四十二頁，共82頁。滅菌與無菌技術(shù)目的：殺滅活除去所有微生物繁殖體和芽孢，最大限度提高藥物制劑的安全性，保護(hù)制劑的穩(wěn)定性，保證制劑的臨床療效。滅菌法分為：物理滅菌法－重點介紹化學(xué)滅菌法無菌操作法5/6/202343第四十三頁，共82頁。

滅菌方法火焰滅菌法藥液滅菌法物理滅菌法化學(xué)滅菌法濕熱滅菌法濾過除菌法紫外線滅菌法微波滅菌法輻射滅菌法流通蒸氣滅菌法煮沸滅菌法低溫間歇滅菌法射線滅菌法滅菌方法氣體滅菌法干熱空氣滅菌法干熱滅菌法熱壓滅菌法5/6/202344第四十四頁，共82頁。（一）物理滅菌技術(shù)利用蛋白質(zhì)與核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定的特性，采用加熱、射線和過濾方法，殺滅或除去微生物的技術(shù)稱為物理滅菌法，亦稱物理滅菌技術(shù)。該技術(shù)包括：干熱滅菌法、濕熱滅菌法、過濾滅菌法和射線滅菌法。5/6/202345第四十五頁，共82頁。（1）火焰滅菌法：系指用火焰直接灼燒滅菌的方法。適用于金屬、玻璃等，不適用于藥品。（2）干熱空氣滅菌法：系指用高溫干熱空氣滅菌的方法。適用于耐高溫的的金屬、玻璃、粉末化學(xué)藥品以及不允許濕氣穿透的油脂類（如油性軟膏基質(zhì)、注射用油等），不適于橡膠、塑料及大部分藥品的滅菌。

在干燥狀態(tài)下，由于熱穿透力較差，微生物的耐熱性較強，必須長時間受高熱作用才能達(dá)到滅菌目的。干熱空氣滅菌法采用的溫度一般比濕熱滅菌法高。一般規(guī)定為：135～145℃滅菌3～5h；160～170℃滅菌2～4h；180～200℃滅菌～1h。1、干熱滅菌法5/6/202346第四十六頁，共82頁。系指用飽和蒸汽。沸水或流通蒸汽進(jìn)行滅菌的方法。由于蒸汽潛熱大，穿透力強，容易使蛋白質(zhì)變性或凝固，因此該法滅菌效果比干熱滅菌法高，是藥物制劑生產(chǎn)過程常用的方法。可分為：熱壓滅菌法流通蒸汽滅菌法煮沸滅菌法低溫間歇滅菌法2、濕熱滅菌法5/6/202347第四十七頁，共82頁。系指用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。適用于耐高溫耐高壓的的所有藥物制劑、玻璃容器、金屬容器、瓷瓶、橡膠塞、濾膜過濾器等。熱壓滅菌所需溫度（蒸汽表壓）與時間關(guān)系為：115℃（67kPa）、30min；121℃（97kPa）、20min；126℃（139kPa）、15min特殊藥品和特殊情況下，可通過實驗確認(rèn)合適的滅菌溫度和時間。（1）熱壓滅菌法（使用最廣泛）5/6/202348第四十八頁，共82頁。（2）流通蒸汽滅菌法：在常壓下，采用100℃流通蒸汽加熱殺滅微生物的方法。滅菌時間常為30～60min。適用于消毒及不耐高熱制劑的滅菌。不能保證殺滅所有的芽孢，是非可靠滅菌法。（4）低溫間歇滅菌法：系指將待滅菌物置60～80℃的水或流通蒸汽中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h，讓待滅菌物的芽孢發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復(fù)多次，直至殺滅所有芽孢。適用于不耐高溫。熱敏感物料和制劑的滅菌。缺點是費時、工效低、滅菌效果差。（3）煮沸滅菌法：將待滅菌物置沸水中加熱滅菌的方法。煮沸時間常為30～60min。該法滅菌效果較差，常用于注射器、針頭等器皿的消毒。5/6/202349第四十九頁，共82頁。3、過濾滅菌法：適合于對熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等物品的滅菌。為有效除盡微生物，濾器孔徑必須小于芽孢體μm的微孔濾膜濾器。要在無菌條件下進(jìn)行操作。4、射線滅菌法：系指采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽孢的方法。（1）輻射滅菌法：采用放射性同位素（60Co和137Cs）放射的γ射線殺滅微生物和芽孢的方法，適用于熱敏物料和制劑的滅菌。（2）微波滅菌法：采用微波（頻率為300MHz～300kMHz）照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物和芽孢的方法。適合于液體和固體物料滅菌。（3）紫外線滅菌法：波長一般為200～300nm，滅菌力最強的波長為254nm。屬于表面滅菌。一般用于無菌室空氣及蒸餾水滅菌。5/6/202350第五十頁，共82頁。（二）化學(xué)滅菌法：用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法。1、氣體滅菌法：如環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醛、過氧乙酸蒸汽等。2、藥液滅菌法：常作為其他滅菌法的輔助措施，適用于無菌器具、設(shè)備、皮膚等。如75％乙醇、0.1％苯扎溴銨溶液等。（三）無菌操作法：整個過程控制在無菌條件下進(jìn)行。適合一些不耐熱藥物的注射劑、眼用制劑、皮試液、創(chuàng)傷制劑的制備。無菌操作室/滅菌/無菌操作5/6/202351第五十一頁，共82頁。滅菌參數(shù)1、D值在一定溫度下，殺滅90％微生物（或殘存率為10％）所需的滅菌時間/或為降低被滅菌物品中微生物數(shù)至原來的1/10或降低一個對數(shù)單位（lg100降低至lg10）所需的時間。2、Z值降低一個lgD值所需升高的溫度，即滅菌時間減少到原來的1/10所需升高的溫度或在相同滅菌時間內(nèi)，殺滅90％的微生物所需提高的溫度。5/6/202352第五十二頁，共82頁。滅菌參數(shù)3、F值在一定滅菌溫度（T）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度（T0）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當(dāng)?shù)臅r間。F值常用于干熱滅菌。4、F0值在一定滅菌溫度（T）、Z值為10

℃所產(chǎn)生的滅菌效果與121

℃、Z值10

℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當(dāng)?shù)臅r間（min）。即把所有溫度下滅菌時間轉(zhuǎn)化成121℃下等效的滅菌時間。F0值僅限于熱壓滅菌。5/6/202353第五十三頁，共82頁?？諝鈨艋夹g(shù)與潔凈室的標(biāo)準(zhǔn)綜合性凈化方法和技術(shù)潔凈室（區(qū)域）空氣潔凈度級別塵粒最大允許數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)≥0.5μm≥5μm浮游菌/立方米沉降菌/皿A級（靜態(tài)100級）35001<1<1B級（動態(tài)100級）35001105C級（10,000級）350000200010050D級（100,000級）3500000200002001005/6/202354第五十四頁，共82頁。注射劑生產(chǎn)車間的區(qū)域劃分和潔凈度的要求

區(qū)域工序潔凈度要求一般生產(chǎn)區(qū)

割瓶、圓口、容器粗洗、滅菌、燈檢、印字、包裝等無控制區(qū)

容器精洗、配液、粗濾等

100000級或300000級潔凈區(qū)

藥液的精濾、灌裝、熔封等

100級或10000級5/6/202355第五十五頁，共82頁。注射劑的制備注射劑的生產(chǎn)過程：原材料的準(zhǔn)備配制灌封滅菌質(zhì)檢包裝5/6/202356第五十六頁，共82頁。一般注射劑生產(chǎn)的工藝流程為：5/6/202357第五十七頁，共82頁。注射劑的制備一、原材料準(zhǔn)備符合《中國藥典》各項規(guī)定計算用量，稱重（兩人核對）5/6/202358第五十八頁，共82頁。注射劑的制備二、注射劑的容器、處理方法（一）容器的種類、式樣玻璃、塑料有頸安瓿、粉末安瓿無色、棕色易折安瓿容積－1、2、5、10、20ml等5/6/202359第五十九頁，共82頁。安瓿的洗滌蒸瓶：灌水蒸煮灰塵、沙粒、玻璃表面的硅酸鹽水解、、洗滌方法：（1）甩水洗滌法：三次，5ml（2）加壓噴射氣水洗滌法（質(zhì)量高）氣---水---氣---水（4-8次），大安瓿最后一遍：濾過的注射用水（3）超聲洗滌（4）潔凈空氣吹洗法（5）密封安瓿5/6/202360第六十頁，共82頁。安瓿的干燥、滅菌干燥：120-140℃滅菌：180℃，90min

無菌操作、低溫滅菌的安瓿24小時內(nèi)使用5/6/202361第六十一頁，共82頁。注射劑的配制、過濾（生產(chǎn)關(guān)鍵）（一）注射液的配制配液是注射劑生產(chǎn)中的關(guān)鍵操作。它直接影響到藥液的穩(wěn)定性、藥物含量的準(zhǔn)確性、藥液的pH值，藥液是否含有熱原等問題，對保證注射液質(zhì)量至關(guān)重要。5/6/202362第六十二頁，共82頁。1、配液用具的選擇及處理清洗、滅菌配液的容器與攪拌工具，均應(yīng)用化學(xué)穩(wěn)定性好的材料制成。

玻璃、搪瓷、不銹鋼、耐酸堿的陶瓷及無毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等均可，塑料容器不能耐熱，高溫易變形軟化。為避免金屬離子進(jìn)人注射劑的藥液中，最好采用不銹鋼制品或搪瓷制品、玻璃制品。使用前應(yīng)先用肥皂、洗衣粉等刷洗至清潔，然后用自來水沖洗干凈，最后用注射用水沖洗。玻璃容器可先用重鉻酸鉀硫酸清潔液處理后隨即用自來水刷洗，最后用注射用水蕩洗。乳膠管的處理，置蒸餾水中煮沸20min后，再用注射用水反復(fù)抽洗；亦可用1%NaOH溶液浸泡10min后用自來水搓揉沖洗，再用注射用水抽洗。使用后的管道應(yīng)立即清洗。5/6/202363第六十三頁，共82頁。2、配制方法稀配法：原料質(zhì)量好、藥物溶解度小濃配法：雜質(zhì)多、藥液不易濾清用將全部原料藥物加入部分溶媒中配成濃溶液，加熱過濾，必要時冷卻后再過濾。根據(jù)含量測定結(jié)果，再用濾過的注射溶媒稀釋至所需濃度。本法適用于易溶性藥物。溶解度小的雜質(zhì)可在濃配時過濾除去。5/6/202364第六十四頁，共82頁。澄明度不佳可加入～％針用活性碳處理活性碳作用：吸附：熱原、色素、藥物助濾：pH：酸性---吸附強，堿性---脫吸溫度：熱—吸附快，冷—吸附多2、配制方法5/6/202365第六十五頁，共82頁。（二）注射劑的過濾濾過是保證注射液澄明的重要操作，一般分為初濾和精濾。有時也將二者結(jié)合起來同時進(jìn)行。初濾常用的濾材有濾紙、長纖維脫脂棉、綢布、尼龍布等。小量制備以布氏濾器減壓濾過最為常用。大量生產(chǎn)多用濾棒。精濾多用垂熔玻璃過濾器、微孔濾膜過濾器（終端應(yīng)用）等。5/6/202366第六十六頁，共82頁。（1）砂濾棒：以SiO2、Al2O3、黏土、白陶土等材料經(jīng)1000℃以上高溫焙燒成空心的濾棒。硅藻土濾棒：質(zhì)地松散多孔素瓷濾棒：質(zhì)地致密規(guī)格：粗、中、細(xì)特點：濾速快，深層過濾效果好，用于大生產(chǎn)的預(yù)過濾（粗濾）缺點：脫砂，耐酸堿性差，對藥液有較強的吸附性，易改變藥液pH值、砂濾棒結(jié)構(gòu)見圖砂濾棒器5/6/202367第六十七頁，共82頁。垂熔玻璃濾器：漏斗硬質(zhì)中性玻璃細(xì)粉燒結(jié)而成濾球玻璃棒

垂熔玻璃漏斗見圖

特點：化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，過濾時無碎渣脫落吸附小，不影響藥液pH值易清洗，熱壓滅菌

規(guī)格：2#油溶性3#常壓水溶性4#加壓、減壓6#無菌

缺點：價格貴，脆而易破5/6/202368第六十八頁，共82頁。微孔薄膜濾器由高分子多孔性材料（纖維素衍生物，聚氯乙烯，聚四氟乙烯等）構(gòu)成薄膜，置于濾網(wǎng)托板上。醋酸纖維素膜D0.025-14μm硝酸纖維素膜~醋酸纖維素混合膜

終端過濾：0.65---0.8μm，水溶性注射劑

除菌過濾：小于0.45μm特點：孔徑平均，吸附小，截留能力強、濾速快（比垂熔快4倍），不影響pH值，可低壓滅菌缺點：過濾面積有限改進(jìn)：制成板框壓濾機(jī)形式，濾板二面均有濾膜。

圓盤形微孔薄膜濾器見后圖內(nèi)裝微孔濾膜

進(jìn)液口出液口5/6/202369第六十九頁，共82頁。注射液的濾過裝置（1）高位靜壓濾過：壓力穩(wěn)、質(zhì)量好、慢（2）減壓濾過（3）加壓濾過5/6/202370第七十頁，共82頁。濾過裝置比較減壓濾過設(shè)備簡單壓力不穩(wěn)，濾層松動，影響質(zhì)量加壓濾過設(shè)備復(fù)雜壓力穩(wěn)，質(zhì)量好，產(chǎn)量高正壓---無菌濾過5/6/202371第七十一頁，共82頁?，F(xiàn)在大生產(chǎn)一般都要經(jīng)過三級過濾：

濾棒（粗濾）