肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥第1頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四XIaXIIaIXaVIIa-III組織因子途徑抑制物抗凝血酶IIa纖維蛋白原纖維蛋白蛋白C，蛋白S系統(tǒng)XaVIIIaVa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)凝血與抗凝系統(tǒng)第2頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四Epidemiologythechanceofsignificantexposuretoheparinexceeds50%inhospitalizedpatientsacutecoronarysyndrome(UA/MI)pulmonaryembolismdeepvenousthrombosisandprophylaxisatrialfibrillation/strokeheparinizedpulmonarywedgecathetersPCIIABPSemiThrombHemost1999;25Suppl1:57-60第3頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四U.S.EstimatedCausesofAccidentalDeaths〈100040,00090,000Deathsperyear第4頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四MedicationErrors–HospitalAudit%REFERENCE第5頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四血小板減少癥（HIT/HITS）

美國每年有1200萬人因肢體或肺部血栓、心臟病或血管成型術(shù)而接受肝素治療36萬人發(fā)生HIT12萬人出現(xiàn)血栓并發(fā)癥（靜脈、動脈）3.6萬人死亡

第6頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四Heparin-inducedThrombocytopeniaHeparin-inducedthrombocytopenia(HIT),anantibody-mediatedsyndrome,isassociatedwithsignificantmorbidityandmortalityconsideredararityinthepastunrecognizedbymanycliniciansdiagnosescanbedifficulttoconfirmuntilrecentlytherewasnotherapeuticoptionsotherthandiscontinuationofheparin第7頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四EpidemiologythrombocytopeniaisoneofthemostcommonlaboratoryabnormalitiesfoundamonghospitalizedpatientsserologicallyprovenHIToccursin1.5%to3%ofpatientswithheparinexposureNEnglJMed1995;332:1330-5第8頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四CascadeofeventsleadingtoformationofHITantibodiesandprothromboticcomponents第9頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四BleedingandClottingthemostfearedconsequenceinthesepatientswithalowplateletcountisnotbleedingbutclottingpresentwithmucocutaneousbleeding,rangingfrompetechiaeandecchymosestolife-threateninggastrointestinalandintracranialhemorrhage

第10頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四Thrombosisthrombosisismostlyvenousnotarterialmayresultinbilateraldeepvenousthrombosisofthelegspulmonaryembolismvenousgangreneoffingers,toes,penis,ornipplesmyocardialinfarction,strokemesentericarterialthrombosislimbischemiaandamputationCirculation1999;100:587-93

AmJMed1996;101:502-7

ThrombHaemost1993;70:554-61第11頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四OtherClinicalFeaturesSkinlesionsatheparininjectionsiteSkinnecrosisAcuteplateletactivationAcuteinflammatoryreactions(fever,chills,etc.)第12頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四SkinNecrosisUsedwithpermissionfromWarkentinTE.BrJHaematol.1996;92:494–497.第13頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四VenousLimbGangrene

UsedwithpermissionfromWarkentinTE,ElavathilLJ,HaywardCPM,JohnstonMA,RussettJI,KeltonJG.AnnInternMed.1997;127:804–812.第14頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四MorbidityandMortalityHIT-associatedmortalityishigh(about18%)5%ofaffectedpatientsrequirelimbamputationOvertbleedingorbruisingisrareevenwithseverethrombocytopeniaAppropriatemanagementcanlimitmorbidityandmortality第15頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四HITSyndromeTypeInonimmunologicmechanisms(milddirectplateletactivationbyheparin)associatedwithanearly(within4days)andusuallymilddecreaseinplateletcount(rarely<100x109/L)typicallyrecoverswithin3daysdespitecontinueduseofheparinnotassociatedwithanymajorclinicalsequelaeoccursprimarilywithhighdoseivheparin第16頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四HITSyndromeTypeIIinducedbyimmunologicmechanismssubstantialfallinplateletcount(>50%)countinthe50,000-80,000/mmrangetypicalonsetof4-14daysoccurswithanydosebyanyroutepotentialfordevelopmentoflife-threateningthromboemboliccomplicationsrarelycausesbleeding第17頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四RisksforHITTypeIintravenoushigh-doseheparinTypeIIvarieswithdoseofheparinunfractionatedheparin>LMWHbovine>porcinesurgical>medicalpatients第18頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四DiagnosisofHITabsenceofanotherclearcauseforthrombocytopeniathetimingofthrombocytopeniathedegreeofthrombocytopeniaadverseclinicalevents(mostoftenthrombocytpenia)positivelaboratorytestsforHITantibodies第19頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四Pathogenesisof

Drug-inducedthrombocytopeniaCertaindrugs(quinine,quinidine,sulfaantibiotics)linknon-covalentlytoplateletmembraneglycoproteinsveryrarely,IgGantibodiesareproducedthatrecognizethesedrug-glycoproteincomplexesmacrophagesremovethecomplexescausingseverethrombocytopenia第20頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四ComparisonofHITandother

Drug-InducedThrombocytopenia

HIT

Quinine/SulfaFrequency ~1/100 ~1/10,000Onset 5-8days 7daysPlateletcount 20-150x109/L <20x109/LSequelae Thrombosis BleedingLaboratory Immunoassay Platelet- (heparin/PF4) associatedIgG

第21頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四UnusualClinicalEventsSuspiciousforHITmildtomoderatethrombocytopenia,ofteninconjunctionwiththrombosisadrenalhemorrhagicinfarction(causedbyadrenalveinthrombosis)warfarin-inducedvenouslimbgangrenefever,chills,beginning5to30minutesafteranIVheparinbolusheparin-inducedskinlesionsassociatedwithHITantibodies,evenintheabsenceofthrombocytopania

第22頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四OtherClinicalFeatures

SuspiciousforHITarapiddropinplateletsmayalsobeindicativeofHIT,particularlyifthepatientsreceivedheparinwithintheprevious3monthsafallinplateletcountof>50%thatbeginsafter5daysofheparintherapy,butwiththeplateletcount>150x109/L,shouldalsoraisethesuspicionofHIT

第23頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四CommonLaboratoryTestsforHITTest Advantages DisadvantagesPAA Rapidandsimple Lowsensitivity-notsuitablefor testingmultiplesamplesSRA Sensitivity>90% Washedplatelet(technically demanding),needsradiolabeled material14CHIPA Rapid,sensitivity>90%WashedplateletsELISA Highsensitivity, Highcost,lowerspecificityfor clinicallysignificantHIT ThrombHaemost1998;79:1-7plateletaggregationassay(PAA)serotoninreleaseassay(SRA)heparininducedplateletactivation(HIPA)第24頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四FunctionalAssayPlateletaggregationassay(PAA)performedbymanylaboratoriesincubateplatelet-richplasmafromnormaldonorswithpatientplasmaandheparinlimitedbypoorsensitivityandspecificitybecauseheparincanactivateplateletsundertheseconditions,evenintheabsenceofHITantibodies第25頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四AntigenAssayAntibodiesagainstheparin/PF4complexes(themajorantigenofHIT)aremeasuredbycolorimetricabsorbanceTwoELISAhavebeendevelopedStagoGTIlimitedbyhighcost第26頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四ManagementofHITriskforthrombosisishighinHIT,preventionofthrombosisisthegoalofinterventionhepariniscontraindicatedinpatientswithHITdiscontinuationofheparin-allsourcesofheparinmustbeeliminatedmostpatientswillrequiretreatmentwithanalternateanticoagulantforinitialclinicalproblemHITinducedthrombosis第27頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四HIT處理措施

藥物 可用

禁用

評價

華法令

x warfarinintheabsenceofananticoagulant

canprecipitatevenouslimbgangrene

補(bǔ)充血小板

x infusingplateletsmerely“addsfueltothefire”

靜脈濾器

x oftenresultsindevastatingcaval,pelvic,and

lowerlegvenousthrombosis

低分子肝素

x lowmolecularweightheparinusuallycross-

reactwithunfractionatedheparinafterHITor

HITTS(HITthrombosissyndrome)hasoccurred

水蛭素/阿加曲班

x Bewarerenalinsufficiency,antibodyformation

血漿置換

x removesmicro-particlesformedfromplatelet

activation;notastandardindication

阿司匹林

xcaninhibitplateletactivationbyHIT

氯吡格雷

xantibodies

Gp2b/3a受體

x

阻滯劑第28頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四StepstoPreventHITporcineheparinpreferredoverbovineheparinLMWHpreferredoverunfractionatedheapirnoralanticoagulationshouldbestartedasearlyaspossibletoreducethedurationofheparinexposureintravenousadaptersshouldnotbeflushwithheparinmonitoringserialplatecountsfordevelopingthrombocytopenia第29頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四第七次ACCP抗栓和溶栓會議

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥防治指南

第30頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四HIT監(jiān)測—血小板計數(shù)接受治療劑量UFH患者，建議隔日血小板計數(shù)，直到第14天或直至停用UFH(2C級)100天內(nèi)接受過UFH治療的患者或既往是否使用過UFH的病史不詳者，再次開始使用UFH或LMWH時，建議先進(jìn)行血小板計數(shù)，隨后在肝素治療后的24小時以內(nèi)再次血小板計數(shù)(2C級)第31頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四HIT監(jiān)測—血小板計數(shù)

靜脈UFH注射后30min內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸困難、或其他不常見的癥狀體征，建議立即進(jìn)行血小板計數(shù)，并與先前的計數(shù)值進(jìn)行比較(1C級)

第32頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四HIT監(jiān)測—血小板計數(shù)

HIT發(fā)生率不高患者（0.1-1%）下列患者建議術(shù)后4-14天，至少隔2-3天進(jìn)行血小板計數(shù)（或直到停用UFH）(2C級)

內(nèi)科/產(chǎn)科患者預(yù)防性使用UFH術(shù)后患者預(yù)防性使用LMWHUFH沖洗穿刺導(dǎo)管或內(nèi)科/產(chǎn)科患者使用過UFH后接受LMWH治療第33頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四HIT監(jiān)測—血小板計數(shù)

HIT發(fā)生率很低患者（<0.1%）僅接受LMWH治療的內(nèi)科/產(chǎn)科患者或僅在血管內(nèi)介入治療中使用UFH的患者（HIT危險<0.1%），建議臨床醫(yī)師不常規(guī)使用血小板監(jiān)測(2C級)

第34頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四HIT監(jiān)測—血小板計數(shù)

HIT抗體篩查使用肝素的患者，如果無血小板減少癥、血栓形成、肝素誘發(fā)的皮膚改變或其他HIT相關(guān)的情況，不建議常規(guī)監(jiān)測HIT抗體(1C級)第35頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四HIT治療

非肝素類抗凝藥物治療HIT高度懷疑（或確診）HIT，無論是否合并血栓栓塞，建議選用另外一種非肝素抗凝劑，如來匹盧定（1C＋級），阿加曲班（1C級），比伐盧定（2C級），或達(dá)那肝素（1B級）,而不是繼續(xù)使用UFH或LMWH，也不建議不使用抗凝劑（有或無下腔靜脈濾器）。第36頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四HIT治療非肝素類抗凝藥物治療HIT高度懷疑（或確診）HIT，無論是否有下肢DVT的臨床證據(jù)，建議常規(guī)下肢靜脈超聲以明確是否存在DVT（IC級）

第37頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四HIT治療

VKAs高度懷疑或確診HIT的患者建議不使用維生素K拮抗劑（香豆素），直至血小板計數(shù)明顯恢復(fù)（如至少100ⅹ109/L，最好150ⅹ109/L）VKA僅用于替換抗凝劑時的重疊期（最少重疊5天），起始劑量小，替換使用的抗凝劑直到血小板計數(shù)恢復(fù)至穩(wěn)定狀態(tài)時，或至少最近2天的INR達(dá)到靶治療目標(biāo)范圍內(nèi)才能停用（IC級）第38頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四HIT治療VKAs使用VKAs的患者在診斷為HIT后，建議使用維生素K逆轉(zhuǎn)VKA抗凝療效（2C級）第39頁，共46頁，2023年，2月20日，星期四HIT治療

LMWH治療HIT高度懷疑HIT的患者，無論是否合并血栓形成，建議不使用LMWH（IC+級）高