戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展專項項目可行性研究報告

第55頁共55頁戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展專項項目可行性研究報告項目名稱：國家一類新藥外用重組人堿性成纖維細胞生長因子及其系列制劑的研究開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化項目承擔單位：南海朗肽制藥有限公司南海朗肽制藥有限公司目錄項目承擔單位基本情況項目承擔單位生產(chǎn)能力設備、設施的建設生產(chǎn)工藝的先進性項目承擔單位研發(fā)能力研發(fā)人員情況近三年平均研發(fā)經(jīng)費情況研發(fā)設施設備情況自主研發(fā)成果項目的建設條件落實情況項目承擔單位財務狀況項目建設內(nèi)容項目的意義項目建設的重要性項目具體內(nèi)容及研究方案項目的技術(shù)特色和水平項目的技術(shù)經(jīng)濟指標項目發(fā)展進度項目技術(shù)路線技術(shù)總路線關(guān)鍵技術(shù)及創(chuàng)新點分析現(xiàn)有研發(fā)及生產(chǎn)條件項目承擔單位基本條件人才團隊條件項目骨干及分工生產(chǎn)及產(chǎn)業(yè)化條件管理團隊水平管理層水平科研項目管理制度建設項目產(chǎn)業(yè)化前景產(chǎn)品的市場需求預測產(chǎn)品市場供應預測項目產(chǎn)品成本及價格分析產(chǎn)品的市場競爭力分析項目產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化方案項目產(chǎn)品的總體開發(fā)思路成果轉(zhuǎn)化模式產(chǎn)業(yè)化實施地點、內(nèi)容和方案項目的經(jīng)濟效益和社會效益評述本項目的經(jīng)濟效益本項目的社會效益環(huán)境保護狀況分析水污染源及處理措施廢氣污染源及處理措施固體廢物及處理措施噪音及處理措施風險分析技術(shù)風險項目人員風險政策及審評風險新品替代市場風險項目承擔單位基本情況項目承擔主體是南海朗肽制藥有限公司，公司注冊地廣東省佛山市南海區(qū)，注冊資本1000萬元，實際投入資金7331萬元。南海朗肽制藥有限公司是由南海能興（控股）集團有限公司和暨南大學（醫(yī)藥生物技術(shù)研究開發(fā)中心）合作興建的有限責任公司。能興集團以房地產(chǎn)、商業(yè)、陶瓷等產(chǎn)業(yè)為主營業(yè)務，是年納稅超億元的中國500強企業(yè)，暨南大學是具有百年歷史的嶺南名校，在生物工程、企業(yè)管理等領(lǐng)域具有傳統(tǒng)優(yōu)勢。現(xiàn)將南海朗肽制藥有限公司基本情況總結(jié)如下：項目承擔單位生產(chǎn)能力設備、設施的建設公司已經(jīng)于2003年建立935m2的生產(chǎn)車間和附屬設施，可生產(chǎn)凍干制劑，噴霧劑和小容量注射劑等，并于2004年10取得國家食品藥品監(jiān)督管理局的藥品GMP認證證書。有各種設備100余臺，有冷凍離心機，PCR儀，高壓電泳儀，層析設備，酶標儀，紫外分光光度計，二氧化碳培養(yǎng)箱，高效液相色譜儀，高溫高壓滅菌器，倒置顯微鏡，超低溫冰箱（-85℃），細胞培養(yǎng)室，凝膠干燥器，凝膠掃描儀，水分檢測儀，透射儀，低溫層析柜，全自動發(fā)酵罐，高速離心機，洗瓶機，灌裝機等一大批高檔儀器，可以完成生物新藥、生物化妝品的生產(chǎn)、研究和檢測。在小規(guī)模生產(chǎn)取得經(jīng)驗與成功的基礎(chǔ)上，公司繼續(xù)投資興建符合GMP標準的生產(chǎn)基地，以實現(xiàn)此項目的產(chǎn)業(yè)化并打入國際市場。此生產(chǎn)基地包括生產(chǎn)車間、質(zhì)檢研發(fā)中心、辦公樓、庫房與公用輔助用房?，F(xiàn)已建設完成，并已經(jīng)于2010年8月通過GMP認證。該生產(chǎn)基地的有部分設備為原有的舊設備，大部分設備未新購買的設備，如空調(diào)系統(tǒng)、凍干機、洗烘聯(lián)動機、純蒸汽系統(tǒng)等。新舊設備均進行了安裝調(diào)試，并經(jīng)過驗證合格?？蛇M行多種制劑的生產(chǎn)，如凍干制劑、噴霧劑和小容量注射劑等，生產(chǎn)能力由原來的每年20萬支提高提高至每年800萬支。生產(chǎn)工藝的先進性本項目技術(shù)在引進以后，通過不斷地消化吸收，已經(jīng)形成了完善的生產(chǎn)工藝，通過完善發(fā)酵和純化工藝，使得菌種的目的蛋白表達量有顯著提高，表達量處于國內(nèi)外先進水平；通過車間技術(shù)改造，增加了洗烘灌聯(lián)動線、凍干機、全自動軋蓋機等新設備設施，實現(xiàn)了生產(chǎn)過程的自動化，提高了生產(chǎn)工藝水平。項目承擔單位研發(fā)能力公司十分重視研究開發(fā)工作，建廠伊始就參與基因工程藥物國家工程中心建設，投資興建了朗肽生物制藥工程研究院做為研發(fā)實體，研究院以暨南大學為技術(shù)依托，建立了基因工程、蛋白質(zhì)工程、干細胞工程和制劑工程等四個研究平臺。研發(fā)人員情況公司現(xiàn)有人員62人，其中技術(shù)人員31人，占總?cè)藬?shù)的50%，其中博士、碩士5人，具中高級職稱以上的8人，?？埔陨蠈W歷人員45人，占總?cè)藬?shù)72%，管理人員7人，占總?cè)藬?shù)的11%。技術(shù)人員有關(guān)基因工程、藥化、藥效、藥動、制劑、制藥設備等方面有良好的理論和實驗基礎(chǔ)。為提高研發(fā)工作的有效性，企業(yè)建立了相關(guān)機制從人力、資金等方面保障研發(fā)工作的正常開展。開發(fā)工作主要實行項目負責制，每個項目從立項到人員、資金配備、研發(fā)計劃等均通過《科技開發(fā)管理制度》等制度進行規(guī)范，由相應的項目負責人全權(quán)負責推進研發(fā)工作，并全程引入成本效益核算體系，項目出成果后，對項目負責人和相關(guān)研發(fā)人員根據(jù)立項書的約定給予相應獎勵。由于有以上機制的保障，近年來公司的研發(fā)工作進展順利。近三年平均研發(fā)經(jīng)費情況年份2007年2008年2009年投入資金研發(fā)設施設備情況公司建立有中試生產(chǎn)車間，有各種設備100余臺，有離心機、PCR儀、電泳儀、酶標儀、紫外分光光度計、二氧化碳培養(yǎng)箱、高效液相色譜儀、高壓滅菌器、倒置顯微鏡、超低溫冰箱（-85℃）、凝膠掃描儀、水分檢測儀、全自動發(fā)酵罐等一大批高檔儀器設備，能滿足項目產(chǎn)品的研究開發(fā)。企業(yè)自主研發(fā)成果現(xiàn)有在研項目十余項，包括成纖維細胞生長因子結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系研究；蛋白質(zhì)藥物新劑型的開發(fā)（外用溶液、凝膠劑、脂質(zhì)體，滴眼劑）；成纖維細胞生長因子突變體表達菌株的構(gòu)建、表達、活性研究。其中重組人堿性成纖維細胞生長因子外用溶液與凝膠劑于2004年底開始進行臨床前研究工作，已經(jīng)完成臨床前研究工作，現(xiàn)已獲得臨床試驗批件（重組人堿性成纖維細胞生長因子外用溶液，批件號：2006L04792\2006L04791；重組人堿性成纖維細胞生長因子外凝膠劑，批件號：2006L02788\2006L02787），目前正在進行Ⅲ期臨床試驗。重組人堿性成纖維細胞生長因子滴眼液正在進行臨床前研究，已經(jīng)完成了藥學研究部分，正在進行藥理毒理等動物試驗。上述三個新藥均申請了專利，其中重組人堿性成纖維細胞生長因子滴眼液已進入實質(zhì)審查階段。序號專利名稱專利類別申請?zhí)柹暾埲掌?一種重組人堿性成纖維細胞生長因子凝膠劑及其制備方法發(fā)明200510036465.32005年2重組人堿性成纖維細胞生長因子外用溶液及其制備方法發(fā)明200510036641.32005年3人堿性成纖維細胞生長因子滴眼液及其制備方法發(fā)明201010149385X2010年項目的建設條件落實情況本項目的建設條件落實情況分為國家一類新藥外用重組人堿性成纖維細胞生長因子（凍干粉）的產(chǎn)業(yè)化已經(jīng)全部建設完成，土地證已在本公司名下，總投資為8711萬元，該項目被列為國家高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范工程，目前已經(jīng)通過消防、環(huán)保、建筑驗收和GMP認證。其次是圍繞該產(chǎn)品開發(fā)新的劑型，擴大使用范圍和適應癥，包括重組人堿性成纖維細胞生長因子外用凝膠、外用溶液和滴眼液，其中重組人堿性成纖維細胞生長因子外用凝膠、外用溶液已經(jīng)完成專利申請、專利公開、臨床批件、臨床倫理委員會批件；重組人堿性成纖維細胞生長因子滴眼液已經(jīng)完成處方、工藝研究，穩(wěn)定性考察也已完成，并取得專利授權(quán)。原料生產(chǎn)條件已經(jīng)具備，減少重復建設原料生產(chǎn)車間的浪費，后期需要繼續(xù)開展臨床觀察和產(chǎn)業(yè)化投資，預計需要新增投資6930.30萬元。三個新制劑的技術(shù)完全由企業(yè)自主研發(fā)，擁有自主知識產(chǎn)權(quán)。項目承擔單位財務狀況我公司于2003年4月份成立，2004年10月通過GMP認證，于2005年10月正式開始生產(chǎn)經(jīng)營，屬于高速成長的醫(yī)藥制造企業(yè)。截止2009年12月，公司總資產(chǎn)為3439.17萬元，其中公司注冊資本投入1000萬元，流動負債為464.9萬。近三年我公司主要財務指標情況見下表：項目200720082009總資產(chǎn)總負債凈資產(chǎn)固定資產(chǎn)總額主營業(yè)務收入主營業(yè)務利潤凈利潤上繳稅費資產(chǎn)負債率流動比率速動比率主營業(yè)務利潤率凈資產(chǎn)收益率經(jīng)營現(xiàn)金凈流量財務風險評價：我公司作為一家成立三年的醫(yī)藥類企業(yè)，企業(yè)投資全部為股東投入，無銀行借款，無大額超期的未付款，目前企業(yè)已正式開始銷售，2006年的經(jīng)營性現(xiàn)金流未出現(xiàn)為負的情況，虧損主要是前期投資攤銷導致的投入性虧損，因此，我公司不存在大的財務風險。經(jīng)營風險評價：我公司主要采用全國總代理的形式進行銷售，現(xiàn)款現(xiàn)貨，以銷定產(chǎn)，不存在應收賬款和不良存貨；我公司在2004年被列為國家示范工程，生物制藥屬于國家鼓勵和支持發(fā)展項目，故不存在大的政策風險。項目建設內(nèi)容項目的意義我國是一個發(fā)展中國家，目前人民健康水平還比較低，人口老齡化和各種自然災害的發(fā)生，各種燒傷、創(chuàng)傷病人以及糖尿病等疾病引起的慢性潰瘍的患者人數(shù)在不斷增加。據(jù)統(tǒng)計，每年僅患組織損傷和體表潰瘍性疾病的患者就達到2000萬人以上。因此，促進創(chuàng)面愈合并盡快封閉創(chuàng)面，就成為目前臨床治療中的重要課題之一。大量的研究和實驗表明，重組人堿性成纖維細胞生長因子在創(chuàng)面治療上，具有顯著的療效。成纖維細胞生長因子（Fibroblastgrowthfactor,FGF）主要包括酸性成纖維細胞生長因子（aFGF)和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF)兩種，是一類對來源于中胚層和神經(jīng)外胚層的多種類型的細胞具有廣泛的生物學火星的細胞生長因子。FGF在臨床上具有廣泛的應用前景，可用與創(chuàng)傷修復、心腦血管疾病的治療（如心肌缺血、腦中風）、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療（如帕金森氏癥等）等。本項目的建設實施對我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展以及人民身體健康水平的提高有著重要的戰(zhàn)略意義。對我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的生存和發(fā)展具有重大的戰(zhàn)略意義我國已經(jīng)加入WTO，隨之而來的知識產(chǎn)權(quán)保護將對我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)產(chǎn)生巨大的影響。缺乏擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥，就將受制于人，無力參與國際競爭。因此，加速開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物對中國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的生存和發(fā)展具有中的的戰(zhàn)略意義。本項目已經(jīng)申請國家專利，并已經(jīng)獲得第一批“十五”國家重大科技專項和國家高新技術(shù)研究發(fā)展計劃（863計劃）課題專題。本項目的主要目標正是將我國自主研發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新性基因工程一類新藥實施產(chǎn)業(yè)化及研究開發(fā)以此為核心的系列制劑，從而推動我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。技術(shù)水平先進，臨床及社會意義重大。在日常生活中，有諸多的原因可導致創(chuàng)面的產(chǎn)生。創(chuàng)面的存在輕則增加病人的痛苦，影響正常的學習生活，重則危及生命。大面積創(chuàng)面的存在，可以影響機體的代謝、營養(yǎng)和免疫功能，甚至招來致命性的全身感染，對患者本人、家庭、社會構(gòu)成很多社會、經(jīng)濟以及心理問題。一次，促進創(chuàng)面愈合盡快封閉創(chuàng)面，是臨床治療中的重要課題。基礎(chǔ)研究、動物試驗和臨床試驗表明，重組人堿性成纖維細胞生長因子作為調(diào)控機體創(chuàng)面愈合的細胞因子，可促進各種組織損傷的修復，改善傷口愈合。在創(chuàng)面治療上，包括大面積燒傷創(chuàng)面和一些慢性難愈合創(chuàng)面（如糖尿病人的慢性創(chuàng)面、褥瘡及各種慢性潰瘍等），療效顯著。因此，將重組人堿性成纖維細胞生長因子應用于各種急慢性體表潰瘍、外科燒燙傷患者，使他們獲得更好的一致病康復，以健康的身心投入社會勞動，為社會創(chuàng)造新的財富，將產(chǎn)生巨大的社會和經(jīng)濟效益。項目建設的重要性加速具有自主知識產(chǎn)權(quán)的生物制品的研究和生產(chǎn)，促進我國生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，提高國際競爭力。生物技術(shù)是四大高新技術(shù)之一，二十一世紀將是生命科學的世紀，而生物技術(shù)則是生命科學的核心。以生物技術(shù)為手段的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)是二十一世紀的朝陽產(chǎn)業(yè)，具有廣闊的發(fā)展前景。許多國家把發(fā)展生物技術(shù)作為重大的國家需求，從戰(zhàn)略的高度積極促進其發(fā)展。如美國對生物技術(shù)的研發(fā)投入已達到國內(nèi)總產(chǎn)值的0.2%，生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的產(chǎn)值在國內(nèi)總產(chǎn)值中的比重也迅速上升。隨著中國加入WTO，國外制藥企業(yè)將大量涌入中國藥品市場，中國民族制藥工業(yè)面臨新的挑戰(zhàn)。經(jīng)濟領(lǐng)域的競爭最終歸結(jié)于科學技術(shù)的競爭，因此，創(chuàng)新產(chǎn)品的研制及產(chǎn)業(yè)化開發(fā)已經(jīng)成為中國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)及其他高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的當務之急和必然趨勢。開發(fā)并生產(chǎn)創(chuàng)新藥物是一個國家醫(yī)藥創(chuàng)新能力和水平的體現(xiàn)，也是知識產(chǎn)權(quán)保護、醫(yī)藥產(chǎn)品市場國際化和發(fā)展民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的需要。生物醫(yī)藥是當今高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域中最具發(fā)展前景的產(chǎn)業(yè)之一，產(chǎn)品涉及預防、醫(yī)療、診斷等領(lǐng)域。一批具有重要生理功能和藥理作用的生物技術(shù)產(chǎn)品癥逐步成為藥品進入市場，形成一個新興的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。本項目技術(shù)已達到國際先進水平，在臨床方面更是處于國際領(lǐng)先水平。因此，實施本項目搶占生物制藥行業(yè)的制高點，將有助于提升我國的生物制藥行業(yè)的國際競爭力。為患者提供療效顯著、安全可靠的藥物，促進人類健康重組人堿性成纖維細胞生長因子是一種很強的絲裂原，具有促進各種軟組織損傷修復的作用，可用于創(chuàng)傷、燒傷、潰瘍等的治療，能明顯縮短療程和改善與和質(zhì)量；他可以促進毛細血管的生長分化和側(cè)枝循環(huán)的建立，有利于改善局部血液循環(huán)，參與胃潰瘍的愈合過程以及參與心肌缺血與心肌梗塞的修復過程；他可以促進神經(jīng)組織再生，加速神經(jīng)損傷修復。因此，本項目的建設實施將為擴大燒傷、創(chuàng)傷及潰瘍患者提供療效顯著、安全可靠的治療藥物，促進人類的健康水平。加快高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)化和產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整及優(yōu)化本項目所在的廣東省佛山市地處珠江三角洲平原核心地帶，具有明顯的區(qū)位優(yōu)勢。改革開放以來，佛山市迅速完成了工業(yè)化所需的資本原始積累，并形成了多個極具特色的產(chǎn)業(yè)族群，由此帶動了地方經(jīng)濟的快速增長。但毋庸置疑的是，這個產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)以輕型、勞動密集型為主，同時面臨附加值不高、市場競爭激烈和發(fā)展后勁不足等問題。產(chǎn)業(yè)結(jié)果狀況是一個地區(qū)經(jīng)濟實力和總體競爭力的重要載體。要促進經(jīng)濟更加快速有效的發(fā)展，必須這里抓好產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整。這是佛山打造廣東第三大城市，實現(xiàn)經(jīng)濟騰飛的關(guān)鍵。從產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)和市場情景看，重點發(fā)展電子信息、新材料、光機電一體化、生物醫(yī)藥和機械裝備等高增長、高帶動的產(chǎn)業(yè)，將可以在較短的時間內(nèi)建立起產(chǎn)業(yè)規(guī)模和競爭能力。本產(chǎn)業(yè)化項目集科研、開發(fā)、生產(chǎn)于一體，將填補該地區(qū)生物制藥產(chǎn)業(yè)的空白，并為廣東省或省外高校、研究機構(gòu)和企業(yè)進行基因藥物的研究和實施產(chǎn)業(yè)化提供技術(shù)平臺。同時促進國內(nèi)生物技術(shù)創(chuàng)新性藥物的研究開發(fā)，加快生物工程藥物產(chǎn)業(yè)化，實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)優(yōu)化調(diào)整。綜上所述，將這一成熟、先進的高新技術(shù)成果應用到規(guī)模生產(chǎn)中，時非常重要的。項目具體內(nèi)容及研究方案重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）產(chǎn)業(yè)化主要研究內(nèi)容、擬解決的技術(shù)難點bFGF是一種多功能細胞生長因子，能刺激中胚層和神經(jīng)外胚層來源細胞的增殖，并具有促進修復和再生的作用。十多年來bFGF在臨床上應用于治療創(chuàng)傷、燒傷、慢性潰瘍等方面起到非常好的治療作用。本項目來源于國家863計劃，已經(jīng)完成臨床和中試，并獲得國家一類新藥證書及藥品生產(chǎn)文號，生產(chǎn)技術(shù)與工藝比較成熟，產(chǎn)業(yè)化研究的內(nèi)容主要是大規(guī)模生產(chǎn)的工藝穩(wěn)定性、成本控制、質(zhì)量控制，重點需解決的問題如下：重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）與其他細胞生長因子相比，發(fā)酵條件比較難以控制，常因pH值等變化導致細菌不生長或無表達，本項目的重點工作之一是摸索大規(guī)模發(fā)酵的條件，如細菌接種量、溶氧、攪拌轉(zhuǎn)速等工藝參數(shù)，建立細菌OD值、誘導時間與目的蛋白表達量的關(guān)系曲線，確定最優(yōu)發(fā)酵的條件。重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）是相對不穩(wěn)定蛋白，分離純化及稀釋過濾過程中容易出現(xiàn)聚合或者降解，導致純度或活性等不符合質(zhì)量標準，所以在制備過程中重點提高目的蛋白穩(wěn)定性。重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）的活性受溫度和水分含量的影響較大，因此，在凍干過程中重點需要考察不同溫度與凍干時間對水分含量與活性的影響，以選擇最適當?shù)臏囟群蛢龈蓵r間，使凍干粉的水分含量低于3%，且活性受到的影響降到最低。由于重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）屬于不穩(wěn)定活性多肽，容易聚合和降解而導致生物活性降低，解決上述問題之后將為這一類蛋白的制備提供參考，建立解決蛋白類藥物普遍存在的“瓶頸”技術(shù)平臺。重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）系列制劑的研究內(nèi)容、擬解決的技術(shù)難點由于重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）是多功能刺激因子，對與創(chuàng)傷修復有關(guān)治病有廣泛治療作用，但由于其生物活性受多種因素的影響而不穩(wěn)定。凍干粉劑能夠使其活性長期保存，在2~8℃保存時有效期為24個月；但是凍干粉劑在臨床應用上存在使用不方便等問題，迫切需要其他劑型來取代；因此，開發(fā)經(jīng)過改構(gòu)或化學修飾的生物活性穩(wěn)定的重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）并用之于新劑型的開發(fā)極為必要。重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）凝膠劑的研究內(nèi)容、擬解決的技術(shù)難點凝膠劑是近幾年局部外用制劑研發(fā)的熱點，凝膠劑作為新的藥物劑型在臨床上應用已經(jīng)得到肯定，但由于技術(shù)原因蛋白質(zhì)類凝膠劑并不多見，重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）凝膠劑尚未上市。主要研究開發(fā)內(nèi)容凝膠劑處方、穩(wěn)定性、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準。凝膠劑300例Ⅲ期臨床試驗，重點與凍干粉比較觀察對新鮮創(chuàng)面的療效。脂質(zhì)體配方；凝膠劑生物活性保護劑與bFGF的穩(wěn)定性和生物活性的研究；多種藥效成分的協(xié)同性研究。脂質(zhì)體凝膠劑的制備及質(zhì)量標準控制，凝膠劑的生產(chǎn)工藝，樣品的制備和質(zhì)量標準的控制，穩(wěn)定性實驗。脂質(zhì)體凝膠劑的臨床前藥理毒理實驗。技術(shù)創(chuàng)新點凝膠劑加入可與bFGF特異結(jié)合的肝素，以增強bFGF與受體的結(jié)合能力，并增強對酸、堿、熱等因素的抗性，加入肝素后，生物學活性提高至少2倍，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量標準。凝膠劑處方中的卡波姆和透明質(zhì)酸的合理配比使其兼具緩釋和保濕功能。脂質(zhì)體主要由天然磷脂和膽固醇組成，進入體內(nèi)后可被生物降解，不會積累在體內(nèi)，且免疫原性小。重組人bFGF包埋在脂質(zhì)體內(nèi)，從脂質(zhì)體中緩慢釋放，使藥效持續(xù)較長時間。通過細胞內(nèi)吞和融合作用，脂質(zhì)體可直接將藥物送入細胞內(nèi)，避免使用高濃度游離藥物。凝膠劑作為脂質(zhì)體局部給藥的載體，可在脂質(zhì)體周圍形成一道屏障控制脂質(zhì)體中藥物釋放的速率，避免藥物的突釋效應，同時凝膠劑手感細膩，易清洗。擬解決的技術(shù)難點重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）與肝素的結(jié)合比例將影響到其生物活性，因此，通過實驗摸索其與肝素結(jié)合的最佳比例將成為該劑型開發(fā)的重點工作之一。重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）通過包埋于脂質(zhì)體中，將極大的提高其穩(wěn)定性，同時延長其給藥時間，提高療效。因此，脂質(zhì)體包埋技術(shù)將是該劑型開發(fā)的另一重點難點技術(shù)。該劑型目前研究進展已經(jīng)完成了臨床前的研究，初步確定了該劑型的處方和生產(chǎn)工藝，確定了與肝素的結(jié)合比例，解決了其脂質(zhì)體包埋技術(shù)。已經(jīng)獲得了臨床批件，已經(jīng)完成了Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，目前正在進行Ⅲ期臨床試驗。重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）滴眼劑的研究內(nèi)容、擬解決的技術(shù)難點眼表疾病是我國最主要和最常見的致盲眼病之一，該病病因復雜，治療棘手，常因診治延誤導致愈合延遲或者不愈合，甚至致盲。重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）作用于眼表病變部位，可激活調(diào)控與修復有關(guān)細胞的增殖、移行，促進細胞代謝、改善營養(yǎng)，主動促進修復，加速愈合。主要研究開發(fā)內(nèi)容滴眼劑的處方：采用MTT法分別考察所用輔料對bFGF穩(wěn)定性和生物活性的影響；采用正交試驗考察藥效成分與輔料之間的協(xié)同性研究。滴眼液的制備及質(zhì)量標準控制：通過試驗確定常規(guī)制備方法是否能滿足滴眼劑外觀形狀的要求；采用澄明度檢測儀檢測澄明度，并進行無菌檢測；參照凍干粉劑的檢定規(guī)程，摸索滴眼劑的活性測定方法。滴眼劑的臨床前研究：藥理學實驗；毒理學實驗；藥效學實驗。擬解決的技術(shù)難點重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）是不穩(wěn)定的活性多肽，需要通過大量的結(jié)構(gòu)和功能研究確定突變點，構(gòu)建一株高效表達的工程菌。尋找新型的賦形劑、保護劑、以解決滴眼劑的活性穩(wěn)定性及刺激性問題。重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）外用溶液的研究內(nèi)容、擬解決的技術(shù)難點主要研究內(nèi)容外用溶液的處方：采用MTT法分別考察所用輔料、試劑對rhbFGF的穩(wěn)定性和生物活性的影響；采用正交及均勻設計考察藥效成分與輔料之間的協(xié)同性研究。外用溶液的制備及質(zhì)量標準控制：通過驗證確定常規(guī)制備方法是否能夠滿足外用溶液外觀形狀的要求；采用澄明度檢測儀檢測澄明度，并進行無菌檢測；參照rhbFGF凍干制劑的檢定規(guī)程，摸索外用溶液的活性測定方法。外用溶液臨床前研究：根據(jù)現(xiàn)行的藥品注冊管理辦法，可免做藥理毒理實驗，需按要求整理相關(guān)資料。臨床試驗：根據(jù)現(xiàn)行的藥品注冊管理辦法，按治療用生物制品13類新藥進行總例數(shù)480例的Ⅲ期臨床試驗。重點解決的技術(shù)關(guān)鍵問題重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）新劑型開發(fā)中若保護劑選擇不當，經(jīng)常會出現(xiàn)主藥活性喪失或無法檢測或刺激性大等問題，所以蛋白活性保護、檢測方法靈敏度與特異性問題尚需優(yōu)化。上述問題已經(jīng)解決。重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）是不穩(wěn)定蛋白，生產(chǎn)制備過程中若操作不當或保護劑選擇不當，易出現(xiàn)聚合、N端降解、活性喪失等問題，從而導致產(chǎn)品質(zhì)量不合格，所以制備過程中重點提高蛋白穩(wěn)定性，并進行長期穩(wěn)定性的考察。臨床試驗研究中摸索最合理的使用劑量、時間、療程，觀察不良反應。項目的技術(shù)特色和水平成果來源及知識產(chǎn)權(quán)情況重組人堿性成纖維細胞生長因子是國家一類新藥，由北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司和暨南大學醫(yī)藥生物技術(shù)研發(fā)中心共同研制，并取得多項國家專利和國際專利。南海朗肽制藥有限公司于2003年4月通過技術(shù)轉(zhuǎn)讓方式取得新藥重組人堿性成纖維細胞生長因子技術(shù)。南海朗肽制藥有限公司在取得重組人堿性成纖維細胞生長因子技術(shù)之后，于2003年建立中試車間，進行外用重組人堿性成纖維細胞生長因子凍干制劑的生產(chǎn)和銷售。連續(xù)5年的生產(chǎn)和銷售，證明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、質(zhì)量可控，生產(chǎn)技術(shù)日日成熟；在小規(guī)模取得成功的基礎(chǔ)上，于2009年建立新的生產(chǎn)基地，引進全自動的灌裝設備，實現(xiàn)了自動化生產(chǎn)，大大提高了產(chǎn)能。同時，在實現(xiàn)外用重組人堿性成纖維細胞生長因子產(chǎn)業(yè)化的過程中，以外用重組人堿性成纖維細胞生長因子為核心，研究開發(fā)出一系列的新劑型，為本項目的后續(xù)發(fā)展奠定了堅實的基礎(chǔ)。以外用重組人堿性成纖維細胞生長因子為核心研制的一系列新劑型，包括如重組人堿性成纖維細胞生長因子外用凝膠劑、外用溶液劑、滴眼液等均為南海朗肽制藥有限公司擁有自主知識產(chǎn)權(quán)，并且全部申請發(fā)明專利。國外技術(shù)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢1940年，Hoffman等在牛腦垂體提取物中發(fā)現(xiàn)一種能夠促進成纖維細胞生長的物質(zhì)，70年代部分純化這些提取物，發(fā)現(xiàn)它是成纖維細胞的一種有絲分裂原(mitogen)，1975年定名為成纖維細胞生長因子（Fibroblastgrowthfactor，F(xiàn)GF），并初步確定了它的理化性質(zhì)。1984年Bohlen等人高度純化這種細胞因子。1985年Esch，1986年Gimenez-Gallego分別確定堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）和酸性成纖維細胞生長因子（aFGF）的氨基酸順序。兩者不是同一基因產(chǎn)物，aFGF基因位于人的第5對染色體，bFGF基因位于第4對染色體，bFGF活性比aFGF大10-100倍。Abraham等人在1986年獲得bFGF的cDNA克隆，從此bFGF的研究進入分子生物學階段。bFGF是中胚層和神經(jīng)外胚層的致裂原，它對多種軟組織和神經(jīng)系統(tǒng)的損傷具有快速修復作用，同時它又是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子。bFGF對血管的形成、分化具有重要的誘導作用，因此它又可開發(fā)為保健品添加劑。美國SCIOS公司已投入1.2億美元開發(fā)bFGF藥物，已批準bFGF注射劑進入II期臨床研究；日本武田制藥已經(jīng)投入100億日元，主要開發(fā)bFGF治療糖尿病和心血管病及胃潰瘍，目前日本武田公司bFGF外用制劑已經(jīng)上市；德國、意大利等國也在投入巨資進行bFGF藥物研究，目前處于臨床前和臨床研究階段。國內(nèi)技術(shù)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢堿性成纖維細胞生長因子作為一種創(chuàng)面修復的較理想的藥物，在國內(nèi)已經(jīng)被批準上市銷售。經(jīng)臨床前研究及前期臨床試驗證實，堿性成纖維細胞生長因子是一種多元性因子，可影響上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、神經(jīng)元細胞等多種細胞趨化和增殖作用，起到組織修復的調(diào)理作用。局部外用未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用，對人體各器官系統(tǒng)功能無損害。目前國內(nèi)自主研發(fā)的第一代外用重組牛堿性成纖維細胞生長因子凍干制劑已先后在珠海億勝藥業(yè)和長春長生基因藥業(yè)產(chǎn)業(yè)化，產(chǎn)生較明顯的經(jīng)濟效益。第二代外用重組人堿性成纖維細胞生長因子凍干制劑在南海朗肽制藥公司和北京雙鷺制藥公司進行生產(chǎn)。第二代外用重組人堿性成纖維細胞生長因子與第一代外用重組牛堿性成纖維細胞生長因子凍干制劑相比具有以下優(yōu)點：（1）重組蛋白是人源化的基因表達產(chǎn)物，與人體100%同源，應用于人體具有免疫原性和致敏性低。（2）采用大腸桿菌溫控表達系統(tǒng)生產(chǎn)，與第一代采用IPTG誘導型表達載體相比，大大降低了生產(chǎn)成本，具有極強的市場競爭力。（3）在純化工藝上肝素親和層析和凝膠層析，每升發(fā)酵產(chǎn)物可得重組人堿性成纖維細胞生長因子約50mg，純化收率70%左右，純度≥98%，比活性可達1×107，技術(shù)達到國際領(lǐng)先水平。項目技術(shù)特點以及與現(xiàn)有技術(shù)或工藝比較具有的優(yōu)勢：基因來源于東方人血紅細胞，采用RT-PCR方法直接克隆人的bFGF基因。鑒于遺傳密碼有兼并性和大腸桿菌對氨基酸密碼子的偏愛與人體細胞的差異，本項目在不改變產(chǎn)物人bFGF的氨基酸組成與排列順序的基礎(chǔ)上，選用大腸桿菌偏愛密碼子，提高了bFGF基因在大腸桿菌中的表達水平。重組蛋白是人源化的基因表達產(chǎn)物，與人體100%同源，應用于人體具有免疫原性和致敏性低等優(yōu)點。本項目產(chǎn)品與傳統(tǒng)的創(chuàng)面治療藥物相比較均由的優(yōu)越性作用原理不同常規(guī)用于治療創(chuàng)傷、潰瘍的藥物多數(shù)是從消炎殺菌、抗傷口感染入手，利用人體自身的再生育和能力，來達到治療效果；而重組人堿性成纖維細胞生長因子則是通過促進細胞的生長與增值，主動修復傷口，一般正常愈合需要7~10天，而是用重組人堿性成纖維細胞生長因子后則只需要5~7天，大大縮短了愈合時間，減少了激發(fā)感染機會，節(jié)省了治療費用。對瘢痕形成影響不同常規(guī)藥物治療創(chuàng)傷、潰瘍由于是抗感染被動修復過程，因而容易留下瘢痕和色素沉著；而重組人堿性成纖維細胞生長因子質(zhì)量創(chuàng)傷、潰瘍由于是主動修復過程，愈合時間段，因而可有效減少瘢痕形成和色素沉著。對功能恢復的影響不同常規(guī)治療創(chuàng)傷、潰瘍，多半僅限于傷口愈合，但對受損傷的皮膚附屬功能器官，如神經(jīng)末銷、血管、汗腺等的功能恢復不是十分有效；二重組人堿性成纖維細胞生長因子是一種多功能細胞生長因子，對神經(jīng)元、血管等有保護和修復效果，因而使用重組人堿性成纖維細胞生長因子治療創(chuàng)傷、潰瘍除了有傷口快速愈合之外，更重要的是對受損的皮膚附屬供呢個器官，如神經(jīng)末銷、血管、汗腺等的功能恢復有顯著療效，這在目前治療各種創(chuàng)傷、燒傷的藥物中是唯一具有此功能的藥物。項目的技術(shù)經(jīng)濟指標重組人堿性成纖維細胞生長因子產(chǎn)業(yè)化的主要技術(shù)經(jīng)濟指標和水平目的蛋白表達率將在20~30%之間，產(chǎn)量可達每升培養(yǎng)物80~100mg，目的蛋白收率可達50%，純度≥98%，比活性≥1×106IU/mg；凍干收率達95%以上，技術(shù)水平可達國內(nèi)先進。新增項目達產(chǎn)后年平均銷售收入2億元，利潤總額6000萬元。重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）系列制劑的研究開發(fā)的主要技術(shù)經(jīng)濟指標和水平建立重組人堿性成纖維細胞生長因子外用凝膠和滴眼液的穩(wěn)定生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準。完成重組人堿性成纖維細胞生長因子滴眼液臨床前研究，獲得臨床試驗批件。獲得重組人堿性成纖維細胞生長因子外用凝膠的生產(chǎn)批件。重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）美容化妝品的主要技術(shù)經(jīng)濟指標使重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）在美容化妝品中活性損失率小于20%，活性穩(wěn)定性問24個月。開發(fā)出10~20個重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）美容化妝品。項目發(fā)展進度2009年10月至2010年10月，實現(xiàn)外用重組人堿性成纖維細胞生長因子產(chǎn)業(yè)化。2009年7月至2011年7月，完成重組人堿性成纖維細胞生長因子凝膠劑的臨床試驗。2011年8月至2012年12月，獲得重組人堿性成纖維細胞生長因子凝膠劑的生產(chǎn)批件。2009年10月至2011年12月，完成重組人堿性成纖維細胞生長因子滴眼液臨床前研究。2011年12月至2011年12月，獲得重組人堿性成纖維細胞生長因子滴眼液臨床批件。項目技術(shù)路線技術(shù)總路線從人血細胞提取mRNA反轉(zhuǎn)錄PCRbFGF基因分子克隆技術(shù)構(gòu)建基因工程菌株發(fā)酵生產(chǎn)分離純化rhbFGF原料保護劑rhbFGF外用凝膠、外用溶液、滴眼液真空凍干rhbFGF凍干制劑成品關(guān)鍵技術(shù)及創(chuàng)新點分析重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）產(chǎn)業(yè)化重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）產(chǎn)業(yè)化需要解決的首要問題是原料來源，本項目通過優(yōu)化發(fā)酵工藝和純化工藝，使得目的蛋白重組人堿性成纖維細胞生長因子的表達量大大提高至100mg/L，已經(jīng)達到國內(nèi)外領(lǐng)先水平，保證了產(chǎn)業(yè)化及后續(xù)制劑開發(fā)的原料來源問題；其次，通過優(yōu)化凍干工藝，使得重組人堿性成纖維細胞生長因子凍干制劑的水分在3%以下，既保證了重組人堿性成纖維細胞生長因子的活性穩(wěn)定性，又保證了凍干粉的外觀形狀。解決上述兩個問題之后，為重組人堿性成纖維細胞生長因子及其系列制劑的研究開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化奠定了結(jié)實基礎(chǔ)，，建立解決蛋白類藥物普遍存在的“瓶頸”技術(shù)平臺。重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）外用凝膠的關(guān)鍵技術(shù)和創(chuàng)新點分析目前國內(nèi)外rhbFGF只有凍干制劑上市，rhbFGF凝膠劑完成后將為臨床提供基于濕性愈合理論的新藥，與凍干制劑比，臨床使用頻率由每日使用、每日兩次該成隔日使用、每日一次，而且減少換藥粘連、提高療效。同時，在rhbFGF凝膠劑基礎(chǔ)上，將rhbFGF包裹于脂質(zhì)體中并制備成凝膠劑，充分利用了脂質(zhì)體與細胞的親合、緩釋作用和水凝膠的屏障及易清洗性，顯著地提高了藥物穩(wěn)定性、生物相容性和療效。rhbFGF凝膠劑處方中的卡波姆和透明質(zhì)酸的合理配比使其兼具緩釋和保濕功能；凝膠劑加入可與bFGF特異結(jié)合的肝素，以增強bFGF與受體的結(jié)合能力，并增強對酸、堿、熱等因素的抗性，加入肝素后，生物學活性提高至少2倍，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量標準；脂質(zhì)體主要由天然磷脂和膽固醇組成，進入體內(nèi)后可被生物降解，不會積累在體內(nèi)，且免疫原性小。重組人bFGF包埋在脂質(zhì)體內(nèi)，從脂質(zhì)體中緩慢釋放，使藥效持續(xù)較長時間。通過細胞內(nèi)吞和融合作用，脂質(zhì)體可直接將藥物送入細胞內(nèi)，避免使用高濃度游離藥物；凝膠劑作為脂質(zhì)體局部給藥的載體，可在脂質(zhì)體周圍形成一道屏障控制脂質(zhì)體中藥物釋放的速率，避免藥物的突釋效應，同時凝膠劑手感細膩，易清洗。重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）外用溶液的關(guān)鍵技術(shù)和創(chuàng)新點分析由于凍干制劑的劑型特點，采用了凍干粉與溶媒分開的包裝形式，使用時需將溶媒加至凍干粉中以溶解，并倒回溶媒瓶方能使用，操作過程麻煩，且由于操作過程中不能保證無菌環(huán)境，增加了被污染的可能，不適用于一些嚴格要求無菌的創(chuàng)面。外用溶液是在加入可與FGF特異結(jié)合的肝素，以增強FGF與受體的結(jié)合能力，并增強對酸、堿、熱等因素的抗性，同時，加入生物活性保護劑海藻糖，從而實現(xiàn)FGF的液體保存狀態(tài)，減少了復溶過程可能的污染，成本更低，使用更安全。另外，通過此項研究，篩選出一批既能保護蛋白質(zhì)活性又便于使用的輔料組合，建立了若干混合成分中特異蛋白質(zhì)活性的檢測方法。重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）滴眼液的關(guān)鍵技術(shù)和創(chuàng)新點分析眼表疾病是我國最主要和最常見的致盲眼病之一，該病病因復雜，治療棘手，常因診治延誤導致愈合延遲或者不愈合，甚至致盲。重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）作用于眼表病變部位，可激活調(diào)控與修復有關(guān)細胞的增殖、移行，促進細胞代謝、改善營養(yǎng)，主動促進修復，加速愈合。蛋白質(zhì)類滴眼液的研制，關(guān)鍵是解決這類藥物的穩(wěn)定性問題，在一定溶液條件下，rhbFGF分子中Met、Cys、His、Trp及Tyr的某些基團與各種活潑氧具有很高的反應性易受到氧化，從而導致蛋白質(zhì)的活性下降，容易發(fā)生水不溶性聚集而沉淀。本項目研究人員經(jīng)過大量試驗，篩選出rhbFGF保護劑配方，該配方可以保證rhbFGF在水溶液狀態(tài)下穩(wěn)定保存18個月以上。另外，本項目在國內(nèi)率先建立動物角膜上皮激光損傷模型并建立定量評價角膜上皮恢復指標：角膜上皮損傷修復，難于進行定量評價，因此很難科學評價一個藥物對角膜上皮細胞的修復程度。通常的定量評價指標僅限于用熒光素鈉染色，檢測角膜損傷斑面積的大小。鑒于角膜損傷修復后透光率的大小間接反應角膜的修復情況，損傷修復后角膜上皮細胞數(shù)量反應角膜細胞的再生水平，本項目藥效學評價中建立了三個科學可行的定量評價指標：角膜透光率OD值，MTT方法檢測角膜上皮細胞數(shù)量，角膜損傷斑面積?，F(xiàn)有研發(fā)及生產(chǎn)條件項目承擔單位基本條件南海朗肽制藥有限公司是由南海能興（控股）集團有限公司和暨南大學（醫(yī)藥生物技術(shù)研究開發(fā)中心）合作興建的有限責任公司。能興集團以房地產(chǎn)、商業(yè)、陶瓷等產(chǎn)業(yè)為主營業(yè)務，是年納稅超億元的中國500強企業(yè)，暨南大學是具有百年歷史的嶺南名校，在生物工程、企業(yè)管理等領(lǐng)域具有傳統(tǒng)優(yōu)勢。公司擁有近3000m2的生產(chǎn)車間和附屬設施，可生產(chǎn)凍干制劑，噴霧劑和小容量注射劑等，公司于2004年10月取得國家食品藥品監(jiān)督管理局的藥品GMP認證證書，2005年被列為國家高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范基地，同年被廣東省列為“省十大重點工程高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)工程項目”，rhbFGF凍干粉一類新藥還被列入2005年“國家重點新產(chǎn)品計劃”。截止至2009年6月30日，公司已生產(chǎn)外用重組人堿性成纖維細胞生長因子80萬支，生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，成品一次檢驗合格率達100%，原液一次檢驗合格率為99%，據(jù)正在進行考察的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示產(chǎn)品穩(wěn)定性良好。在小規(guī)模生產(chǎn)取得經(jīng)驗與成功的基礎(chǔ)上，公司目前已投資1.2億元建立了一個符合GMP標準的生產(chǎn)基地，以實現(xiàn)此項目的產(chǎn)業(yè)化并打入國際市場。此生產(chǎn)基地包括生產(chǎn)車間5000m2，質(zhì)檢研發(fā)中心1000m2，綜合樓6000m2，及庫房與公用輔助用房2200m2。目前，該生產(chǎn)基地已建設完成，已經(jīng)通過消防、環(huán)保驗收，并已經(jīng)通過國家食品藥品監(jiān)督管理局GMP認證。新生產(chǎn)基地可進行多種另外，暨南大學作為百年名校，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域具有雄厚的研發(fā)實力，承載著包括上述基因工程藥物國家工程研究中心以及廣東省生物制藥重點試驗室、教育部基因組藥物工程中心等高水平研發(fā)平臺，擁有華僑醫(yī)院等5家三甲附屬醫(yī)院。溫州醫(yī)學院通過近10年的銳意進取，在生物制藥領(lǐng)域同樣具備了較為雄厚的研發(fā)實力，目前，已建立了一個符合GLP要求的藥物開發(fā)研究室和符合GMP要求的藥物中試研究基地，總面積超過了3000平方米，設備總投資超過2000萬元，同時建有浙江省生物技術(shù)制藥工程重點實驗室、國家新藥開發(fā)工程研究中心制劑工程研究基地、浙江省遺傳學重點實驗室等科研平臺，擁有1個SPF級動物實驗中心和7家附屬三甲醫(yī)院，建立了2個國家GCP臨床研究基地。人才團隊等軟件條件項目承擔單位和參與單位擁有強大的專業(yè)技術(shù)和管理隊伍，目前已經(jīng)形成了一支學術(shù)水平高、戰(zhàn)斗力強的人才隊伍，中青年研究人員占比大，科研人才層次合理、學歷層次高，包括基因工程技術(shù)、藥學、藥理學、中試工藝、生產(chǎn)放大以及企業(yè)管理、市場營銷等方面的大人才團隊。核心研究團隊目前有高級職稱37人:其中特聘院士2人；教育部“長江學者”1人；“新世紀百千萬人才工程”國家級人選2人；“新世紀優(yōu)秀人才支持計劃”獲得者3人；博導16人；碩士導師21人。所有學術(shù)帶頭人及骨干均具有博士學位，絕大部分擁有在國外著名學府留學及從事博士后的經(jīng)歷。本課題的主要技術(shù)負責人李校堃教授等人圍繞生長因子系列藥物開展了大量富有成效的工作，獲得了數(shù)十個包括國家“863”、“973”和國家自然基金等科研課題，在國內(nèi)外發(fā)表學術(shù)論文200余篇，其中SCI收錄79篇（包括《LANCET》、《PNAS》、《JCMM》等知名雜志），申請發(fā)明專利39項，獲授權(quán)9項，科研團隊過去十年間共獲得了3個國家一類新藥新藥證書（rbbFGF<衛(wèi)藥證字S-01號>）、rhbFGF<國藥準字S20010030>、rhaFGF<國藥證字S20060078>)和1個三類醫(yī)療器械（(rFGF生物海綿<國食藥械（準）字2004第3640131號>)并均成功實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化，創(chuàng)造了可觀的經(jīng)濟和社會效益，同時以上述研究為基礎(chǔ)，積極開展產(chǎn)學研相結(jié)合的發(fā)展模式，孵化了3個國家發(fā)改委產(chǎn)業(yè)示范工程基地，建立了兩個教育部工程中心和1個國家工程研究中心。相關(guān)研究成果先后獲得了國家技術(shù)發(fā)明二等獎、國家科技進步二等獎、中華醫(yī)學會科技一等獎、中國藥學會科學技術(shù)一等獎、教育部科技進步一等獎等11項省部級以上科研獎項。項目骨干及分工姓名年齡職稱分工所在單位李校堃46教授技術(shù)總監(jiān)溫州醫(yī)學院黃亞東39副研究員藥理藥效等臨床前研究暨南大學付廷靈45高級工程師生產(chǎn)及GMP車間管理南海朗肽制藥有限公司黃啟斌37中級工程師臨床試驗、報批南海朗肽制藥有限公司劉罕奇38中級工程師成員，中試、生產(chǎn)南海朗肽制藥有限公司曲紅艷38中級工程師成員，質(zhì)量控制南海朗肽制藥有限公司李帝興30助理工程師成員，中試、生產(chǎn)南海朗肽制藥有限公司張元方28助理工程師成員，中試、生產(chǎn)南海朗肽制藥有限公司項目總負責人：李校堃：男，46歲，醫(yī)學博士，“長江學者”特聘教授，國家百千萬人才、教育部新世紀優(yōu)秀人才、省有突出貢獻中青年專家，享受國務院特殊津貼，廣東暨大基因藥物工程研究中心有限公司首席科學家。學習經(jīng)歷1983.9-1988.6白求恩醫(yī)科大學學士1989.9-1992.6白求恩醫(yī)科大學碩士1992.7-1996.7中山醫(yī)科大學博士1.2工作經(jīng)歷1992.9-1999.4暨南大學生物工程研究所助研、副研究員1999.5-2005.1暨南大學教育部基因組藥物工程研究中心主任、研究員2006.5-2006.11美國路易斯維爾大學醫(yī)學院高級訪問學者2007.10-2008.3美國洛克菲勒大學高級訪問學者2005.6-現(xiàn)在基因工程藥物國家工程研究中心副主任/首席科學家2005.2-現(xiàn)在溫州醫(yī)學院藥學院院長2007.7-現(xiàn)在浙江省生物技術(shù)制藥工程重點實驗室主任1.3主要學術(shù)任職中國生物工程學會常務理事中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會副會長吉林大學兼職博士生導師ICOC國際會議組委會理事CardiovascularPathology審稿專家ApplMicrobiolBiotechnol審稿專家獎勵情況近5年獲得省部級以上的科技獎勵有：（1）2009年，國家技術(shù)發(fā)明獎二等獎（排名第一）；（2）2008年，中華醫(yī)學會科技進步一等獎（排名第一）；（3）2007年，中國藥學會科學技術(shù)一等獎（排名第一）；（4）2007年，廣東省科技進步一等獎（排名第一）；（5）2003年，國家科技技術(shù)進步獎二等獎（排名第三）（6）2003年，教育部科學技術(shù)一等獎（排名第一）；近5年獲得省部級以上的人才獎勵有：（1）2009年，當選“長江學者”特聘教授（2）2008年，獲衛(wèi)生部“吳階平醫(yī)學獎-保羅楊森藥學研究獎”二等獎（3）2005年，入選教育部“新世紀優(yōu)秀人才支持計劃”（4）2006年,省有突出貢獻的中青年專家（5）2006年,人事部“新世紀百千萬人才工程”國家級人選（6）2007年,獲準享受國務院特殊津貼專利情況李校堃、洪岸、付小兵、林劍，授權(quán)專利號：ZL99100585.6李校堃、許華、王艷萍、鄭青、楊曉明，授權(quán)專利號：ZL00114296.8李校堃、劉澤寰、吳曉萍、付小兵、馮成利，授權(quán)專利號：ZL00114010.8洪岸、謝邱玲、林劍、李校堃、陳小佳，授權(quán)專利號：ZL00117243.3李校堃，黃志鋒，肖健，倪春燕，張翼，授權(quán)專利號：ZL200510094203.2李校堃，王會巖，肖業(yè)臣，田海山，趙宏鑫，楊萍，授權(quán)專利號：ZL200810223501.0主要承擔科研項目（1）2002-2004，國家十五863項目（B17-A），負責人（已完成）（2）2002-2005，國家十五生物醫(yī)藥重大專項（2001AA215131），負責人（已完成）（3）2003-2005，國家自然基金重點項目（2004AA2Z3C60），第二負責人（已完成）（4）2006-2008，JuvenileDiabetesResearchFoundationInternational（5-2006-382），Co-PI(Completed)（5）2007-2008，國家自然基金項目（30672495），負責人（已完成）（6）2006-2008，浙江省自然基金重點項目（Z205755），負責人（已完成）（7）2006-2010，國家973子課題（2005CB522603），負責人（正在進行）（8）2009-2010，國家自然基金項目（30870755），負責人（正在進行）南海朗肽制藥有限公司負責人：付廷靈：碩士，朗肽公司總經(jīng)理。付廷靈先生畢業(yè)于北京科技大學，在金融、資本運營和企業(yè)管理領(lǐng)域具有豐富的經(jīng)驗，曾經(jīng)在北京的證券公司專門從事企業(yè)上市輔導工作，參與了國內(nèi)多家大型企業(yè)的上市申請和推廣工作，在業(yè)界具有較大影響。進入南海能興（控股）集團后，主抓朗肽公司的組建和項目營運工作，是朗肽的主要創(chuàng)業(yè)人員。在朗肽公司2年多的發(fā)展歷程中，付廷靈先生均負主要經(jīng)營責任，組織人員在較短的時間內(nèi)完成了企業(yè)的籌建，藥品生產(chǎn)許可證申報和GMP認證等關(guān)系企業(yè)生存的資格申報和認證工作，并順利獲得相關(guān)證件，確保企業(yè)快速進入正常營運軌道。與此同時，在付廷靈先生的主持下，2005年被廣東省列為“省十大重點工程高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)工程項目”，同時通過“廣東省高新技術(shù)企業(yè)”的認證，獲得了國家相應的政策和資金支持。這些重要項目申報工作的成功，充分展示了付廷靈先生腳踏實地的工作作風，堅韌不拔的工作意志，以及較為成熟的項目控制和營運能力。生產(chǎn)及產(chǎn)業(yè)化條件南海朗肽制藥有限公司位于廣東佛山南海獅山軟件園內(nèi)，擁有近3000m2的生產(chǎn)車間和附屬設施，可生產(chǎn)凍干制劑，噴霧劑和小容量注射劑等，公司于2004年10月取得國家食品藥品監(jiān)督管理局的藥品GMP認證證書，2005年被列為國家高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范基地，同年被廣東省列為“省十大重點工程高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)工程項目”，rhbFGF凍干粉一類新藥還被列入2005年“國家重點新產(chǎn)品計劃”。截止至2009年6月30日，公司已生產(chǎn)外用重組人堿性成纖維細胞生長因子80萬支，生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，成品一次檢驗合格率達100%，原液一次檢驗合格率為99%，據(jù)正在進行考察的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示產(chǎn)品穩(wěn)定性良好。在小規(guī)模生產(chǎn)取得經(jīng)驗與成功的基礎(chǔ)上，公司擬投資1.2億元用于建立了符合GMP標準的生產(chǎn)基地。該生產(chǎn)基地已經(jīng)建設完成，已經(jīng)通過消防、環(huán)保驗收，并已經(jīng)通過國家食品藥品監(jiān)督管理局GMP認證。建成的生產(chǎn)基地可以進行生物原料的生產(chǎn)和凍干制劑，噴霧劑，凝膠劑，膜劑等制劑的制造，總產(chǎn)量可達年產(chǎn)800萬支外用重組成纖維細胞生長因子及相關(guān)系列產(chǎn)品。管理團隊水平管理層水平項目承擔主體管理層均具有碩士以上學歷，具備生物醫(yī)藥專業(yè)及經(jīng)濟學背景，并在國內(nèi)大型醫(yī)藥制藥企業(yè)擔任管理工作，積累了豐富的醫(yī)藥企業(yè)管理經(jīng)驗。公司自成立以來，資產(chǎn)逐年遞增，已開展多個國家一類新藥的研發(fā)工作，建立了多個新藥研發(fā)關(guān)鍵技術(shù)，并與國內(nèi)多家知名醫(yī)藥企業(yè)建立了戰(zhàn)略同盟，為企業(yè)的良性發(fā)展奠定了良好的基礎(chǔ)。企業(yè)經(jīng)營活動始終圍繞創(chuàng)新藥物研發(fā)這一主營業(yè)務展開，已獲得2項國家新藥臨床批件受理號，發(fā)明專利3項，近三年來未出現(xiàn)重大投資失誤與決策失誤?？蒲许椖抗芾碇贫冉ㄔO項目承擔主體在科技項目管理和人才隊伍管理方面已積累了豐富的經(jīng)驗，并形成了良好的管理體系和水平。在科技項目管理方面，相關(guān)業(yè)務處室所提倡的是尊重、理解、激勵與耐心的服務意識，尊重科研人員的思想意識，注重管理人員和科研人員的相互間溝通，避免冷漠的、生硬的照搬條例。例如在每個課題立項后，都為其建立科研檔案，將該課題的整個研究過程記錄在案，如立項時間、經(jīng)費到位時間、中期檢查時間、階段性成果發(fā)表時間和發(fā)表刊物的名稱、是否出現(xiàn)的問題等情況進行跟蹤管理，如果發(fā)現(xiàn)問題馬上會和項目負責人溝通予以協(xié)調(diào)和改正。一般在中期檢查后，都會深入課題組，一項項了解各課題的進展情況，及時了解課題組的困難，千方百計地幫助他們解決。對一些項目主管人員無法處理的問題，如項目負責人教學任務重、申請出國、重大的課題組人員變動等，則提請?zhí)庮I(lǐng)導或校領(lǐng)導協(xié)調(diào)。同時，學校要求課題負責人不管是因主觀或客觀原因所致的研究進展緩慢，都應該與相關(guān)學院及學校的同志反映情況，并一起想辦法克服困難、保質(zhì)保量按時結(jié)項。如此，項目承擔主體在長期積累和摸索過程中，已經(jīng)具備了較強的科研項目管理水平與能力。本項目組織方式及管理機制就本科技成果轉(zhuǎn)化項目而言，將實行產(chǎn)學研分工協(xié)作的方式，牽頭單位和各合作單位將為項目的研究提供場地、人員和經(jīng)費的保障。溫州醫(yī)學院在該項目中具體負責臨床前藥理藥效、安全性評價以及臨床階段研究工作；南海朗肽制藥有限公司在該項目中具體負責rhbFGF外用凝膠和溶液生產(chǎn)工藝優(yōu)化和產(chǎn)業(yè)化實施工作。項目實施組長負責制，在課題組長的統(tǒng)籌下，合作四方成立項目實施委員會以及經(jīng)費使用和監(jiān)督管理委員會，各參與單位指定1名項目負責人和1名專項財務負責人。總負責人牽頭組成的項目實施委員會負責協(xié)調(diào)和督促按時、按質(zhì)完成各方負責的工作內(nèi)容，各參與單位課題小組及時通報和匯總各自的工作進展情況。項目產(chǎn)業(yè)化前景我國醫(yī)藥工業(yè)實現(xiàn)了連續(xù)多年15％以上的高速增長，其中又以生物制藥工業(yè)最為矚目，在技術(shù)進步的拉動下，生物制藥業(yè)增速達到30％以上。在今后幾年，隨著人們生活水平的提高（隨之帶來的是藥品消費能力的提高）、現(xiàn)有生物制藥企業(yè)市場銷售網(wǎng)絡的完善及每年約1～2個新品種投入市場，預計生物制藥業(yè)每年保持20%～25%的年增長速度是完全可能的。我國人口眾多，每年各種婦科病、口腔病、糖尿病等疾病引起的慢性潰瘍的患者以及燒傷、創(chuàng)傷病人多達8399萬人以上。相關(guān)目標市場分析如下：產(chǎn)品的市場需求預測創(chuàng)傷及潰瘍修復市場首先，我國每年各種婦科病、口腔病、糖尿病等疾病引起的慢性潰瘍的患者以及燒傷、創(chuàng)傷病人多達8399萬人以上。（1）婦產(chǎn)科市場：婦科門診中，宮頸糜爛的患者接近一半。研究資料表明，我國育齡婦女的宮頸糜爛發(fā)病率高達52.56%。潛在消費者人數(shù)估計：13（億人）×30%×50%×52.56%=1025萬人，（其中30%為消費能力較高的城鎮(zhèn)居民，50%為女性比例，52.56%為發(fā)病率）。（2）口腔科市場：阿弗他口腔潰瘍是一種最常見的具有反復發(fā)作特性的口腔粘膜潰瘍性損害，是口腔粘膜病中發(fā)病率最高的疾病。它常常在年齡20～45歲的人群中發(fā)生，發(fā)病率高達18～22%，女性多于男性。潛在消費者人數(shù)估計：13（億人）×25%×20%=6500萬人，（其中25%為發(fā)病年齡段占總?cè)丝诒壤?0%為發(fā)病率中位數(shù)）。（3）糖尿病性難愈性潰瘍創(chuàng)面?？剖袌觯?005～2009年的全國抽樣調(diào)查表明，20歲以上自然人群中糖尿病患病率為3.21％，近年來已經(jīng)上升到5%左右。糖尿病患者中出現(xiàn)難愈性潰瘍創(chuàng)面已達到15-20%。這種潰瘍長期不能愈合、或愈合后仍反復發(fā)作,嚴重影響人們的工作與生活。（4）燒傷科市場：我國燒傷年發(fā)病率為5‰～10‰，其中約5%的燒傷病人需要住院治療，95%的輕傷員可在門診和家庭治療。潛在消費者人數(shù)估計：13（億人）×8‰×10%=104萬人，（其中8‰為發(fā)病率中位數(shù)，10%為住院及其他治療方式下可能為難愈性創(chuàng)面患者的估計比率）。（5）放療科市場：惡性腫瘤患者中67%左右需要放射治療，其中50%以上的患者不同程度地出現(xiàn)放射性口腔潰瘍和放射性皮膚潰爛。（6）大外科市場：包括普外、胸外、泌外、血管外科、骨科、急診外科、手術(shù)室、換藥室等，該市場容量很大。（7）耳鼻喉科市場：有研究報道，在克氏區(qū)、梨氏區(qū)潰爛出血，耳膜穿孔等均有較好的市場效果。由此可見，我國對創(chuàng)傷、創(chuàng)面潰瘍治療藥物的需求量是巨大的。按每年800萬人應用rhbFGF，每人平均用藥5支計算，其市場需求量至少為4000萬支，以一支100元計算，則可以產(chǎn)生40億元的經(jīng)濟產(chǎn)值，這一分析尚不包括潛在的其它適應癥。應該說，市場應用前景是廣闊的。目前產(chǎn)品正處于市場導入期，其經(jīng)濟壽命將不會少于20年，這期間新的用途和適應癥將不斷被開發(fā)，產(chǎn)業(yè)化前景將會越來越廣闊。角膜修復市場隨著我國人口老齡化的來臨及電腦、網(wǎng)絡的普及，我國眼病發(fā)病率呈上升態(tài)勢，視疲勞人數(shù)達1.5億之多，眼科藥物使用率已經(jīng)達到28％。我國每年因眼部外傷、感染引起角膜病發(fā)病率占40%，其角膜修復的眼科藥物使用率可占11.2%（28%×40%），市場需求總額將達到6億元，另外，一直以來，市場缺少能明顯治療眼表組織修復的藥物，雖然牛bFGF滴眼液給人們帶來了希望，但穩(wěn)定差以及有潛在的促血管生長的副作用一直是制約該藥臨床應用的瓶頸，本項目很好的克服了上述缺陷，即使以最終市場占有率20％計算年產(chǎn)值可達1.2億元。因此，產(chǎn)品如批準上市，將可獲得可觀的經(jīng)濟效益。本項目的設計能力為年產(chǎn)外用重組人堿性成纖維細胞生長因子800萬支，達產(chǎn)后每年竟能滿足100萬患者的用藥需求，占全部患者人數(shù)的3.3%，這遠不能滿足市場需求。因此，在實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化發(fā)展后，產(chǎn)品的市場潛力將更加巨大。就國際市場而言，雖然國外也在同步研究，但尚處于臨床階段，并未投產(chǎn)上市。據(jù)有關(guān)專家學者估算，未來10年中，重組人堿性成纖維細胞生長因子系列產(chǎn)品將在全球擁有超過40億美元的市場潛力。因此，該產(chǎn)品的國際市場前景更加廣闊。產(chǎn)品市場供應預測目前，國內(nèi)僅有四個廠家生產(chǎn)堿性成纖維細胞生長因子，其中珠海億勝、長春長生的產(chǎn)品為牛源化的堿性成纖維細胞生長因子，本項目和北京雙鷺的產(chǎn)品是人源化的堿性成纖維細胞生長因子。本項目擁有國家一類新藥證書，享受12年的保護期，根據(jù)國家《藥品注冊管理辦法》相關(guān)規(guī)定，在保護期內(nèi)不允許其他企業(yè)生產(chǎn)同類產(chǎn)品，從而構(gòu)成市場壁壘。在僅有的四家企業(yè)分割3000萬支的潛在市場的情況下，由于人源化的產(chǎn)品競爭優(yōu)勢明顯，所占份額應不少于2000萬支，而本企業(yè)全部采用原裝進口設備，市場競爭力強，因此本項目產(chǎn)品年銷售外用重組人堿性成纖維細胞生長因子800萬支有保證。項目產(chǎn)品成本及價格分析本項目所開發(fā)的四個系列產(chǎn)品目前在國內(nèi)外均無同類產(chǎn)品上市。其中以最快上市的重組人堿性成纖維細胞生長因子外用凝膠劑（包括兩個規(guī)格：30000IU/支、15000IU/支）為例進行分析如下：產(chǎn)品原輔材料和動力成本：以本項目生產(chǎn)所需原輔材料為基礎(chǔ)，在計算期內(nèi)按不變價格計算產(chǎn)品原輔材料和動力成本如下表：發(fā)酵純化定額表標準產(chǎn)出：400mg名稱計量單位規(guī)格標準用量標準單價總價蛋白胨g50052552.550酵母粉g50051351.350葡萄糖g50012009.222.080氯化鈉g5008006.510.400Na2HPO4g5002008.333.332NaH2PO4g500508.330.833HCLml5005060.600NaOHg50025084.000(NH4)2HPO4g50018014.35.148MgSO4g50010091.800K2HPO4g50030013.68.160NH4CLg500109.50.190EDTA-Na2g25040182.880IPTGg504.86000576.000氨芐青霉素g100.12501.250消泡劑ml5002015.40.616硫酸銨g500508.70.870硫酸鈉g5005090.900CM膠g50012.54800120.000肝素膠g500521170211.700合計974.66制劑定額表規(guī)格：30000IU標準產(chǎn)出：2000支名稱計量單位規(guī)格標準用量標準單價總價原液mg1352.437329.00卡波姆g1000800420336.00肝素鈉mg2700.342292.40甘露醇g250002006004.800氯化鈉g5002006.52.600Na2HPO4g500208.330.333NaH2PO4g50058.330.083鋁管個122600.18406.800標簽張122600.0245.200內(nèi)托個122000.15330.000小盒個122000.17374.000說明書張122000.0488.000中盒個12201.6352.000大箱個1214.594.500一次性手套雙5010459.000合計5289.72由上可知，每支產(chǎn)品（30000IU）原材料成本約為2.65元。經(jīng)相關(guān)測算，每支產(chǎn)品耗電為0.95元。15000IU原材料成本為2.56元，每支耗電為0.45元。直接人工及福利：預計新項目達產(chǎn)后，須新增如下人員：生產(chǎn)車間人員定員定崗情況崗位人數(shù)標準月工資（元/人）福利合計菌種、發(fā)酵、粗純228004906580純化、配制228004906580洗瓶、灌裝216002803760外檢、制水11500262.501762.50包裝312002104230衛(wèi)生112002101410動力11500262.501762.50合計26085平均每支人工成本為0.3260元制造費用：制造費用中，由于本項目約新增100萬的設備，現(xiàn)有折舊由原有產(chǎn)品承擔，故修理費、折舊、低值易耗品攤銷、質(zhì)檢費用等可按現(xiàn)有制造費用水平扣除現(xiàn)折舊后加新增折舊（按稅法規(guī)定10年計提）計算，預計為原材料成本加能耗的5%加新增折舊，預計每支成本0.28元，達產(chǎn)后每月平均制造費用2.24萬元左右。期間費用：本項目投產(chǎn)后，可以適當?shù)姆謹傇械馁M用，如折舊、開辦費和無形資產(chǎn)分攤等，現(xiàn)企業(yè)三項費用平均40萬左右。去掉折舊、攤銷等費用，預計每月新增三項費用15萬元左右。銷售單價：醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)品零售價需由國家物價局審核，本項目產(chǎn)品在穩(wěn)定性等方面質(zhì)量遠強于現(xiàn)有產(chǎn)品，且改進了包裝和使用方式，便于患者使用，應用領(lǐng)域要廣于現(xiàn)有產(chǎn)品，故單價應至少與現(xiàn)有產(chǎn)品持平?，F(xiàn)有產(chǎn)品國家規(guī)定零售價為98元/支（20000IU單位），批發(fā)不含稅價為17.48，重組人堿性成纖維細胞生長因子外用凝膠劑產(chǎn)品規(guī)格分別是15000IU/支和30000IU/支，根據(jù)國家相關(guān)規(guī)定，預計價格分別為19.62元/支及14.26元/支?？偝杀举M用：總成本費用=制造成本+三項期間費用通過前幾項分析可知，固定成本每=期間費用+制造費用，預計17.24萬每月，變動成本30000IU為3.926元/支，15000IU為3.336元/支。通過以上數(shù)據(jù)可分析出，達產(chǎn)后新產(chǎn)品30000IU規(guī)格產(chǎn)品單位成本為5.99元/支，15000IU規(guī)格產(chǎn)品單位成本為5.4元/支。產(chǎn)品的市場競爭力分析目前，國內(nèi)僅有四個廠家生產(chǎn)bFGF，其中珠海億勝、長春長生的產(chǎn)品為牛源化bFGF，本公司和北京雙鷺的產(chǎn)品是人源化bFGF。在僅有四家企業(yè)分割4000萬支潛在市場的情況下，由于人源化產(chǎn)品競爭優(yōu)勢明顯，所占份額應不少于2000萬支，而本企業(yè)全部采用原裝進口設備，市場競爭力較強，因此本項目達產(chǎn)后，年銷售rh-bFGF凝膠劑800萬支有保證。品種重組人堿性成纖維細胞生長因子重組牛堿性成纖維細胞生長因子重組牛堿性成纖維細胞生長因子商品名扶濟扶貝復濟見林制造商北京雙鷺珠海億勝長春長生基因劑型凍干制劑滴眼劑凍干制劑規(guī)格（IU）4000200003600036000保存條件凍干后低溫低溫低溫零售價（元）43.00110.0051.255.00使用及運輸情況不便使用方便但保存及運輸不方便不便預計銷量7萬支左右36萬支左右6萬支左右銷售額200萬元左右1373萬元200萬元左右主要優(yōu)點研發(fā)強、高端品種多，新品吸引力大。細分市場操作，重點極其突出，重視學術(shù)推廣，產(chǎn)品使用方便。研發(fā)強、品種多，新品吸引力大。市場規(guī)模未能做大的主要因素缺乏整體的營銷體系、策劃和學術(shù)推廣實力，零售價高，使用不便等。銷量過分依賴個別代理商，市場空白點較多。定價過低，可持續(xù)發(fā)展動力不足。缺乏整體的營銷策劃和學術(shù)推廣實力，使用不便，質(zhì)量投訴多等。通過以上競爭分析，可以清晰的看出本項目具有以下典型優(yōu)勢：（1）人源基因，親和度極高，快速滲透、無副作用。（2）加速創(chuàng)面愈合、縮短病程、減少感染的機會、減輕患者自覺癥狀、減少治療費用且使用安全、方便。（3）國內(nèi)人源bFGF生產(chǎn)者僅兩家生產(chǎn)；按現(xiàn)行的藥品注冊管理辦法，人源bFGF凝膠劑、外用溶液劑、滴眼液僅此一家。項目產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化方案項目產(chǎn)品的總體開發(fā)思路本項目在已獲批的國家一類新藥外用重組人堿性成纖維細胞生長因子的基礎(chǔ)上，針對臨床應用過程中藥物使用流程復雜、穩(wěn)定性差、半衰期短等工藝難題和拓展相關(guān)藥物新適應癥、新增適應癥等展開系列化深入研究與開發(fā)。產(chǎn)品開發(fā)本著“從原料到制劑”、“由外用延伸到內(nèi)用”的理念，同時推行“推出一代、研制一代、構(gòu)思一代”的產(chǎn)業(yè)化產(chǎn)品策略，以保證項目的持續(xù)性和產(chǎn)業(yè)化基地的良性健康發(fā)展。具體的產(chǎn)業(yè)化方案采用分步實施策略，即在已獲新藥臨床批件的重組人堿性成纖維細胞生長因子外用凝膠劑和外用溶液的基礎(chǔ)上，開展Ⅲ期臨床研究，爭取在1-3年內(nèi)完成臨床研究并獲得新藥證書和生產(chǎn)批件，新增外用凝膠制劑生產(chǎn)線，實施本項目研究的近期成果轉(zhuǎn)化；在此基礎(chǔ)上，針對不同的適應癥，系統(tǒng)開展1個13類新藥的臨床前研究（重組人堿性成纖維細胞生長因子滴眼劑），爭取在2-3年內(nèi)完成1-2個新藥的臨床前研究并獲得新藥臨床批件進入臨床研究，力爭3-5年內(nèi)完成本項目的臨床研究，實施本項目的中期成果轉(zhuǎn)化。成果轉(zhuǎn)化模式產(chǎn)學研相結(jié)合，建立集“研發(fā)、工程驗證和產(chǎn)業(yè)化”一體化的產(chǎn)學研聯(lián)盟，加速項目成果的快速轉(zhuǎn)化與產(chǎn)業(yè)化實施。南海朗肽制藥有限公司是由南海能興（控股）集團有限公司控股的有限責任公司。能興集團以房地產(chǎn)、商業(yè)、陶瓷等產(chǎn)業(yè)為主營業(yè)務，是年納稅超億元的中國500強企業(yè)。在小規(guī)模生產(chǎn)取得經(jīng)驗與成功的基礎(chǔ)上，公司已陸續(xù)投資1.2個億在建符合美國GMP標準的生產(chǎn)基地，以實現(xiàn)此項目的產(chǎn)業(yè)化并打入國際市場。生產(chǎn)基地車間可進行生物原料的生產(chǎn)和多種劑型的制造，如凍干制劑，噴霧劑，凝膠劑和小容量注射劑等，2005年被廣東省列為“省十大重點工程高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)工程項目”，同時也被列入2005年“國家重點新產(chǎn)品計劃”。本項目產(chǎn)品可通過南海朗肽制藥有限公司完善的市場網(wǎng)絡和銷售體系順利進入市場產(chǎn)生經(jīng)濟效益。溫州醫(yī)學院擁有多家臨床教學醫(yī)院，憑借自身先進的教學設施、雄厚的科研、師資力量，已成為浙江省重要的醫(yī)學教學和科研基地，其中溫州醫(yī)學院眼視光醫(yī)院集教學、科研、醫(yī)療于一體，是國家藥物臨床試驗基地、衛(wèi)生部眼科?？谱≡横t(yī)師規(guī)范化培訓基地、衛(wèi)生部眼科內(nèi)鏡培訓基地等，是本項目開展臨床實驗的有力保障。上述單位聯(lián)合組建產(chǎn)學研合作聯(lián)盟，分工明確、優(yōu)勢互補，對加速科研成果的轉(zhuǎn)化獎起到積極的推進作用。產(chǎn)業(yè)化實施地點、內(nèi)容和方案實施地點本產(chǎn)業(yè)化項目實施地點設在廣東省佛山市南海獅山軟件科技園內(nèi)，主要為原料生產(chǎn)線和系列制劑生產(chǎn)線。南海朗肽制藥有限公司位于廣東省佛山市南海獅山軟件科技園內(nèi)，建設有重組人堿性成纖維細胞生長因子原料生產(chǎn)線和系列制劑生產(chǎn)線，面積包括生產(chǎn)車間4000m2，質(zhì)檢研發(fā)中心1000m2，綜合樓6000m2，及庫房與公用輔助用房2200m2?，F(xiàn)已經(jīng)建設完成，已經(jīng)通過環(huán)保、消防驗收，并已經(jīng)通過國家食品藥品監(jiān)督管理局GMP認證，獲得了藥品生產(chǎn)資格。生產(chǎn)車間可進行生物原料的生產(chǎn)和多種劑型的制造，如凍干制劑，噴霧劑，凝膠劑，膜劑和小容量注射劑等，年產(chǎn)量達800萬支。建設方案與建設內(nèi)容鑒于本項目產(chǎn)品開發(fā)的分布策略，本課題實施期內(nèi)主要產(chǎn)業(yè)化實施項目為重組人堿性成纖維細胞生長因子凍干制劑和外用凝膠制劑，產(chǎn)業(yè)化實施地點為南海朗肽制藥有限公司。已經(jīng)建立符合國家GMP要求生產(chǎn)和檢測廠房。本課題實施期內(nèi)系列制劑的研究開發(fā)項目為重組人堿性成纖維細胞生長因子外用凝膠劑和外用溶液劑的Ⅲ期臨床試驗，重組人堿性成纖維細胞生長因子滴眼液的臨床前研究。投資估算固定資產(chǎn)投資：4630.3萬元土建投資：900萬元本項目主要用地位于廣東省佛山市南海獅山工業(yè)園區(qū)，在公司現(xiàn)有地塊上建設。建造制藥車間不需要高層建筑，打造房屋地基的投入相對較少，但藥品生產(chǎn)對環(huán)境的要求非常高，藥品生產(chǎn)廠房必須達到GMP標準的各項嚴格要求。建設4000平米廠房，結(jié)合當?shù)亟ㄖ袠I(yè)的成本概況，生產(chǎn)及中試車間用房以及配套設施，建設總價為600萬元，另外道路、綠化、水電基礎(chǔ)設施、消防、排污等投資約需300萬元。生產(chǎn)設備投資：3630.3萬元表1：中試及生產(chǎn)用儀器設備（進口設備）序號設備名稱規(guī)格、型號生產(chǎn)廠家數(shù)量總價值（萬美元）1發(fā)酵罐IF-50美國NBS公司113.82離心機RC-5C美國SORVALL59.303管式分離機CEPAZ81德國CERA211.634超聲波粉碎機VC-1500美國MSS公司21.405勻漿器LAB1000瑞典14.656蒸氣發(fā)生器LB-40美國NBS12.337層析系統(tǒng)美國ISCO、WASTON108.18桶式過濾器美國PALL111.639293濾器及泵293mm美國密理博40.9310完整性檢測儀美國PALL23.4911凍干機15平方米英國愛德華158.1412洗、烘灌封聯(lián)動線德國B+X168.2513自動燈檢機德國24.614自動軋蓋機德國29.3015高速噴碼機多米諾23.716高壓滅菌器意大利15.8117配液罐進口611.6318純化水設備美國111.6319溶媒罐裝機進口223.26合計47263．58表2：中試及生產(chǎn)用儀器設備（國產(chǎn)）序號設備名稱規(guī)格生產(chǎn)廠家數(shù)量總價值1管式分離機GQLB-105遼陽離心機廠3182蒸氣消毒柜1.2立方米長春華日1103列管多效蒸溜水機LD500-5丹東中興1504風冷組合冷柜ZL煙臺冷凍機2405旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器R501B116風冷分體單冷型LF22W10特靈2207風管機8立式空調(diào)箱DLK-30上海德惠1109電腦系統(tǒng)番禺速能冷暖1210電腦模塊化番禺速能冷暖180冷水機組11手動模塊化番禺速能冷暖180冷水機組12立式離心多級泵CR60-30格蘭富2513立式貯罐YDG-C1000L溫州遠大14014臥式貯罐YDG-S1500L溫州遠大12015滅菌烘箱GM8南京藥械12016凈化工作臺IF蘇凈1217生物安全臺II安徽蚌埠2218發(fā)酵罐500華東理工19419不銹鋼洗瓶機1220干烤箱SKFG-01湖北黃石1221超聲波清洗器TCQ-250北京醫(yī)療設備2122配電柜4223高速貼標機領(lǐng)新達嘉412024自動捆扎機1325臭氧發(fā)生器南京國力1626變頻器1727藥用高速密閉粉碎機21.528一段制粒機ZW-500011029多功能混合機DH-200022030高速壓片機24035混氣機21036氣流粉碎機QL-3003037乳化機24538制管機8039管式罐裝機22040瓶式罐裝機22041包裝線230042自動捆扎機210合計691363.5新增檢測設備及配套設施：100萬元。完善SPF級動物房層流系統(tǒng)及無菌管理：100萬。鋪底流動資金根據(jù)企業(yè)現(xiàn)有生產(chǎn)狀況，本項目需要鋪底流動資金1000萬元。臨床觀察及臨床前研究本項目在固定資產(chǎn)投資前需要先完成滴眼液的臨床前開發(fā)以及外用溶液和外用凝膠的臨床觀察，估計投資需要1300萬元項目總投資項目總投資6930.30萬元，其中：固定資產(chǎn)投資4630.30萬元，臨床觀察及臨床前研究1300萬元，流動資金1000萬元。資金籌措資金來源：申請國家省市級支持資金和銀行貸款3500萬元企業(yè)自籌資金3430.30萬元資金運用計劃本項目建設期4.5年，包括硬件建設2年，臨床觀察2年，臨床觀察投資1300萬元，新藥證書及生產(chǎn)批文申請2年，GMP認證0.5年。鋪底流動資金：在生產(chǎn)期內(nèi)分年投入，投產(chǎn)第一年投入1000萬元。項目的經(jīng)濟效益和社會效益評述本項目的經(jīng)濟效益凍干制劑項目達產(chǎn)后年平均銷售收入31320萬元，年均凈利潤總額8000萬元。凝膠劑和外用溶液投入市場后，預計每年各產(chǎn)生5000萬元的銷售收入。滴眼劑在未來將會有廣闊和良好的市場效益。根據(jù)目前牛bFGF滴眼劑在國內(nèi)市場的表現(xiàn)，預計本產(chǎn)品上市后年銷售額可達10000萬元以上。本項目的社會效益我國是一個發(fā)展中國家，各種燒傷、燙傷、創(chuàng)傷病人以及婦科疾病、口腔疾病和糖尿病等疾病引起的慢性潰瘍的患者人數(shù)在不斷增加，創(chuàng)面的存在輕則增加病人的痛苦，影響正常的生活和工作，重則危及生命。因此促進創(chuàng)面愈合，盡快的封閉創(chuàng)面，是臨床治療中重要課題，將重組人堿性成纖維細胞生長因子（rhbFGF）應用于各種創(chuàng)傷患者，將產(chǎn)生巨大的社會效益。bFGF開創(chuàng)了角膜病治療的新紀元，它我能促進角膜再生，加速角膜修復，改善角膜修復質(zhì)量，是市場上治療角膜病的首選藥、特效藥；而凝膠劑作為局部用藥，在臨床使用方面具有極大便利，方便病人使用，且不影響正常的學習工作