基因檢測指導(dǎo)個體化用藥

金域分子病理

基因檢測指導(dǎo)個體化用藥個性化醫(yī)學(xué)HumanGenomeProjectin2003Finishingtheeuchromaticsequenceofthehumangenome.Nature2004;431(7011):931-945.PhaseIHapMapprojectin2005Ahaplotypemapofthehumangenome.Nature2005:437(7063):1299-1320EncyclopediaofDNAElementsprojectin2007Identificationandanalysisoffunctionalelementsin1%ofthehumangenomebytheENCODEpilotproject.Nature2007;447(7146):799-8161000GenomesProjectin2008DNAsequences.Aplantocapturehumandiversityin1000genomes.Science2008;319(5863):395個體化醫(yī)學(xué)staticdynamic技術(shù)平臺

風(fēng)險評估診斷預(yù)后治療監(jiān)測個體化用藥個體化醫(yī)學(xué)的先行領(lǐng)域藥物基因組學(xué)遺傳藥理學(xué)……藥物基因組學(xué)從基因組出發(fā)，研究藥物與基因組結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，指導(dǎo)臨床用藥，達到個體化治療目標(biāo)。

藥物基因組

個體化用藥以FDA批準(zhǔn)藥物說明書中遺傳變異檢測指南為準(zhǔn)。 1類檢測(要求檢測）：EGFR、Her/neu表達；Ph+染色體陽性反應(yīng)等2類檢測(推薦檢測）：TPMT、UGT1A1、CYP2C9、VKORC1變異等3類檢測（有報告）：

c-KIT、PML/RARa表達；CYP2C19突變、CYP2D6、NAT突變等>120個基因檢測

藥物個體中毒風(fēng)險毒副反應(yīng)華法林14-28%出血巰基嘌呤0.3%骨髓毒性琥珀膽堿1.5%呼吸暫停延長氟脲嘧啶0.1%神經(jīng)毒性普魯卡因胺10-20%(亞洲)藥源性紅斑狼瘡CellularSignalsandTheirPathway靶向藥物基因檢測

抗癌靶向用藥

嚴(yán)格的定義（政府監(jiān)管）：藥物使用說明書標(biāo)明用藥前或用藥同時必須進行相關(guān)診斷檢測以確定病人是否合格用藥。

浸潤性乳腺癌的HER-2基因檢測

HER-2是一種原癌基因,該基因編碼一種跨膜糖蛋白HER-2,參與調(diào)控細(xì)胞的生長、增殖及分化，是公認(rèn)的重要腫瘤分子標(biāo)志之一，大約18%-20%的乳腺癌中有HER2基因的擴增。因此現(xiàn)在被廣泛用于乳腺癌的預(yù)后評價和指導(dǎo)治療。Herceptin（賀賽?。┦且环N針對HER-2/neu原癌基因產(chǎn)物的人/鼠嵌合單抗，能特異地作用于HER-2受體過度表達的乳腺癌細(xì)胞。

Herceptin的可能作用機制ASCO/CAPHER-2檢測指南842例標(biāo)本檢測結(jié)果SauterG.etalJClinOncol27(8):1323-13332009HER2檢測的結(jié)論及建議IHC法檢測HER2基因引起的Her2蛋白水平異常

組織蛋白受到太多因素的影響而不能保持恒定（組織固定、切片保存、抗原修復(fù)與暴露、抗體種類與批次、效價、試驗程序、質(zhì)量控制、判讀標(biāo)準(zhǔn)）FISH法檢測的是DNA基因，組織DNA狀態(tài)基本不受上述因素的影響而能保持恒定（成功率在44個國家的實驗室均達到98%以上）IHC檢測法在準(zhǔn)確性、可重復(fù)性、嚴(yán)謹(jǐn)性上均不及FISH法臨床背插景PIK秋3CA一個細(xì)胞冬原癌基因撕；定位于繪人類3q26耍.3上；含20個外顯花子；編碼Ⅰ崇型PI3肥K的P110α催化疊亞基。臨床背冰景PI3板Ks脂類激酶論家族三型：Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ啟型Ⅰ型PI3KP11趁0催化亞墊基P85調(diào)節(jié)亞尤基異源二詞聚體PIK3己CA基因突線變可引坊起乳腺代癌患者基對HER2靶向藥罷物Herc漸epti鮮n的治療穿耐藥，美從而導(dǎo)皆致療效亡欠佳。PIK善3CA基因突渴變檢測崗可為結(jié)籍直腸癌擦及乳腺其癌患者術(shù)的預(yù)后炕評估或樸合理用方藥提供倘參考依以據(jù)。臨床意義Bern甩sK,鳳et粒al.咬Canc保erC滲ell.企200最7;12矮:39穿5-40毀2.K-ra矮s基因檢釋測與結(jié)直壯腸癌治療Cetu糠xama逢b(西妥泄昔單抗)抑制酪瓣氨酸激碌酶活性笨和其后會的腫瘤榨生長2004培年獲得F惹DA審批流資格治療肌結(jié)直腸癌Pani替tumu調(diào)mab（這帕尼單抗腰）靶向作用潮于表皮生零長因子受兄體（EG怒FR）2005暴年7月獲移得FDA衡快速通道亂審批資格湊治療結(jié)直負(fù)腸癌K-ra禍s基因檢習(xí)測與結(jié)直疤腸癌治療K-ra脅s基因檢蓬測與結(jié)直邀腸癌治療K-ra稿s基因野絲式生型患者中才能從這領(lǐng)類藥物治捆療中獲益攪。>90宣%K擺-ra怨sm流uta效tio雪ns廚are模co滑don煌12德,13吩(6闖:1)Liè扣vre取A,禽Ba符che勝tJ刻-B,柄Bo作ige架V,孝et季al難..吊JC玩lin戚Onc鉛ol.讓20炸08;伯26:存374充-37抄9.Ebe濤rha葡rd閉DA,哭Jo抓hns絡(luò)on怒BE,濟Am濫ler歷LC圣,e頁ta蒸l.叢J C遞lin花On屢col三.2顧005冒;25快:59促00-移590省9.K-ra但s基因檢波測與結(jié)直亞腸癌治療2009帝年7月F拋DA批準(zhǔn)差了對西妥街昔單抗和長帕尼單抗狠說明書標(biāo)乞簽的修改羅：1、使用驅(qū)妥昔單抗傍和帕尼單剖抗前必須緊進行K-姻ras基以因cod屈on12臥和cod醫(yī)on13啊突變檢測棟。2、K忍-ras矛基因突變鏟的轉(zhuǎn)移性歪結(jié)直腸癌最患者不推關(guān)薦使用妥橋昔單抗和春帕尼單抗計進行治療而。K-r丈as基憂因檢測增與結(jié)直脈腸癌治尊療K-ra臂s基因檢榨測與結(jié)直因腸癌治療Lan燈gre仍th,探R.要(2夫008心),舞‘Im厚clo奏ne’刪sG恐ene緣瑞Te譜st教Bat肥tle掛’,朝For旨bes貸.co昌m,魚16M度ayK-r暢as基握因突變供檢測Erbi放tuxErbi芬tux治療成功其它治療撞方式臨床意板義結(jié)直腸癌枯：①預(yù)測妹預(yù)后②指績導(dǎo)臨床拳用藥結(jié)腸癌貫：涼PIK蝕3CA昂(+掏)預(yù)后不良直腸癌：悲PI蹈K3CA谷(+)局部復(fù)發(fā)PIK3每CA突變奴對Cet港uxi擱mab和Pani吊tumu提mab的治療紀(jì)耐藥。Ogin這oS,撓et邊al.誤JCl炊inO第ncol像.20嚼09;東27:途147嘩7-14觸84.He帆Y,暑et燙al.乒Cl法in桐Can雀cer說Re繁s.劉200煮9;脅15:有69蓋56-飛69組62.Sart績ore-童Bian喚chi嫩A,e窮tal會.Ca榮ncer每Res弊.20議09;千69:1限851-出1857糕.KIT胖、PD辨GFR露A基因塔與GI晝ST治尊療間質(zhì)性嬌腫瘤；主要發(fā)生窩于胃腸道奏；占所有毀胃腸道土腫瘤的盞1%80%為汗胃腸道肉睜瘤；絕大數(shù)（晌＞95%憶）顯示C話D117嫩（c-K胞IT）陽嗓性；多發(fā)于中膚年人，男雁性發(fā)病率艷略高于女極性。GIS鋪T中惡性1變0%-3毛0%，潛征在惡性占擦70%-時90%Miet欣tine宗nMe劃tal暑.Arch心Pat慶holL押abM著ed.2006量;130藍:146曲6-14腰78.GIS濃T治療甲磺酸伊馬替尼C-kit基因突變預(yù)測療效PDGFRα基因突變預(yù)測療效舒尼替尼C-kit基因突變預(yù)測療效GIST云治療的靶輔向藥物第一代藥覺物：Imat綠inib類(Gl座eeve延c)二代藥想物KIT悄、PD頌GFR贊A基因滴與GI便ST治秤療KIT、PDG屋FRA基因的恭突變是座GIS汽T發(fā)生光的中心漏事件。KIT:80篩%-85雕%[1]PDGF羅RA:7%執(zhí)[2]Wild能typ隨e(n種ode殺tect揚able釀mut厲atio淘n):瞇10%-輛15%[匪1]KIT、PDG融FRA基因突鴨變導(dǎo)致酪氨酸及激酶的?；罨?，是GIS歐T發(fā)生的公關(guān)鍵步螞驟。1.Corl批ess逗CLe申tal祖.JC脹lin淹On蟻col匪.2004不;22:康3813憶-382腫5.2.H鞏ein懶ric撤hM剩Ce諒ta作l.Sci鑰enc棄e.20言03;2神99:7先08-7符10KIT誓、PD饞GFR雪A基因恰與GI南ST治雙療KIT活、PD豎GFR時A基因咱突變檢郊測意義1.輔助釘CD11哄7陰性G添IST的秤診斷2.指傍導(dǎo)臨床勞用藥，棄如Im孤ati錦nib座(G薄lee微vec途)。不同位叫置，不賞同類型居的基因帳突變對臺靶向治緣瑞療藥物霸的反應(yīng)鼓不同3.預(yù)酬測預(yù)后基因突變補與靶向藥京物療效肺癌的分棉類80-85%15-20%NSCL絲式C:非查小細(xì)胞肺也癌(no熱n-sm買all睜cell歪lun敵gca枯ncer寨)；SCL甘C:觸小細(xì)胞輔肺癌(換sma享ll薪cel待ll射ung央ca晚nce套r)；其它：膛轉(zhuǎn)移癌上、惡性乎間皮瘤同等非小細(xì)胞駁肺癌的治何療吉非替尼

厄洛替尼（Small-moleculeTKI)EGFR基因突變療效KARS基因突變療效EGFR表達水平療效西妥昔單抗(MonoclonalAB)KARS基因突變療效BRAF基因突變療效EGFR表達水平療效肺癌的分聞類NSC滴LC的勁靶向藥只物治療EGFR廊基因突變上與非小細(xì)勸胞肺癌治稻療用于治療迅時90%服患者沒差有改善10%購患者具朱有療效有突變54%妨bett紹err廉espo軋nse倒rateExo剃n19扒缺失69%卷in晶cre銷ase遮dr鮮esp撈ons給er叢ate點突變43%并incr魂ease冊dre箱spon柜ser渠ate主要發(fā)生膜于酪氨酸嬸激酶區(qū)e喉xons大18-狠21NSCL諒C的靶向機藥物治療EGF辜R基因棕突變與勾非小細(xì)沃胞肺癌券治療ABL激酶區(qū)突趁變檢測慢性粒離細(xì)胞白畢血?。ǜZCML閣）是一頌種起源靈于造血客干細(xì)胞佛的克隆辱性惡性著疾病。格列衛(wèi)是團目前較常嘉使用于具墊有bcr路-ABL劃融合基因捆的CML預(yù)治療的靶低向藥物。ABL激棕酶區(qū)突變擋與抗藥相分關(guān)ABL叼激酶區(qū)時突變檢棄測P-l企oopImat按inibC.S套awye叉rsa賓ndo煉ther麥sABL管激酶區(qū)章突變檢緞測ABLPaa5術(shù)1025025225325535535138731739637931535924424413262041622115ACT315喉Imu持tati撲onr指esis斃tant黎to辜curr筆ent來seco巖ndg熊ener會atio艱nIm答atin曾ib(統(tǒng)Glee王vec)膜inh覺ibit敘orsBCRaa30ABL壓激酶區(qū)丹突變位粉點排泄吸收分布代謝酶受體轉(zhuǎn)運體藥物

膜蛋白轉(zhuǎn)運吸收與血清蛋白結(jié)合運輸分布與靶點（受體）相互結(jié)合代謝一系列酶促反應(yīng)排泄代謝酶類藥物轉(zhuǎn)運體受體P450DPYD…TPMTGSTUGTALDHNAT…P-gpBCRPMRPs…MTHFRTS…ACGTGTCGGTCTTAAAACGTGTCGGTCTTAAA個體1SNPACGTGTCG

GTCTTAAA

ACGTGTCCGTCTTAAA個體2ACGTGTCCGTCTTAAAACGTGTCCTACTTAAA個體3野生純合型快代謝型突變雜合型中代謝型突變純合型低代謝型SNP府s改憤變臨床嬌結(jié)果SNPs板改變藥物翅反應(yīng)SNPs病改變藥堅代動力學(xué)SNP駁s體外歇試驗改服變活性非保守息氨基酸澤改變外顯子墓的非同著義SN姿Ps外顯子S彩NPs值(120恭,000律,平均每基因多4個外顯輕子SNP稱s)全部S致NPs代謝酶類藥物轉(zhuǎn)運體受體P450DPYD…TPMTGSTUGTALDHNAT…P-gpBCRPMRPs…MTHFRTS…主要的藥層物代謝酶Evan界sWE裕.et我al恐(199時9).鉑類ERCC1\XRCC1\GSTM1\GSTP1基因多態(tài)性

ERCC1\XRCC1表達水平5-FU

MTHFR、DPYD、TYMS基因多態(tài)性TYMSmRNA表達水平伊立替康UGT1A1基因多態(tài)性

嘌呤類TPMT基因多態(tài)性UGT膏1A1遍A檢測三與伊立脂替康TMP牛T檢測蝕與嘌呤疼類DPY隆D、M魔THF象R檢測益與5-士FU類CYP領(lǐng)2C溉9、V鄰KOR辦C1檢箱測與華咱法林GST喬、XR洗CC1釋、ER右CC1件檢測與攝鉑類APO起E檢測露與他汀沫類UGT1遍A1基因菊檢測與伊墓立替康伊立替響康（I米rin豪ote廣can戀，CP歪T-1場1），犬也叫開偶普拓對提高結(jié)直腸癌根治術(shù)駱后的長重期生存艦率具有藥重要意財義，同資時也對階肺癌、沾腦癌和雪乳腺癌長等癌癥熔都具有彈有效的銅抗癌活闖性是最普遍本的化療處辛方藥物之派一。Iri稼not淡eca珍nSN-3桐8(羧酸)遲酯酶UGT1嶺A1SN-雁38GSN-3袖8GUGT1執(zhí)A6UGT1職A9UGT1茂A1基因遞檢測與伊脹立替康GroupPrevalenceRiskofToxicity*28/*2810%50%*1/*2840%12.5%*1/*150%0%Base壞don刊dat沫afr埋omI逆nnoc亞enti須et板al(怨2004壟)UGT旋1A1童基因檢葵測與伊刪立替康A(chǔ)ll呼Pati考ents擠wit中h

S夜ame盯Diag隸nosi閘s(1田0%r抖isk)PGxprofileforhigh

risk(50%):treatwithalternativedrugordosePGxProfileformoderaterisk(12.5%):treatwith

alternativedrugordosePGxProfileforlowrisk(0%):treatwithconventionaldoseUGT1先A1基因報檢測與伊溪立替康UGT臂1A1潑A檢測恨與伊立壺替康TPM榴T檢測元與嘌呤猾類DPY塊D、M細(xì)THF繁R檢測穿與5-旅FU類CYP版2C9、濤VKOR舍C1檢測遵與華法林GST驢、XR憐CC1哭、ER棄CC1眉檢測與諸鉑類APO要E檢測片與他汀啟類嘌呤類抗未癌藥物：繞主要有6矩-巰基嘌啦呤(6-市MP)、膜6-硫鳥煮嘌呤（6寒-TG）啞及硫唑嘌撒呤(AZ摧A)常用于治勸療血液系踩統(tǒng)惡性腫界瘤、自身建免疫性疾迫病以及器煉官移植術(shù)械后的排斥橡反應(yīng)在臨床駝上是引換起骨髓號抑制等始毒副作貨用的主釀要原因栗，不良旁反應(yīng)發(fā)并生率約稼為15丸%~2嗎8%，枕其中約樂10%伐的不良庸反應(yīng)與殖TPM薯T活性后相關(guān)。TPM獄TTPMTAdo言MetAdoH霜cy6-M芳erc揪apt工opu燭rin共e6-M高eth盆ylm腿erc礦apt嶺opu梳rin繪eTPM借T巰嘌呤甲超基轉(zhuǎn)移酶叮（TPM榜T）是一防種特異性巡壽催化雜環(huán)比類和芳香隨類化合物寺的巰基甲炸基化反應(yīng)局的細(xì)胞內(nèi)勞酶，對臨頓床常用的荒巰嘌呤類己藥物的代舍謝過程和玻療效發(fā)揮黨起關(guān)鍵作廳用。TPMT省突變會導(dǎo)牌致酶活性福降低，使備用病人在瞧用藥過程親中產(chǎn)生嚴(yán)除重毒性，等嚴(yán)重時會訓(xùn)危及生命屋。TPM場T12345678910G460AA719GG460AA719GAla154ThrTyr240CysAla154ThrVNTRVNTRVNTRVNTRTPMT*1(wildtype)TPMT*3ATPMT*3BTPMT*3CTyr240CysTPM夢TTPM瓦TH/TP落MTH（~9增0%）TPMTL/TP翠MTH（~1魂0%）TPM丘TL/TP廢MTL（0.3昆%）Eic雨hel可bau市mM押,I詠nge耳lma江n-S勝und悠ber縮慧gM優(yōu),E予van籍sW愈E.燃Ann沉uR怨ev擴Med占.2味006匪.57暗:11雙9-1航37.TPM擾TUGT閑1A1亡A檢測挪與伊立賊替康TMP痛T檢測歷與嘌呤禽類DPY省D、M方THF治R檢測字與5-梢FU類CYP盛2C9、咳VKOR隊C1檢測餃與華法林GST、咐XRCC狡1、ER遲CC1檢樂測與鉑類APO耗E檢測命與他汀將類5-氟踏尿嘧啶躲（5-倘FU）師廣泛用還于結(jié)直兆腸癌、匹胃癌、鼠乳腺癌袍等實體愈腫瘤的醬化療，稀有很強材的毒副琴作用。DPY彈D檢測候與5-均FU類慈藥物FdU禮MP:車5-郊氟尿嘧精啶脫氧亂核苷5寬`-單反磷酸鹽FdUr想d:5也-氟尿嘧纖啶脫氧核虜苷MS:遼蛋氨酸除合酶MTHF潛R:亞弓甲基四氫斜葉酸還原靜酶THF膚:四學(xué)氫葉酸TK:雕胸腺嘧啶替脫氧核苷郊激酶TP:否胸腺啶磷槐酸化酶TYMS撕(TS)衫:胸苷佛酸合成酶5,1士0-C劇H2-啟THF椒:5捐,10境-亞甲乞基四氫辮葉酸5-CH蘋3-TH齒F:5輪-甲基四扶氫葉酸5-FU燙:5-依氟尿嘧啶DHF:宗二氫葉孔酸;DHF戀R:二撲氫葉酸虧還原酶DHFU傳:二氫扁氟尿嘧啶DPYD棕:二氫笛嘧啶脫氫忘酶dTM珍P:壯脫氧胸奴苷5`火-單磷躁酸鹽dUMP口:脫氧屑尿苷5`蚊-單磷酸乏鹽85%15%DPYD壺檢測與5腹-FU類搜藥物二氫嘧啶通脫氫酶(久DPYD茂)是5-皇FU分解逼代謝的起民始酶和限休速酶，其夏活性的高魄低決定5英-FU體烏內(nèi)代謝快屠慢和毒性女大小，是駝影響5-無FU化療筍療效及不拒良反應(yīng)的短主要因素杏之一。DPY檢D多態(tài)性已發(fā)現(xiàn)己大約4汗0個能閱引起D途PD活衰性降低暈或者缺席失的多云態(tài)性。交主要多狼態(tài)性有偏以下3班個：IVS促14+孔1G守>A,宴D9梅49V疤,I惑560題S全長測胡序是“踢金標(biāo)準(zhǔn)耀”DPY緣瑞D檢測曾與5-尸F(xiàn)U類湊藥物DPY泉Dgene舞var吵iati技o(jì)ns丙are騎asso湯ciat叔edw鋪ith押a7-疫fold疊(or專up齡toa廣60%址)ri犯sko學(xué)fse除vere啄tox穴icit丙y.Mol靠Ca巷nce連rT尋her200曠6.覺5(1容1):曬28塔9-2討91.Phar繭maco董geno角micsJ200事1.1澡(1)允:6鉗5-7雀0.JCO.2柱008涉;26忌(13蔽):增213緊0-2暫137芹.StudyPatients(unselected)OverallGrade3-4toxicityDPYDandGrade3-4toxicityDPYDandtoxicityrelativeriskMoreln=4879%60%7-foldSchwabn=68316%50%3-foldDPY拿D檢測勁與5-窯FU類喜藥物MTH殼FR與5-F陵U類藥物亞甲基炒四氫葉鐘酸還原似酶（M肆THF修R）是示葉酸代猜謝過程領(lǐng)中的關(guān)刺鍵酶，郊可將還未原型葉悼酸轉(zhuǎn)變達為5-江甲四氫摘葉酸（某5-M畢THF輩），從默而使F竄dUM甘P、T啄S與還歪原型葉藝酸組成怪的三元慎復(fù)合物坐減少，賊削弱5艘-FU舌的抗腫曬瘤作用MTH仗FR基役因最常由見的是撲C67槳7T。MTH姐FR在欣677學(xué)位點發(fā)累生C－意T改變壟，使酶顫活性顯寒著降低釋。多態(tài)性使拴體內(nèi)5，圖10-M唉THF水溫平升高，旅增強5-令FU的抗刻瘤作用。MTH腎FR與違5-F俘U類藥虧物MTHF鄭RGene犯Pol從ymor垮phis辯man槐dRe翻spon義se(79壓pa雙tie熱nts縮慧)Jour終nal佳ofC閱lini蓋cal僅Onco閱logy,Vo糞l23自,No疏7(搞Marc背h1)怕,20爸05:啦pp.口1365缺-136拋9677夠位TT丘基因型貧攜帶者查化療有擦效率顯搭著高于每TC和蠶CC基貞因型攜厘帶者MTHFRGenePolymorphismResponseNoResponseTotalNo.ofPatientsNo.ofPatients%No.ofPatients%C677T

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CT821＃307938

TT667＊3339MTH壇FR與氧5-F自U類藥憑物UGT1對A1A檢注測與伊立也替康TMP鬼T檢測膨與嘌呤劣類DPY姐D、M費THF波R檢測五與5-火FU類CYP衫2C9、宴VKOR游C1檢測還與華法林GST郵、XR賴CC1贏、ER搜CC1愛檢測與沙鉑類APO定E檢測王與他汀賊類Mush烈irod兵aT,貸Ohn政ishi斬Y,戴Sait系oS,戀et粘el.雀JHu虧mGe資net.杜200侵6;51侵(3):盞249-堆53.War罰far著in是董最常用會的口服汽抗凝血組藥。華法林也幾乎完稀全通過廚肝臟代亭謝。華法林治悔療時應(yīng)該比監(jiān)測抗凝勾強度（IN符R=2艙~3，申<2有予栓塞風(fēng)奧險，>跡3出血請并發(fā)癥尾）INR=舅（PT/顯平均正常夠PT）^仔ISIISI晚為國際炕敏感指奏數(shù)，代揭表凝血糕活酶反堡應(yīng)性INR系統(tǒng)在華斬法林治療宴的初期缺挎乏可靠性塑（IN謎R是規(guī)律量的抗凝治公療6周后說根據(jù)IS烤I計算所溜得出）。CYP晌2C偵9、V瞞KOR紐奉C1檢隊測與華泉法林Gage暗B.噴Nov箏142僻005貴FDA荷Clin便Pha烈rmA獻dvis嘴orC啦ommi亞tte肝酶體系伏的20%CYP轟2C9杠*2爭：1茄0%CYP鋪2C9丈*3頓：8%And神ers勺on岡T,序Flo客ckh庫art咬DA木,G孕old啞ste剖in秩DB,裳et今el盈.C尾lin循Ph捧arm使col么Th聽era吵.2納005歇De翼c;惠78(絮6):揀559較-81漿.CYP2繼C9CYP命2C配9、V孕KOR挺C1檢菊測與華銹法林CHCH2COH2C6H5ONaOOWarf霞arin[(R偷)-諸&(打S)-榆ena追nti品ome巴rs)形]CYP2拔C9*1~3總da泰ysCYP2眠C9*2悅(12棒%ac碰tivi專ty)~6賣da排ysCYP召2C9具*3朝(5%肚ac鄉(xiāng)豐tiv魄ity椒)~12猛day鋪sFuru其ya,價eta就l.P誕harm腸acog徑enet刑ics估(199昨5)5本:38駐9-39需2Ste蝕war廈d,諒et度al.嶼Ph栗arm槍aco昌gen滾eti朝cs消(19恥97)咸7:沖36息1-3醋67Lin威der龜MW購Ph揮.D.攀DA鵲BCC點,M準(zhǔn)ana梳ge彼the桌“O獸ver淘-st兔eer摧”i倚nw罩arf旱ari曾nd漸ose障ti伙tra藥tio危n.CYP擾2C9、腸VKOR墓C1檢測統(tǒng)與華法林CYP火2C9、綁VKOR保C1檢測幼與華法林VKO拒RC1貝:維生世素K環(huán)毛氧化物之還原酶誦復(fù)合體根亞單位框1，在歲維生素宴K由氧比化型轉(zhuǎn)璃變?yōu)檫€快原型的堅過程中喚起重要柜作用。VKO溫RC1慮已發(fā)現(xiàn)翼約10夏個多態(tài)努性位點外：Hapl綢otyp看eA騎(-16禾39GA智,11賤73CT竊):l哪ower淡mai除nten談ance政dos唉eHap交lot確ype楊B能(90鵲41G耗A):侮hi競ghe竹rm攏ain維ten企anc合ed艇oseVKOR廢C1A旺/A:桑2.7幫±0.云2mg倍/dVKO說RC1匆A/嶄B:識4.9叼±如0.2賠mg過/dVKO鎮(zhèn)RC1法B/新B:估6.2艱±仍0.3脈mg批/dMea捧nm培ain遠(yuǎn)ten伐anc夫ed詢ose覆:5祝.1物±0丟.2許mg/磨dCYP撈2C9、鋪VKOR走C1檢測蔑與華法林CYP政2C許9、V赤KOR寫C1檢誘測與華女法林Lin憑der升MW誰Ph形.D.頸DA組BCC剖,M慎ana三ge煮the微“O聯(lián)ver句-st底eer嗽”i迫nw館arf閉ari半nd曲ose歌ti聰tra悠tio礙n.CYP制2C頂9、V稍KOR頑C1檢風(fēng)測與華幫法林CYP暑2C眠9、V嚇KOR劫C1檢茫測與華音法林5m聾g/d答，3腳天檢測2衡C9和迫VKO判RC1弓，并計聽算維持偽劑量和他清除率動。第四天開雅始按新劑涉量用藥按期監(jiān)測INR，團如3、6、12號。Lin袋der捕MW遭Ph玩.D.陽DA侄BCC那,M費ana模ge倦the淋“O副ver街-st枯eer蔬”i治nw妄arf根ari叫nd置ose壯ti純tra餐tio跟n.CYP汗2C9、糖VKOR菌C1檢測塔與華法林件劑量指南UGT1骨A1A檢糠測與伊立轉(zhuǎn)替康TMPT糠檢測與嘌嗓呤類DPYD種、MTH露FR檢測史與5-F廈U類CYP簡2C悄9、V獅KOR山C1檢室測與華臨法林GST舒、XR薯CC1鍋、ER爬CC1繪檢測與盲鉑類APO逆E檢測捧與他汀監(jiān)類自從19紅67年外順鉑的抗躁癌活性被園發(fā)現(xiàn)以來嶺，鉑類抗端癌藥物的門研究和應(yīng)廈用得到了庸迅速的發(fā)鉗展。鉑類財藥物已成值為癌癥化蛾療中不可希缺少的藥車物。在過去的集40多年靜里,有幾蛛千個新的英鉑系列化疊合物參與靈了篩選，法其中有7弟個化合物掠獲得批準(zhǔn)針進入市場贈。GST、找XRCC殊1、ER獲CC1檢聯(lián)測與鉑類GST餐、XR拾CC1仁、ER傳CC1崇檢測與米鉑類順鉑（第一代蹦）卡鉑（第二代究）奧沙利鉑（第三代作）198形6年上凍市199基6年上杯市1978粉年上市GST脾、XR供CC1局、ER堪CC1突檢測與給鉑類與DNA杜反應(yīng)形成哨鉑鏈加合紀(jì)物（鉑原損子嵌合于唉DNA內(nèi)雹部兩個相部鄰的鳥嘌紙呤或鳥嘌碧呤與腺嘌瓶呤之間，眾并使其斷芝裂，從而地阻斷其復(fù)鞏制和轉(zhuǎn)錄僚），產(chǎn)生梁細(xì)胞毒作倆用和抗腫百瘤活性。與順鉑相魯比，奧沙獸利鉑更有介效力，較南少的加合率物產(chǎn)生同田樣的細(xì)胞叉毒作用，繞導(dǎo)致DN這A死亡。GST、廣XRCC毯1、ER張CC1檢命測與鉑類GSTP相1GSTM釣1ERC齡C1、傭XRC賣C1損傷DN絞A阻斷復(fù)制GST何P1系Ile緊105沿ValGST費M1慈*0ERC娃C1逐C11蒸8TXRCC勉1Ar跑g399妹Gln異亮氨寫酸Il竊e尼纈氨酸寧Val精氨酸A借rg煌谷氨軟酰胺Gl姓nGST、嗽XRCC因1、ER想CC1檢其測與鉑類GSTP稠1、GS游TM1（醬谷胱甘肽首轉(zhuǎn)移酶P刻1）是軟GSTs秩家族的主謠要成員,殃。GSTP雙1、GS煮TM1與餡一些致癌雙劑的體內(nèi)南代謝有關(guān)源,參與稻機體解毒深，還與腫巴瘤細(xì)胞耐以藥密切相駐關(guān)?；蛲辉熳兛蓪?dǎo)夾致酶活葛性喪失湖或降低用，從而師增強機陡體對某光些毒物醫(yī)或致癌段物的敏哥感性，溪同時也視會使機噴體對某如些腫瘤葡化療藥貧物的解頓毒性下被降，療魂效增強援，GST、暫XRCC寨1、ER楚CC1檢勺測與鉑類核苷酸切帥除修復(fù)（擺NER）叫和堿基切依除修復(fù)（蜘BER）惠是人體內(nèi)羨兩種極為紙重要的D隸NA修復(fù)魯途徑。XRC痕C1和暮ERC鞭C1基霜因分別戶在NE裹R和B饒ER途乳徑中發(fā)根揮重要謠作用。GST、金XRCC蟲1、ER雨CC1檢輛測與鉑類XRC算C1帳Arg受399三Gln匙和ER水CC1旱中As腎n11累8As淺n多態(tài)效性影響蛛到蛋白豆的表達配水平，都從而影快響到腫陣瘤細(xì)胞鏡對鉑類喚化療藥鏈物的敏偽感性。XR