糖皮質激素作用機制及臨床應用概述演示

（優(yōu)選）糖皮質激素作用機制及臨床應用概述目前一頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點腎上腺皮質激素來源腎上腺皮質激素分類腎上腺糖皮質激素的生理作用腎上腺糖皮質激素的藥理作用腎上腺糖皮質激素類藥物適應證腎上腺糖皮質激素類藥物使用禁忌癥糖皮質激素應用的不良反應及處理對策腎上腺皮質激素類藥物臨床應用的基本原則

糖皮質激素的臨床使用總論

目前二頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點腎上腺皮質激素來源天然的腎上腺皮質激素(adrenocorticalhormones)腎上腺皮質細胞利用血中膽固醇合成C21甾體屬于類固醇激素(甾體激素)作為藥物,人工合成的腎上腺皮質激素,分為兩類:與天然結構類似的化合物對天然產(chǎn)物進行改構的化合物目前三頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點

天然腎上腺糖皮質激素結構氫化可的松目前四頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點腎上腺皮質激素分類按生理功能分類腎上腺糖皮質激素(glucocorticoids)正常人體內主要為皮質醇(cortisol考的索),又稱氫化可的松(hydrocortisone)合成和分泌主要受垂體分泌的促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropichormone,ACTH)調節(jié)腎上腺鹽皮質激素(mineralocorticoids)主要為醛固酮(aldosterone),去氧皮質酮(deoxycortone)和皮質酮(corticosterone)在體內有很強的保鈉排鉀作用目前五頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點腎上腺皮質激素分類

按合成激素的結構分類人工合成的類似天然的腎上腺糖皮質激素氫化可的松（皮質醇、可的索）人工合成并改變結構的腎上腺糖皮質激素醋酸可的松(可的松(cortisone,考的松,皮質素)醋酸潑尼松(prednisoneacetate,強的松)潑尼松龍(prednisolone,強的松龍,氫化潑尼松)甲基潑尼松龍(methylprednisolone,甲基強的松龍,甲強龍)曲安西龍(triamcinolone,去炎松)曲安奈德(triamcinoloneacetonide,曲安縮松)地塞米松(dexamethasone,氟美松)倍他米松(betamethasone)帕拉米松(paramethasone)氟西奈德(fluocinoloneacetonide,氟輕松,膚輕松)等與糖皮質激素受體結合的能力強于天然氫化可的松，如曲安西龍、倍他米松、地塞米松分別較氫化可的松強2、5、7倍目前六頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點與血漿皮質激素結合球蛋白(CBG)結合較少，游離部分多；在血漿和組織中的半衰期較長，作用較持久；生物活性較天然腎上腺糖皮質激素強，增強了抗炎或免疫抑制作用，減輕了水、鈉潴留等不良反應。

人工合成的腎上腺糖皮質激素的特點

目前七頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點腎上腺皮質激素分類人工合成的腎上腺鹽皮質激素醋酸氟氫可的松(fludrocortisoneacetate)醋酸去氧皮質酮(deoxycortoneacetate)氟氫可的松為氫化可的松的氟化衍生物常用劑量主要為鹽皮質激素而無明顯糖皮質激素作用抗炎作用為氫化可的松的15倍水鹽代謝作用為氫化可的松的100-125倍目前八頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點腎上腺糖皮質激素分類按作用持續(xù)時間分類短效藥物氫化可的松和可的松，作用時間為8-12小時中效藥物潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍作用時間為12-36小時長效藥物地塞米松、倍他米松，作用時間為36-54小時按給藥途徑分類口服、注射、吸入、局部外用目前九頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點腎上腺糖皮質激素的生理作用蛋白質代謝促分解代謝抑合成，導致負氮平衡長期過量的腎上腺糖皮質激素可引起嚴重的肌肉萎縮、骨質疏松、傷口愈合延緩，影響兒童生長脂肪代謝促進脂肪分解--促進脂肪合成，增加體內總脂肪量超生理濃度的腎上腺糖皮質激素可改變體脂分布，形成滿月臉和向心性肥胖目前十頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點腎上腺糖皮質激素的生理作用生理劑量腎上腺糖皮質激素維持生命,影響糖、蛋白質、脂肪、水、電解質等物質代謝過程及多種組織器官的功能糖代謝--機體調節(jié)糖代謝的重要激素之一升高血糖的機制：抑制外周組織對葡萄糖的利用增加肝臟葡萄糖異生作用，提供糖異生所需底物促進肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量減慢葡萄糖氧化分解過程腎上腺糖皮質激素過多可出現(xiàn)類固醇性糖尿病,缺乏則可發(fā)生低血糖反應目前十一頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點腎上腺糖皮質激素的生理作用水和電解質代謝生理濃度促進鈉再吸收和鉀、鈣、磷排泌，有較弱的腎上腺鹽皮質激素樣保鈉排鉀作用腎上腺糖皮質激素過多時與11-羥類固醇脫氫酶結合達飽和,故可與鹽皮質激素受體結合，促進腎遠曲小管鈉、鉀交換，導致水、鈉潴留和鉀丟失腎上腺糖皮質激素過多使組織蛋白質分解增強,使鉀從細胞內釋出目前十二頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點腎上腺糖皮質激素的藥理作用抗炎作用--藥理劑量抑制感染性和非感染性炎性反應對抗物理、化學、生理、免疫所致炎性反應減輕或防止急性炎癥期的炎性滲出、水腫和炎癥細胞浸潤減輕和防止炎癥后期的纖維化、粘連及瘢痕形成目前十三頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點糖皮質激素抗炎作用的分子機理目前研究認為:糖皮質激素抗炎作用的分子機理有兩條途徑:基因組信號傳遞(細胞核內DNA調節(jié))非基因組激活(胞獎漿內NO合成酶活化)最終誘導產(chǎn)生抗炎蛋白目前十四頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點目前十五頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點腎上腺糖皮質激素的藥理作用免疫抑制作用抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理，減弱對抗原的反應抑制細胞介導的免疫反應和遲發(fā)性過敏反應減少T淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性細胞數(shù)目，降低免疫球蛋白與細胞表面受體的結合能力抑制白介素的合成與釋放，降低T淋巴細胞向淋巴母細胞轉化，抑制原發(fā)免疫反應的擴展目前十六頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點腎上腺糖皮質激素的藥理作用免疫抑制作用抑制免疫復合物通過基底膜，減少補體成分及免疫球蛋白濃度動物實驗小劑量腎上腺糖皮質激素主要抑制細胞免疫大劑量腎上腺糖皮質激素抑制B淋巴細胞轉化成漿細胞，減少抗體生成，干擾體液免疫、抑制細胞因子降低機體防御功能，可致感染擴散加重目前十七頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點腎上腺糖皮質激素的藥理作用抗休克作用擴張血管，增強心肌收縮力降低血管對某些縮血管活性物質的敏感性，改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜，提高機體對細菌內毒素的耐受力廣泛應用于各種嚴重休克，特別是感染性休克的治療目前十八頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點腎上腺糖皮質激素的藥理作用其他刺激骨髓造血功能、使紅細胞和血紅蛋白含量增加改變血細胞與基質細胞的相互作用，改變粒細胞在骨髓與外周血的相對比例，使外周血粒細胞數(shù)增多大劑量糖皮質激素可溶解淋巴細胞，減少淋巴細胞及嗜酸性粒細胞；大劑量使血小板增多，提高纖維蛋白原濃度、縮短凝血時間提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，出現(xiàn)欣快、激動、失眠；可誘發(fā)精神失常，兒童服用大劑量時可發(fā)生驚厥使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提高，大劑量可誘發(fā)或加重消化道潰瘍目前十九頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點腎上腺糖皮質激素類藥物適應證利用激素的抗炎、免疫抑制作用治療多種疾病自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、原發(fā)性干燥綜合征、多發(fā)性肌病/皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥和系統(tǒng)性血管炎、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、重癥肌無力等疾病的最基本治療免疫相關性疾病風濕熱、風濕性心肌炎、風濕性關節(jié)炎、特發(fā)性肺間質纖維化、自身免疫性肝病、炎性腸病等疾病過敏性疾病急性蕁麻疹、血管性水腫、過敏性鼻炎/枯草熱、花粉癥、血清病、支氣管哮喘、外源性變應性肺泡炎以及過敏性休克等目前二十頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點腎上腺糖皮質激素類藥物適應證器官移植異體器官移植后免疫排斥反應的預防及治療異基因造血干細胞移植后的移植物抗宿主病的預防及治療嚴重感染或炎性反應嚴重細菌性疾病如中毒性細菌性痢疾、暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治療同時，進行輔助治療病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、嚴重急性呼吸綜合征(SARS)，作為輔助治療感染性疾病在使用腎上腺糖皮質激素類藥物治療時，都要注意嚴格掌握適應證目前二十一頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點腎上腺糖皮質激素類藥物適應證預防某些炎性反應后遺癥早期應用可預防某些炎性反應后遺癥的發(fā)生，如組織粘連、瘢痕攣縮等抗休克廣泛用于各種類型的休克，尤其是感染性休克，可補充性應用糖皮質激素類藥物治療血液系統(tǒng)疾病特發(fā)性血小板減少性紫癜、免疫性溶血及再生障礙性貧血等;作為聯(lián)合化療，用于淋巴細胞腫瘤如急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等疾病目前二十二頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點腎上腺糖皮質激素類藥物適應證內分泌性疾病補充或替代治療治療原發(fā)性或繼發(fā)性(垂體性)腎上腺皮質功能減退癥生理劑量氫化可的松或可的松作替代或補充治療增加劑量可作為腎上腺皮質功能減退癥的危象治療治療合成腎上腺糖皮質激素所需酶系缺陷而致的疾病各型先天性腎上腺皮質增生癥 21-羥化酶、17-羥化酶、11-羥化酶缺陷治療甲狀腺危象、嚴重的Graves’眼病、亞急性非化膿性甲狀腺炎高鈣血癥目前二十三頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點腎上腺糖皮質激素類藥物適應證內分泌性疾病診斷試驗用藥大、小劑量地塞米松抑制試驗用于庫欣綜合征(皮質醇增多癥)的診斷、病因診斷和鑒別診斷地塞米松-醛固酮抑制試驗：用于糖皮質激素可治療性醛固酮增多癥的鑒別診斷

目前二十四頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點腎上腺糖皮質激素類藥物適應證眼病虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等非特異性眼炎皮膚疾病重癥藥物性皮炎、藥物熱、皮炎、濕疹等多種皮膚疾患腎臟疾病新月體性腎小球腎炎、腎病綜合征等其他疾病結節(jié)病、腦水腫、特發(fā)性肺纖維化等；局部封閉可治療肌肉和關節(jié)勞損等目前二十五頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點腎上腺糖皮質激素類藥物使用慎用庫欣綜合征、動脈粥樣硬化、腸道疾病或慢性營養(yǎng)不良患者及手術后患者不宜使用肝功能不全、有血栓形成傾向的患者盡可能不用感染性疾病、心臟病或急性心力衰竭、糖尿病、情緒不穩(wěn)定或有精神病傾向、青光眼、肝功能損害、血脂譜異常癥、高血壓、甲狀腺功能減退癥、重癥肌無力、骨質疏松、胃十二指腸潰瘍、腎結石、凝血酶原過少癥以及妊娠、哺乳期婦女應慎用感染性疾患必須與有效的抗生素合用，病毒性感染患者慎用長期使用可抑制兒童生長發(fā)育，故兒童應慎用目前二十六頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點腎上腺糖皮質激素類藥物使用禁忌對腎上腺糖皮質激素類藥物過敏者既往或現(xiàn)在患有嚴重精神病、癲癇、活動性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術后、骨折、創(chuàng)傷修復期、單純皰疹性角、結膜炎、潰瘍性角膜炎、角膜潰瘍、嚴重高血壓、嚴重糖尿病者應禁用。如必須用腎上腺糖皮質激素類藥物才能控制疾病挽救病人生命時，雖然合并上述情況，但也可在積極治療原發(fā)性疾病，嚴密監(jiān)測上述病情變化的同時慎重使用腎上腺糖皮質激素類藥物。目前二十七頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點GCs副作用的受累器官

腎上腺—萎縮代謝—糖尿病，Cushing’s綜合征，脂代謝異常心血管系統(tǒng)—高血壓、血栓形成、血管炎消化系統(tǒng)—消化性潰瘍，消化道出血，胰腺炎中樞神經(jīng)系統(tǒng)—行為、認知、情緒改變免疫系統(tǒng)—廣泛抑制，潛在病毒激活骨骼肌肉系統(tǒng)—骨質疏松和骨壞死，肌肉萎縮，生長停滯腎臟—排鉀、保鈉皮膚—痤瘡、青斑，毛細血管擴張，多毛，傷口愈合延遲眼—青光眼，白內障目前二十八頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點GCs副作用嚴重程度的分類輕度器官受損危及生命皮膚骨質疏松、壞死免疫抑制導致感染Cushing’s綜合征高血壓消化道出血精神癥狀糖尿病青光眼目前二十九頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點抑制成骨細胞的骨鈣蛋白轉錄誘導成骨細胞凋亡增加破骨細胞活性骨質疏松、壞死GCs主要副作用的發(fā)生機理(1)—骨骼改變目前三十頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點GCs主要副作用的發(fā)生機理(2)—心血管系統(tǒng)鈉潴留，血容量增加血管壁對血管緊張素Ⅱ和兒茶酚胺反應增加高血壓目前三十一頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點GCs主要副作用的發(fā)生機理(3)—

糖尿病促進肝糖異生蛋白質與脂肪分解血糖、血脂升高目前三十二頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點GCs主要副作用的發(fā)生機理(4)—免疫抑制淋巴細胞具有GCs高親和力受體GR,GC與GR結合后激活核酸內切酶，DNA斷裂，淋巴細胞溶解廣泛抑制細胞因子和抗體合成嗜酸細胞凋亡目前三十三頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點GCs主要副作用的發(fā)生機理(5)—消化道出血GCs抑制細胞因子和膠原合成，原有潰瘍不愈、加重;GCs促進胃酸和蛋白酶分泌形成新的潰瘍，可造成大出血目前三十四頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點GCs引起的副作用與服用劑量的關系PinarCe等於2006年觀察了33例多發(fā)性硬化的患者，他們在兩年中服用了10g以上的甲潑尼龍，5例（15.5%）發(fā)生了骨壞死。對照組未接受GC的27例MS患者無一例發(fā)生骨壞死。(EurJNeurology,2006:13(8):857-61)目前三十五頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點GCs引起的副作用與服用劑量的關系據(jù)英國Panoulas等報告：在400例RA患者中,有高血壓者282例，占70.5%.其中：281例未曾服用或服用GC少于3個月者，189例（67.3%）患有高血壓。58例每日服用Prednisolone<7.5mg/日、持續(xù)6個月以上者,41例（70.7%）發(fā)生高血壓；而59例每日服用Prednisolone≥7.5mg/日、持續(xù)6個月以上者50例（84.7%）發(fā)生高血壓。(Rheumatology,200847(1):72-75)目前三十六頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點關于噴霧吸入GCs的副作用文獻報告：每日吸入GCs量>1.5mg同樣會出現(xiàn)全身副作用B.Lipworth,Arch.IntMed,1999目前三十七頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點LOREMIPSUMDOLOR腎上腺皮質激素來源腎上腺皮質激素分類腎上腺糖皮質激素的生理作用腎上腺糖皮質激素的藥理作用腎上腺糖皮質激素類藥物適應證腎上腺糖皮質激素類藥物使用禁忌癥腎上腺皮質激素類藥物臨床應用的基本原則目前三十八頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點腎上腺皮質激素類藥物臨床應用的基本原則臨床醫(yī)師應根據(jù)不同疾病，按臨床適應證，正確選擇腎上腺皮質激素類藥物腎上腺皮質激素類藥物的種類通過對腎上腺皮質激素的結構改造，而獲得人工合成的腎上腺糖皮質激素類或鹽皮質激素類藥物。腎上腺糖皮質激素類以氫化可的松為代表，主要調節(jié)糖，蛋白質和脂肪代謝，并具有抗炎、免疫抑制等藥理作用；腎上腺鹽皮質激素類如去氧皮質酮和氟氫可的松則主要影響水、鹽代謝。

目前三十九頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點腎上腺皮質激素類藥物臨床應用的基本原則應按不同治療目的選擇生理性或藥理性的不同劑量生理劑量腎上腺糖皮質激素是維持生命所必需的主要激素之一，對蛋白質、糖、脂肪、水、電解質代謝及多種組織器官的功能有重要影響；藥理劑量腎上腺糖皮質激素具有抗炎、抗過敏和免疫抑制等藥理作用，臨床應用劑量范圍很寬.目前四十頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點腎上腺皮質激素類藥物臨床應用的基本原則腎上腺皮質激素類藥物的給藥途徑全身用藥(口服、注射)局部用藥治療皮膚、眼、耳、鼻、喉、呼吸道等疾病，應根據(jù)疾病種類及病情輕重程度選擇不同的給藥途徑根據(jù)病情變化適時改換給藥途徑目前四十一頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點腎上腺皮質激素類藥物臨床應用的基本原則腎上腺皮質激素類藥物的不良反應應用生理劑量作為替代治療時，無明顯不良反應；應用藥理劑量時，不良反應多與療程、劑量、用藥種類、用法及給藥途徑等有密切關系。應注意藥理劑量的不良反應目前四十二頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點劑量從足量開始長期使用后撤、停時逐漸減量長期用藥應尋找最適合的最小維持量出現(xiàn)反跳現(xiàn)象應及時處理密切監(jiān)測腎上腺糖皮質激素類藥物的不良反應腎上腺糖皮質激素類藥物使用注意事項目前四十三頁\總數(shù)四十九頁\編于十九點