阜外監(jiān)護(hù)病房

阜外監(jiān)護(hù)病房第1頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四常用抗菌藥物β-內(nèi)酰胺類氨基糖甙類四環(huán)素類氯霉素類大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素和克林霉素多肽類化學(xué)合成藥物第2頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四β-內(nèi)酰胺類機(jī)制：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成分類：青霉素類頭孢菌素類其他β-內(nèi)酰胺類頭霉素類碳青霉烯類和青霉烯類單環(huán)類氧頭孢類第3頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四青霉素類抗菌譜窄譜中譜廣譜分代IIIIIIIV結(jié)構(gòu)普通異惡唑氨基羧基酰脲基代表藥物青霉素GPenicillinG青霉素VPenicillinV甲氧西林Methicillin苯唑西林Oxacillin氨芐西林Ampicillin阿莫西林Amoxicillin羧芐西林Carbenicillin替卡西林Ticarcillin哌拉西林Piperacillin美洛西林Mezlocillin敏感菌鏈球菌葡萄球菌糞腸球菌廣譜青霉素第4頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四酶抑制劑復(fù)合青霉素商品名規(guī)格公司青霉素酶抑制劑優(yōu)力新Unasyn0.75g輝瑞Pfizer氨芐西林Ampicillin0.5g舒巴坦Sulbactam0.25g力百汀Augmentin0.6g葛蘭素史克GSK阿莫西林Amoxicillin0.5g克拉維酸Clavulanicacid0.1g特美汀Timentin3.2g葛蘭素史克GSK替卡西林Ticarcillin3g克拉維酸Clavulanicacid0.2g特治星Zosyn4.5g惠氏Wyeth哌拉西林Piperacillin4g他唑巴坦Tazobactam0.5g第5頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四頭孢菌素類分代IIIIIIaIIIbIV+結(jié)構(gòu)氨噻肟基酰脲基钅翁基氨噻肟+钅翁基酰脲基化學(xué)名頭孢唑啉Cefazolin頭孢呋辛Cefuroxime頭孢噻肟Cefotaxime頭孢曲松Ceftriaxone頭孢哌酮Cefoperazone頭孢他啶Ceftazidime頭孢吡肟Cefeoime頭孢哌酮+舒巴坦Cefoperazone+Sulbactam商品名先鋒VAncef西力欣Zinacef凱福隆Claforan羅氏芬Rocephin先鋒必cefobid復(fù)達(dá)欣Fortum凱復(fù)定Kefadim馬斯平Maxipime舒普深Sulperazon公司名葛蘭素史克GSK葛蘭素史克GSK安萬特Aventis羅氏Roche輝瑞Pfizer葛蘭素史克GSK禮來Lilly施貴寶Squibb輝瑞PfizerESBLs-------+PA----++++第6頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四藥敏結(jié)果判斷敏感（S）常用劑量時(shí)平均血藥濃度超過對細(xì)菌MIC值5倍以上

中介（I）常用劑量時(shí)平均血藥濃度相當(dāng)于或略高于對細(xì)菌MIC值

耐藥（R）常用劑量時(shí)平均血藥濃度不能達(dá)到對細(xì)菌MIC值第7頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四注射用舒巴坦鈉/頭孢哌酮鈉SULBACTAM/CEFOPERAZONE第一個(gè)廣譜

深譜的新型頭孢菌素第8頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四金黃色葡萄球菌(14941株)大腸桿菌(10671株)枸椽酸桿菌(1758株)肺炎桿菌(5168株)陰溝腸桿菌(3098株)綠膿桿菌(12854株)醋酸鈣不動(dòng)桿菌(2532株)脆弱類桿菌(324株)革蘭陽性菌(32045株)革蘭陰性菌(57346株)厭氧菌(706株)合計(jì)(90097株)青霉素酶產(chǎn)生率頭孢菌素酶產(chǎn)生率青霉素酶/頭孢菌素酶產(chǎn)生率不同菌種的-內(nèi)酰胺酶檢出頻率檢出頻率(%)第9頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四-LactamsarethemostfrequentlyprescribedantibioticsCephalosporinsareoneofthemostfrequentlyprescribedsubclassesof-lactams Prescriptionsalesa Antibioticclass’000s %

-Lactams 414,032 54.4

Broad-spectrumpenicillins188,764 24.8

Cephalosporins185,710 24.4

Medium-/narrow-spectrumpenicillins31,383 4.1

Others(includingcarbapenems)8,175 1.1

Macrolides 132,307 17.4

Fluoroquinolones 83,928 11.0

Other 130,694 17.2

Total 760,961 100.0Roleof-lactamantibioticsininfectiousdiseases第10頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機(jī)制抗生素的滲透障礙12%抗生素作用靶位的改變8%細(xì)菌產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶80%第11頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機(jī)制酶滅活作用圖解-內(nèi)酰胺類抗菌素被降解的藥物-內(nèi)酰胺酶青霉素結(jié)合蛋白第12頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四對抗-內(nèi)酰胺酶的策略●

研制對酶穩(wěn)定的抗生素●

抗生素與酶抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用第13頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四-內(nèi)酰胺酶抑制劑的聯(lián)合制劑阿莫西林——克拉維酸替卡西林——克拉維酸哌拉西林——三唑巴坦氨芐西林——舒巴坦（優(yōu)立新）頭孢哌酮——舒巴坦（舒普深）第14頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四下呼吸道感染占院內(nèi)感染的45.2%45.2%5%7.5%10%14.3%18%下呼吸道感染泌尿道感染傷口感染膽道感染菌血癥其他為期兩年前瞻性研究報(bào)告顯示的院內(nèi)感染分布比例*第15頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四院內(nèi)感染的主要致病菌綠膿桿菌13.3%肺炎克雷伯桿菌12.2%大腸桿菌8.9%不動(dòng)桿菌7.7%腸桿菌屬7.7%其它16.6%（如：嗜麥芽窄食單孢菌）為期兩年前瞻性研究報(bào)告顯示的院內(nèi)感染致病菌分布比例*33.6%66.4%第16頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四-內(nèi)酰胺酶的作用位點(diǎn)青霉素頭孢菌素-內(nèi)酰胺酶的作用位點(diǎn)第17頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四-內(nèi)酰胺酶抑制劑的酶誘導(dǎo)作用克拉維酸能誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶

舒巴坦不誘導(dǎo)-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生摩根摩根菌633.53.02.52.01.51.00.50-內(nèi)酰胺酶誘導(dǎo)劑濃度(g/ml)*誘導(dǎo)率:誘導(dǎo)后酶的活性/未誘導(dǎo)酶的活性誘導(dǎo)率第18頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四舒普深的化學(xué)結(jié)構(gòu)頭孢哌酮舒巴坦第19頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四給藥后時(shí)間(小時(shí))(meanSE)頭孢哌酮舒巴坦舒普深4克(n=4)舒普深2克(n=5)血清濃度(mg/ml)舒普深靜注后血清濃度(n=9)31第20頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四舒巴坦滅活-內(nèi)酰胺酶舒巴坦頭孢哌酮頭孢哌酮到達(dá)青霉素結(jié)合蛋白三代頭孢可能被-內(nèi)酰胺酶降解舒普深的酶抑制作用第21頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四舒普深的抗菌譜廣與其他三代頭孢菌素相比，舒普深除了對于革蘭氏染色陽性及陰性細(xì)菌均有良好覆蓋，特別能同時(shí)對銅綠假單孢菌、產(chǎn)酶菌株、不動(dòng)桿菌、厭氧菌有很好的療效。第22頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四對舒普深敏感的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌不動(dòng)桿菌綠膿桿菌嗜麥芽窄食單胞菌腦膜炎球菌百日咳桿菌卡他莫拉菌摩根桿菌普羅菲登斯菌小腸結(jié)腸炎耶爾森菌 革蘭陰性菌革蘭陽性菌需氧菌大腸桿菌克雷伯菌枸櫞酸菌腸桿菌沙門菌志賀菌沙雷菌奇異變形桿菌普通變形桿菌流感嗜血桿菌葡萄球菌鏈球菌脆弱類桿菌其他類桿菌梭桿菌費(fèi)氏球菌梭狀芽胞桿菌真桿菌乳桿菌消化球菌消化鏈球菌厭氧菌革蘭陽性菌革蘭陰性菌抗菌譜第23頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四什么是ESBL超廣譜b-內(nèi)酰胺酶(ESBL)是能水解頭孢噻肟，頭孢他啶，頭孢三嗪等第三代頭孢菌素及氨曲南等單環(huán)類抗生素，并介導(dǎo)細(xì)菌對這些抗生素耐藥的b-內(nèi)酰胺酶。周清德，繆競智，張秀珍，產(chǎn)ESBL肺炎克雷白菌醫(yī)院感染分子流行病學(xué)研究,中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2000,10(1):10第24頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四ESBL實(shí)驗(yàn)室報(bào)告臨床分離到大腸桿菌或克雷白菌屬細(xì)菌，均應(yīng)檢測是否產(chǎn)ESBL，如確認(rèn)為產(chǎn)ESBL菌株，不管體外藥敏試驗(yàn)的結(jié)果如何，對所有三代頭孢菌素和氨曲南均應(yīng)報(bào)告耐藥。倪語星，質(zhì)粒介導(dǎo)的b-超廣譜內(nèi)酰胺酶的耐藥性問題及檢測，中華醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)雜志，1999,22(5):316第25頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四臨床主要分布于院內(nèi)感染占優(yōu)勢的科室，如ICU、RCU、CCU、外科、血液科、腫瘤科等臨床主要分布于常見大腸桿菌、克雷白桿菌、綠膿桿菌、不動(dòng)桿菌等感染的科室呼吸科、泌尿科、燒傷科等ESBL 臨床分布第26頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四絕大多數(shù)為TEM或SHV的衍生物耐藥性局部流行的決定因素變化很大隨著大范圍傳播的限制，在小范圍內(nèi)局部播散在肺炎克雷伯桿菌分離菌中最重要一旦它們進(jìn)入醫(yī)院就難以消滅使用第三代頭孢菌素或氨曲南是重要的危險(xiǎn)因素對其它抗生素的聯(lián)合耐藥性在不久的將來這些問題很可能增加四代頭孢菌素仍未能解決ESBL的問題，原則上，用它們治療產(chǎn)ESBL菌株是不安全的SBL 主要特點(diǎn)AdaptedfromJGarauSlidesE第27頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四

ESBL 治療原則倪語星，質(zhì)粒介導(dǎo)的b-超廣譜內(nèi)酰胺酶的耐藥性問題及檢測中華醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)雜志，1999,22(5):316針對ESBL特性及耐藥特點(diǎn)，推薦使用：碳青酶烯類抗生素(亞胺培南/西司他丁)b-內(nèi)酰胺類/酶抑制劑(頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦)氨基糖苷類抗生素(阿米卡星)頭霉素類抗生素(頭孢西丁)第28頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四嗜麥芽窄食單胞菌對12種常用抗生素的耐藥率IMP亞胺培南AMK阿米卡星AMS氨芐西林/舒巴坦GEN慶大霉素PIP哌拉西林CFP頭孢哌酮CAZ頭孢他啶ATM氨曲南OFL氧氟沙星AUG阿莫西林/克拉維酸CIP環(huán)丙沙星TIM替卡西林/克拉維酸第29頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四舒普深對厭氧菌有明確療效第30頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四舒普深對非發(fā)酵菌有獨(dú)特作用非發(fā)酵菌比例逐年增高汪復(fù)等，頭孢哌酮/舒巴坦對非發(fā)酵革蘭陰性桿菌的抗菌作用，中國抗感染化療雜志第31頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四什么是非發(fā)酵菌定義：是指一群不發(fā)酵糖類的革蘭陰性無芽胞需氧桿菌特點(diǎn)：多為條件致病導(dǎo)致院內(nèi)感染，對多種抗生素耐藥誘因：免疫功能低下、廣譜抗生素、機(jī)械通氣、各種插管等等常見的非發(fā)酵菌有：銅綠假單胞菌鮑氏不動(dòng)桿菌嗜麥芽窄食單胞菌洋蔥伯克霍爾德菌木糖氧化無色桿菌黃桿菌菌種菌株數(shù)銅綠假單胞菌1790不動(dòng)桿菌屬1365嗜麥芽窄食單胞菌323其他假單胞菌屬169黃桿菌屬142伯克霍德爾菌屬59產(chǎn)堿桿菌屬57總計(jì)3905汪復(fù)等，頭孢哌酮/舒巴坦對非發(fā)酵革蘭陰性桿菌的抗菌作用，中國抗感染化療雜志第32頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四抗菌藥物對非發(fā)酵革蘭陰性桿菌的耐藥率抗菌藥物測定株數(shù)耐藥株數(shù)耐藥率(%)抗菌藥物測定株數(shù)耐藥株數(shù)耐藥率(%)頭孢哌酮/舒巴坦390542211替卡西林/克拉維酸3905129933美羅培南390573119頭孢哌酮3905144837亞胺培南390575019哌拉西林3905161041頭孢他啶3905119931SMZ－TMP194687745阿米卡星3905125832慶大霉素3905177245環(huán)丙沙星3905127533汪復(fù)等，頭孢哌酮/舒巴坦對非發(fā)酵革蘭陰性桿菌的抗菌作用，中國抗感染化療雜志第33頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四2002-2003年度中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測研究

――革蘭陰性桿菌耐藥狀況調(diào)查研究――

李家泰李耘王進(jìn)代表中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測研究組

第34頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四研究背景資料1監(jiān)測年度

1998~1999（1998.7.1~1999.6.30） 第一個(gè)監(jiān)測年度

2000~2001（2000.7.1~2001.6.30） 第二個(gè)監(jiān)測年度

2002~2003（2002.7.1~2003.6.30） 第三個(gè)監(jiān)測年度研究目的按照中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測研究組計(jì)劃對我國細(xì)菌耐藥狀況進(jìn)行第三個(gè)監(jiān)測年度（2002~2003）監(jiān)測研究，了解本監(jiān)測年度內(nèi)不同地區(qū)14家醫(yī)院31個(gè)研究病房醫(yī)院獲得感染（HAI）與社區(qū)獲得感染（CAI）病人中革蘭陰性菌的耐藥發(fā)生率并進(jìn)行有關(guān)的分析比較。

第35頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四單位 人員北京大學(xué)臨床藥理研究所抗生素室 李家泰、齊慧敏、李耘、王進(jìn)、劉健、 郝鳳蘭、薛峰、鐘巍、薛峰、楊維維北京大學(xué)第一醫(yī)院 李家泰、何冰、劉玉村、趙敏北京大學(xué)第三醫(yī)院 趙鳴武、姚婉珍、劉振英北京積水潭醫(yī)院孫永華、陳旭、劉穎北京兒童醫(yī)院 申坤玲、劉秀云、張美和、甄景慧天津醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 胡文芝、劉德孟、郭文學(xué)天津市兒童醫(yī)院 胡堅(jiān)、牛余正天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院鞏路、胡志華、田彬大連醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 王鎮(zhèn)山、薛欣、聶大華南京市兒童醫(yī)院 趙真玲、徐進(jìn)、李燕上海靜安區(qū)中心醫(yī)院 黃仲義、仇益群、沈麥琪、范英華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院申正義、孫自鏞、王洪波、劉守桂中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院唐英春、陸堅(jiān)、張扣興重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 余澤波、陳海深圳市人民醫(yī)院楊健、吳偉元研究背景資料2

研究組單位及主要參加者名單第36頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四研究背景資料3試驗(yàn)材料培養(yǎng)基：按NCCLS2001，除中國籃為國內(nèi)產(chǎn)品外，全部培養(yǎng)劑采用英國Oxoid公司產(chǎn)品。API鑒定系統(tǒng)：均為MioMerieux公司產(chǎn)品。抗菌藥物：氨芐西林(ampicillin)

哌拉西林(piperacillin)哌拉西林/他唑巴坦(piperacillin/tazobactam)8:1 頭孢唑林(cefazolin)頭孢克洛(cefaclor) 頭孢呋辛(cefuroxime)頭孢丙烯(cefprozil) 頭孢美唑(cefrmatazole)頭孢米諾(cefminox)拉氧頭孢(moxalactam)頭孢曲松(ceftriaxone)頭孢他啶(ceftazidime) 孢頭孢噻肟(cefotaxime)頭孢哌酮/舒巴坦(cefoperazone/sulbactam)1:1 頭孢哌酮(cefoperazone) 頭孢妥侖(cefditoren) 頭孢吡肟(cefepime)亞胺培南(imipenem) 美洛培南(meropenem)慶大霉素(gentamicin) 環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin) 左氧沙星(levofloxacin)司巴沙星(sparfloxacin) 加替沙星(getifloxacin)莫西沙星(moxifloxacin)質(zhì)控菌：大腸埃希菌ATCC25922，銅綠假單胞菌ATCC27853。第37頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四研究背景資料4制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)“規(guī)程”明確規(guī)定主要研究者、中心監(jiān)查員、病房研究者與檢驗(yàn)研究者各自的職責(zé)，并規(guī)定由北京大學(xué)臨床藥理研究所抗生素研究室有關(guān)研究人員在主要研究者指導(dǎo)下承擔(dān)中心實(shí)驗(yàn)室細(xì)菌復(fù)核與MIC測定工作。最低抑菌濃度（MIC）測定用標(biāo)準(zhǔn)瓊脂二倍稀釋法測定MIC，根據(jù)不同菌種選擇適宜培養(yǎng)基，用多點(diǎn)接種儀定量接種細(xì)菌，根據(jù)所測每株菌MIC值，計(jì)算MIC50與MIC90，并按NCCLS2001規(guī)定的臨界濃度，判定每株菌對抗菌藥物的敏感度，求出各類細(xì)菌對所測定的各種抗菌藥物的耐藥率（R％）、中介率（I％）和敏感率（S％）。其中莫西沙星以NCCLS2002標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行界定統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用計(jì)算機(jī)統(tǒng)計(jì)軟件SPSS進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。第38頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四研究結(jié)果第39頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四2002-2003研究年度14家醫(yī)院31個(gè)研究病房

共收集致病菌1808株革蘭陰性菌1091株61.8%革蘭陽性菌675株38.2%第40頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四在1091株革蘭陰性菌中腸桿菌686株62.9%非酵母菌376株34.5%其他菌29株2.6%第41頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四臨床分離致病菌的標(biāo)本分布從指定研究病房收集的1808株菌中：痰標(biāo)本1021例占56.5%.尿標(biāo)本282例占15.6%分泌物173例占9.6%血標(biāo)本138例占7.6%引流液標(biāo)本72例占4.0%咽拭子標(biāo)本54例占3.0%便標(biāo)本45例占2.5%缺失標(biāo)本來源的23例占1.3%第42頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四細(xì)菌 株數(shù)（株）比例大腸埃希菌 235 21.59%克雷伯菌屬 251 23.0%

-肺炎克雷伯菌 220 -其它克雷伯菌 31腸桿菌屬 100 9.2% -陰溝腸桿菌 68 -產(chǎn)氣腸桿菌 15 -其它腸桿菌 17志賀菌屬 25 2.3%沙雷菌屬 24 2.2%變形桿菌屬 20 1.8%枸櫞酸菌屬屬 23 2.1%沙門菌屬 4 0.36%摩氏摩根菌 40.36%其他革蘭陰性桿菌29株 2.6%

細(xì)菌 株數(shù)（株）比例銅綠假單胞菌 150 13.7%不動(dòng)桿菌屬 155 14.2% -鮑曼不動(dòng)桿菌 112 -其它不動(dòng)桿菌 43嗜麥芽窄食單胞菌 35 3.2%其它單胞菌 20 1.8%產(chǎn)堿桿菌屬 7 0.64%黃桿菌屬 7 0.64%洋蔥伯克霍爾德菌 2 0.18%卡他莫拉菌20.18%腸桿菌科陰性桿菌686株（62.9％）非發(fā)酵性桿菌376株（34.5％）嗜血桿菌 27株 2.5%各種陰性桿菌數(shù)及其所占陰性桿菌總數(shù)的百分率第43頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四HAI和CAI分離菌株數(shù)比較菌種

HAI（％） CAI（％） HAI:CAI大腸埃希菌(235)

26(11.1) 209(88.9) 1:8.04銅綠假單胞菌(150) 42(28.0) 108(72.0) 1:7.15肺炎克雷伯桿菌(220) 27(12.3) 193(87.7) 17.15 不動(dòng)桿菌屬(155) 33(21.3) 122(78.7) 1:3.70陰溝腸桿菌(68) 19(27.9) 49(72.1) 1:2.58嗜麥芽窄食單胞菌(35)

14(40.0) 21(60.0) 1:1.50 第44頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四主要革蘭陰性菌

對β-內(nèi)酰氨類抗生素的耐藥率第45頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四圖1大腸埃希菌、克雷白菌屬、志賀菌屬、變形桿菌屬對內(nèi)酰胺類抗生素耐藥率比較

頭孢派酮/舒巴坦第46頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四圖2陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、枸櫞酸菌屬屬、產(chǎn)堿桿菌屬和沙雷菌屬對內(nèi)酰胺類抗生素耐藥率比較頭孢派酮/舒巴坦第47頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四圖3鮑曼不動(dòng)桿菌、其它不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌和嗜麥芽窄食單胞菌對內(nèi)酰胺類抗生素耐藥率比較

頭孢派酮/舒巴坦第48頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四與前兩屆監(jiān)測結(jié)果比較，革蘭陰性桿菌對所測藥物耐藥率基本呈現(xiàn)穩(wěn)定水平上下波動(dòng)革蘭陽性球菌耐藥率在基本穩(wěn)定中有所上升分析原因：細(xì)菌本身耐藥狀況的反映各研究病房病例嚴(yán)重程度波動(dòng)有關(guān)第49頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四從1091株革蘭陰性桿菌監(jiān)測結(jié)果看腸桿菌科較為敏感的細(xì)菌：大腸埃希菌、克雷白菌屬、志賀菌屬、變形桿菌屬等，對大多抗生素耐藥率小于20％較為耐藥的細(xì)菌：腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬、沙雷菌屬，只對碳青霉烯類、頭孢哌酮/舒巴坦等的耐藥率低于10%~20%非發(fā)酵菌頭孢哌酮/舒巴坦、加替沙星等有較好的抗菌作用碳青霉烯類雖對鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單孢菌有很強(qiáng)的抗菌活性，但嗜麥芽窄食單孢菌和黃桿菌對碳青霉烯類有高度耐藥率頭孢哌酮/舒巴坦是所測12種β-內(nèi)酰胺類中嗜麥芽窄食單胞菌敏感率超過50%，耐藥率低于25%的唯一品種第50頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四從被測藥物看對革蘭陰性菌抗菌作用最強(qiáng)的：碳青霉烯類其次作用較好的：頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他坐吧坦、第四代頭孢頭孢吡肟、及氟喹諾酮類中的加替沙星和莫西沙星再次之的：拉氧頭孢、頭孢他啶和氟喹諾酮類中其他新品種如左氧沙星、司巴沙星等第51頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四許多全球性耐藥監(jiān)測項(xiàng)目也都對所測定的藥物進(jìn)行排位，與本次監(jiān)測結(jié)果大體相似；由于歐美國家大多未上市頭孢哌酮/舒巴坦，因而在監(jiān)測結(jié)果中往往缺少頭孢哌酮/舒巴坦的資料根據(jù)我們監(jiān)測的結(jié)果，頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦這二種酶抑制劑聯(lián)合制劑對革蘭陰性桿菌均有較廣的抗菌譜和較好的抗菌作用。二藥各有特點(diǎn)，哌拉西林/他唑巴坦對銅綠假單孢菌的抗菌作用比頭孢哌酮/舒巴坦稍強(qiáng)，但對鮑曼不動(dòng)桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌的抗菌活性不及頭孢哌酮/舒巴坦第52頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四檢測結(jié)果與國外報(bào)道大致相似，也有不同，表現(xiàn)在：國內(nèi)國外1、各種菌對慶大霉素的敏感率50%~80%90%以上2、對喹諾酮類藥的耐藥率非發(fā)酵菌一致腸桿菌科國內(nèi)耐藥率高于國外3、對三代頭孢的耐藥率頭孢他啶的耐藥率明顯低于頭孢曲松和頭孢噻肟頭孢他啶、頭孢曲松和頭孢噻肟三者相當(dāng)?shù)?3頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四表97種非發(fā)酵陰性桿菌對所測藥物（S%）≥80%的菌種第54頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四第55頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四阜外醫(yī)院藥敏資料第56頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四大腸埃希菌第57頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四銅綠假單胞菌第58頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四肺炎克雷伯菌第59頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四陰溝腸桿菌第60頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四嗜麥芽窄食單胞菌第61頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四見致病菌對臨床常用抗生素敏感性常76%98%89%91%82%96%82%94%舒普深?頭孢他啶常見革蘭陰性致病菌對舒普深?和頭孢他啶的敏感性檢測結(jié)果*北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科細(xì)菌室，1998年細(xì)菌耐藥率統(tǒng)計(jì)第62頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四舒普深:方便的一日兩次給藥,靜脈或肌肉注射成人劑量

每日常用量為2-4克,分等量每12小時(shí)靜脈或肌肉注射一次嚴(yán)重或難治性感染,劑量可增至8.0克/日舒巴坦最大推薦劑量為4.0克/日兒科劑量常用量為每日40-80毫克/公斤,2-4次給藥遇嚴(yán)重或難治性感染,劑量可增至每日160毫克/公斤舒巴坦最大推薦劑量不得超過80毫克/公斤/日第63頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四用于腎功能不全病人的劑量由于舒巴坦主要經(jīng)腎臟排泄,因此舒普深用于腎功能損害病人時(shí)需調(diào)節(jié)劑量肌酐清除率15-30毫升/分鐘<14毫升/分鐘舒巴坦的最大推薦劑量每次1克,每日兩次每次500毫克,每日兩次第64頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四安全性和耐受性36-37

百分比(病例數(shù))副作用 副作用發(fā)生 中途停藥腹瀉 2.9(36) 1.4(17)皮疹/瘙癢 0.6(7) 0.2(3)發(fā)熱 0.2(3) 0.2(3)戒酒硫樣反應(yīng) 0.2(2) 0.1(1)心悸/胸部不適 0.2(2) ------惡心/嘔吐 0.2(2) 0.1(1)口腔炎/口腔念珠菌病 0.1(1) ------合計(jì) 4.3(53) 2.0(25)舒普深治療1233例病人的副作用和中途停藥情況第65頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四舒普深臨床應(yīng)用院內(nèi)中重度感染，在未獲得病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果前，根據(jù)臨床癥狀和體征，結(jié)合本地區(qū)細(xì)菌耐藥情況，可以使用舒普深作為經(jīng)驗(yàn)治療的首選。

待病原學(xué)培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)回報(bào)后，根據(jù)結(jié)果調(diào)整用藥或者維持原有抗生素的使用。第66頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四舒普深

可作為院內(nèi)中、重度感染的經(jīng)驗(yàn)性首選第67頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四第68頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四真菌與霉菌的概念

即往真菌和霉菌為同一概念，目前統(tǒng)稱真菌，霉菌是真菌的一種。第69頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四真菌的概念具有真正細(xì)胞核和細(xì)胞器的真核生物不含葉綠素，吸收的營養(yǎng)方式具無性和有性繁殖方式菌體基本結(jié)構(gòu)為絲狀的菌絲體和/或孢子細(xì)胞壁含有幾丁質(zhì)（甲殼質(zhì)）和葡聚糖李明春，《普通真菌學(xué)》，1999第70頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四真菌的概念生物的三大超界細(xì)菌域古菌域真核域動(dòng)物界植物界真菌界藻物界原生生物界第71頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四真菌感染的分類淺部真菌感染淺表真菌病皮膚真菌病深部真菌感染除表皮、毛發(fā)、甲床以外，真菌侵犯內(nèi)臟、皮下組織、皮膚角質(zhì)層以下和粘膜所致的感染皮下組織真菌病系統(tǒng)性真菌病

第72頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四真菌感染的分類致病性真菌多呈地區(qū)性流行南北美洲機(jī)會(huì)性（條件致病性）真菌人類/動(dòng)物皮膚/粘膜念珠菌、其他酵母菌土壤腐爛的有機(jī)物質(zhì)肺曲霉、毛霉菌、隱球菌、透明/暗色絲孢霉菌第73頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四常見深部感染真菌按生長形態(tài)分類酵母菌（yeasts）單細(xì)胞真菌，呈圓形或卵圓形：隱球菌類酵母樣菌（yeast-likefungi）在組織內(nèi)菌絲為主，培養(yǎng)基上產(chǎn)生類似葡萄球菌的菌落：念珠菌霉菌（molds）菌落形態(tài)可產(chǎn)生分枝絲狀菌絲：曲霉菌、毛霉菌雙相樣真菌（dimorphicfungi）37度試管或組織上生長，呈酵母菌樣，22度培養(yǎng)呈菌絲體生長：組織胞漿菌真菌？霉菌？第74頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四常見念珠菌白色念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌克柔念珠菌葡萄牙念珠菌偽熱帶念珠菌季也蒙念珠菌……第75頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四口咽念珠菌病白念珠菌導(dǎo)管相關(guān)性念珠菌病白念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌克柔念珠菌肝脾念珠菌病由門脈循環(huán)引起系統(tǒng)性念珠菌病由胃腸道播散白念珠菌熱帶念珠菌光滑念珠菌克柔念珠菌白念珠菌念珠菌感染途徑第76頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四灰黃霉素阿莫羅芬制霉菌素咪康唑氟胞嘧啶丙烯胺類棘球白素類咪康唑和克霉唑益康唑酮康唑多烯類脂質(zhì)體特比萘芬

抗真菌藥物編年史唑類兩性霉素B灰黃霉素唑類兩性霉素B氟康唑伊曲康唑二代三唑類兩性B脂質(zhì)體第77頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四抗真菌藥物的化學(xué)分類分類代表藥物中文名外文名多烯類兩性霉素BAmphotericinB唑類（吡咯類）咪唑類第一代咪康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑類第一代伊曲康唑氟康唑ItraconazoleFluconazole第二代伏立康唑普沙康唑拉夫康唑VoriconazolePosaconazoleRavuconazole嘧啶類氟胞嘧啶Flucytosine丙烯胺類特比萘芬Terbinafine棘白菌素類卡伯芬凈FK436Cancidas(Caspofungin)MicafunginAmidulafungin第78頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四細(xì)胞膜功能多烯類:

AmphotericinBAmBlipidformulations

(ABLC,ABCD,LAmB)制霉菌素Liposomalnystatin麥角固醇合成唑類:

FluconazoleItraconazole VoriconazoleRavuconazolePosaconazole

細(xì)胞壁合成Echinocandins:Caspofungin（卡泊芬凈

）MicafunginAnidulafungin核酸合成5-fluorocytosineSordarins—ProteinsynthesisPradimicins—MannoproteinsReprintedwithpermissionfromGeorgopapadakou,Walsh.Science.1994;264:371-373.(Modified).Copyright1994.AmericanAssociationfortheAdvancementofScience.CourtesyofKierenA.Marr,MD.抗真菌藥物的作用部位第79頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四早期經(jīng)驗(yàn)治療挽救更多患者生命第80頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四兩高、兩低、一快深部真菌感染的特點(diǎn)第81頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四發(fā)病率高、死亡率高IncreaseinNosocomialBloodstreamInfectionsCausedbyCandidaspeciesOverthePast20Years500%DatafromLewis&Klepser.AmJHealth-SystPharm.1999.第82頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四Edmondetal.Clin.Infect.Dis.(1999).29:239-244Nosocomialbloodstreaminfections

inhospitalsintheUSA

重要致病菌流行病學(xué)監(jiān)測和控制（SCOPE）計(jì)劃 1995-1998排名病原數(shù)量分離率死亡率1凝固酶陰性葡萄球菌390831.9%21%2金黃色葡萄球菌192815.7%25%3腸球菌屬135411.1%32%4念珠菌屬9347.6%40%5大腸埃希菌7005.7%24%6克雷伯菌屬6625.4%27%7腸桿菌屬5574.5%28%8銅綠假單胞菌5424.4%33%9鋸桿菌屬1771.4%26%10鏈球菌屬1731.4%23%第83頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四深部真菌菌種分類真菌名稱例數(shù)百分比白色假絲酵母菌9953.2熱帶假絲酵母菌2412.9光滑假絲酵母菌158.1葡萄牙假絲酵母菌94.8近平滑假絲酵母菌73.8偽熱帶假絲酵母菌73.8季也蒙假絲酵母菌73.8白色絲孢酵母菌63.2啤酒酵母菌52.7新生隱球菌52.7品氏球擬酵母菌21.1合計(jì)186100%李從榮等，深部真菌醫(yī)院感染的臨床調(diào)查與耐藥現(xiàn)狀研究，中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2002年第12卷第7期485-487頁第84頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四HospitalCostsAssociatedWithCandidemiainSubsetsofSICUPatientsTotalHospitalCosts

(x$1000)Overall

(n=117)NoBSA

(n=47)BSA

(n=70)HighRisk

(n=20)SICU=surgicalintensivecareunit;BSA=broad-spectrumantibiotics.

Highrisk=SICU4days,BSA,andpersistentfever,hypothermia,orcorticosteroids.AdaptedwithpermissionfromGoffetal.ClinDrugInvest.1996;12:176-180.第85頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四臨床診斷率低約有高達(dá)85%的播散性念珠菌病患者無法獲得及時(shí)和正確的診斷，并給予適當(dāng)?shù)目拐婢幬镏委煛?/p>

CarlsonR.OncologyTimesJan,1992;16,17,45第86頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四實(shí)驗(yàn)室診斷率低約有高達(dá)50%的播散性念珠菌病患者血培養(yǎng)呈陰性，通常是在死亡后解剖才被診斷出來。HolmbergK.MeyerRDeds.DiagnosisandTherapyofSystemicFungalInfections.RavenPress1989:36-46第87頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四病情惡化快念珠菌血癥患者在做出診斷后48小時(shí)內(nèi)死亡率40%患念珠菌血癥兩天以上患者死亡率78%Nolla-SalasJ,Sitges-SerraA,Leon-GilC,etal.IntensiveCareMed1997;23:23-30第88頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四概念早期經(jīng)驗(yàn)治療具有高危因素根據(jù)臨床癥狀和體征高度懷疑為深部真菌感染的患者在獲得血培養(yǎng)結(jié)果之前即開始抗真菌治療SolomkinJS,FlohrAB,QuiePG,SimmonsRL.Srugery.1990;88:524-530.第89頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四早期經(jīng)驗(yàn)性治療的概念具有高危因素，根據(jù)臨床癥狀體征高度懷疑為深部真菌感染者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室真菌檢測在獲得血培養(yǎng)結(jié)果之前即進(jìn)行抗真菌治療根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果適當(dāng)調(diào)整治療方案SolomkinJS，etal。surgery1990；88：524-530第90頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四

臨床開始早期經(jīng)驗(yàn)性治療的提示廣譜抗生素應(yīng)用過程中新的發(fā)熱（體溫正?；蛞严陆担┗虺掷m(xù)性發(fā)熱伴白細(xì)胞↑更換抗生素，療效不佳（抗生素種類不影響引起真菌感染的種類）高?；颊咛狄?，尿液中發(fā)現(xiàn)真菌的菌絲及孢子高危病人同時(shí)在兩個(gè)部位，兩次以上找到真菌

第91頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四RiskFactorsforInvasiveCandidiasis3antibioticsAntibiotics4dTime4dinICUMechanicalventilation>48hrsHighAPACHEIIscoreAbdominalsurgeryCentralvenouscatheterizationTPNNeutropeniaImmunosuppression(chemotherapy,steroids,

othertherapies)ConcomitantinfectionDiabetesmellitusCandidacolonizationof2sitesCandiduria(>100,000colonies)Edwards.In:PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.1990第92頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四186例深部真菌感染的危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素例數(shù)百分率%年齡老化（>60歲）12165.1靜脈高營養(yǎng)療法186100.0皮質(zhì)激素應(yīng)用8847.3免疫抑制劑7138.2氣管插管與切開4222.6導(dǎo)尿及留置導(dǎo)尿11159.7腫瘤化療或放療3619.4廣譜抗生素療程長（>7d）14980.1住院日長（>30d）16990.9大型手術(shù)3518.8血液及腹膜透析105.4穿刺組織活檢3116.7介入性治療5328.5李從榮等，深部真菌醫(yī)院感染的臨床調(diào)查與耐藥現(xiàn)狀研究，中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2002年第12卷第7期485-487第93頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四定殖與感染定殖：真菌寄生于淺表部位（粘膜、皮膚）如：鵝口瘡、食道炎、陰道炎、甲溝炎、龜頭炎、尿布疹、慢性粘膜、皮膚的真菌感染侵襲性感染：在血及無菌部位培養(yǎng)陽性或在體液中發(fā)現(xiàn)菌絲如：導(dǎo)管及管尖培養(yǎng)陽性、腦脊液、無菌部位空腔穿刺液、眼、心內(nèi)膜、骨、關(guān)節(jié)、皮膚、肝脾組織中、痰液及尿液中有菌絲或培養(yǎng)陽性第94頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四關(guān)于真菌定殖問題在所有高危因素中真菌定殖最重要發(fā)熱患者伴多個(gè)部位的真菌定殖則有一定臨床的意義在同一部位2次或2次以上發(fā)現(xiàn)同一真菌，其發(fā)生真菌血癥的危險(xiǎn)性大約是30%-50%這種危險(xiǎn)性的增長隨著真菌寄殖部位的增多或真菌生長密度增加而增加JosephS.Selectionofpatientsforempiricalantifungaltherapy.PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP25第95頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四ICU患者抗真菌治療臨床標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)臨床和患者情況分4類類型患者狀況處理原則A類無癥狀，無危險(xiǎn)因素?zé)o需抗真菌治療B類無癥狀，有危險(xiǎn)因素預(yù)防或早期抗真菌治療C類有癥狀，無危險(xiǎn)因素?zé)o需經(jīng)驗(yàn)性治療（危重患者發(fā)現(xiàn)念珠菌寄植，需經(jīng)驗(yàn)性治療）D類有癥狀，有危險(xiǎn)因素早期經(jīng)驗(yàn)性治療第96頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四治療可能性0363738394041體溫(°C)培養(yǎng)+組織+-7071421283542495663-140.1110中性粒細(xì)胞減少天數(shù)中性粒細(xì)胞經(jīng)驗(yàn)性可能的預(yù)防性偏離特異性證實(shí)Pre-emptiveProbable

Disease中性粒細(xì)胞減少患者治療策略CourtesyofBenDePauw,MD,EORTC.第97頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四*SolomkinJs.FlohrAB,QuiePG,SimmonsRL.TheroleofCandidainintraperitonealinfections,Surgery.1980;88;524-530患者的存活率%100%80%60%40%20%0%得到陽性培養(yǎng)結(jié)果之后再治療進(jìn)行早期經(jīng)驗(yàn)性治療

高?；颊叩脑缙诮?jīng)驗(yàn)性治療在一項(xiàng)回顧性研究中，念珠菌腹膜炎患者進(jìn)行早期經(jīng)驗(yàn)性治療的存活率為83%;相反，在得到陽性培養(yǎng)結(jié)果之后再行治療的患者的存活率僅為33%。*第98頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四早期經(jīng)驗(yàn)性治療的意義念珠菌培養(yǎng)困難真菌感染死亡率很高，等待確診而延誤治療，常導(dǎo)致患者病情明顯加重。當(dāng)臨床提示可能或可疑念珠菌感染，特別是抗細(xì)菌治療無效時(shí)，即開始早期經(jīng)驗(yàn)性使用安全性良好的抗真菌藥物治療第99頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四大扶康早期經(jīng)驗(yàn)治療首選第100頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四對氟康唑S:敏感SDD:劑量依賴性敏感R:耐藥MeisJ，etal。MicroandinfDis.2000；36：215—2237種念珠菌對氟康唑的敏感性

真菌名稱株數(shù)S%SDD%R%白念珠菌38833近平滑念珠菌2628熱帶念珠菌2990新型隱球菌688季也蒙念珠菌36578.612.78.5光滑念珠菌561165.520.114.4克柔念珠菌120617.731.150.7第101頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四酵母菌對氟康唑的藥物敏感試驗(yàn)分析菌種分離株比例敏感率白色假絲酵母菌6257%97%熱帶假絲酵母菌2119%95%光滑假絲酵母菌1110%82%近平滑假絲酵母菌43%75%克柔假絲酵母菌109%10%姚正國等，酵母菌對氟康唑的藥物敏感試驗(yàn)分析，中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2004年第14卷第4期，443-444第102頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四大扶康產(chǎn)品資料和臨床研究第103頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四作用機(jī)制大扶康特異性抑制真菌細(xì)胞膜P-450酶（該酶導(dǎo)致羊毛甾醇的去甲基作用，這是麥角固醇合成的重要步驟）,抑制真菌細(xì)胞細(xì)胞膜麥角固醇合成，破壞真菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性。細(xì)胞色素P-450酶結(jié)合大扶康羊毛甾醇麥角固醇X第104頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四藥代動(dòng)力學(xué)親水的羥基蛋白結(jié)合率12%半衰期30hrs生物利用度90%80%原型腎排第105頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四藥代動(dòng)力學(xué)親水羥基

80%原型腎排無肝臟蓄積組織分布廣口服不受食

物pH影響Dateonfile,PfizerInc.血漿水平2×血漿水平10×血漿水平

尿液正常皮膚皮膚水皰腹水、唾液腹腔液腦脊液(50%-90%血漿水平)^痰液

藥物在組織/體液濃度同血漿濃度比較*第106頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四藥代動(dòng)力學(xué)半衰期30小時(shí)方便的每日一次給藥首劑加倍（負(fù)荷劑量給藥法）可使血漿濃度提前達(dá)到穩(wěn)態(tài)推薦用法：首日400mg(200ml)IV以后200mg(100ml)IVQd生物利用度90%序貫療法無需改變劑量第107頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四兒科的抗真菌藥的劑量問題大扶康的藥代動(dòng)力學(xué)受年齡影響血漿半衰期大扶康劑量成人30h6-12mg/kgperday兒童14h6mg/kgq12h新生兒55-90h5mg/kgperday第108頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四肌酐清除率大扶康日劑量（%）>50ml/min100%<50ml/min（未透析）50%常規(guī)透析每次透析后100%*摘自BerlTetal.JAmSocNephrol.1995.腎功能不全患者，大扶康應(yīng)調(diào)整劑量第109頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四大劑量氟康唑：＞800mg/day1997年5月國際上報(bào)告已超過900例。最大劑量為：2400mg/day，1200—1600mg/day使用6個(gè)月以上，800mg/day，使用14個(gè)月以上。

EurJClinMicrobiolInfectDis1999，18：165-174。第110頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四Voss報(bào)告一例：使用時(shí)間長達(dá)86個(gè)月（平均600-800mg/day

7.17年）

EurJClinMicrobiolInfectDis1999，18：165-174?？倓┝繛?997克第111頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四大劑量氟康唑可誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：

精神紊亂，昏睡和惡夢驚醒。美國FDA所推薦使用劑量

400mg/day，輝瑞公司建議劑量不高于

400mg/day。

EurJClinMicrobiolInfectDis1999，18：165-174。第112頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四IDSA真菌治療指南-念珠菌病，2004

念珠菌血癥和急性血源性念珠菌病的治療在可能的情況下去除留置中心靜脈導(dǎo)管(B-II)，這一措施在非粒缺患者中更為重要。由近平滑念珠菌引起的念珠菌血癥多與導(dǎo)管相關(guān)(A-II)。起始治療可包括氟康唑、卡泊芬凈、二性霉素B或二性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶。對于未接受過唑類藥物治療的患者，氟康唑是一個(gè)較好的選擇（6mg/kg/d）(A-I)。由于卡泊芬凈對念珠菌的作用譜廣、治療相關(guān)不良反應(yīng)少，因而是成人患者的理想選擇之一(A-I)。念珠菌血癥的治療應(yīng)持續(xù)至血培養(yǎng)正常、癥狀和體征消失后2周(A-III)。第113頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四肺念珠菌病氟康唑800mgivgtt第一天，以后改為400mg/d（或伊曲康唑400mg/d），癥狀好轉(zhuǎn)后改為口服療效不佳或病情惡化者用AmpB0.3~1.0mg/kg·d-1ivgtt，或加用5-Fc100mg/kg·d-1分3次口服療程：臨床癥狀改善后至少再用2w第114頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四澳大利亞感染病協(xié)會(huì)侵襲性真菌感染治療指南2004念珠菌病或侵襲性念珠菌病病原體對氟康唑敏感的非中性粒細(xì)胞減少患者可應(yīng)用氟康唑400mg（AI），如果藥敏試驗(yàn)顯示病原體對氟康唑敏感度中介，劑量可加大到800mg/d（AI）中性粒細(xì)胞減少患者：卡泊芬凈（BI）、脂質(zhì)體的二性霉素（CIII）病原體對氟康唑耐藥的非中性粒細(xì)胞減少患者可應(yīng)用伏立康唑、卡泊芬凈（BI）或脂質(zhì)體的二性霉素（CIII）第115頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四肺曲霉菌病變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌?。杭谆鶑?qiáng)的松龍1mg/kg·d-1ivgtt（或潑尼松40~60mg/dpo），用至肺影像學(xué)基本正常后改為0.5mg/kg·d-1（或潑尼松20~30mg/dpo）×2w，之后再隔日應(yīng)用，并視病情逐漸減量肺曲霉菌球：以手術(shù)治療為主圍手術(shù)期：AmpB10~20mg＋注射用水10~20ml病灶腔內(nèi)注入。術(shù)后：伊曲康唑200~400mg/d×6w支氣管肺炎曲霉菌?。篈mpB1.0~1.5mg/kg·d-1（或AmpB脂質(zhì)體1.0~3.0mg/kg·d-1）ivgtt，總量2000~3000mg，或伏立康唑、伊曲康唑至臨床表現(xiàn)改善后改口服。長期維持第116頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四澳大利亞感染病協(xié)會(huì)侵襲性真菌感染治療指南2004

系統(tǒng)性曲霉菌感染的起始治療

伏立康唑（AI）脂質(zhì)體的二性霉素（BI）卡泊芬凈（BII）選用藥物還需根據(jù)藥敏試驗(yàn)以及不同藥物的抗菌譜：如卡泊芬凈僅對曲霉菌和念珠菌敏感、伏立康唑?qū)雍暇鸁o效、二性霉素B對放線菌屬無效等第117頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四澳大利亞感染病協(xié)會(huì)侵襲性真菌感染治療指南2004系統(tǒng)性曲霉菌感染的起始治療（續(xù)）二性霉素B治療失敗的系統(tǒng)性曲霉菌感染：

標(biāo)準(zhǔn)劑量治療7-14天后癥狀體征未改善。在治療2周內(nèi)CT的表現(xiàn)通常會(huì)持續(xù)“惡化”，因而不能單獨(dú)作為判斷治療失敗的依據(jù)。確診或擬診系統(tǒng)性曲霉菌感染：伏立康唑（BII）、卡泊芬凈（BII）、脂質(zhì)體的二性霉素（BIII或CIII）感染病原體不明：伏立康唑（BII）、脂質(zhì)體的二性霉素（BIII或CIII）第118頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四肺隱球菌免疫功能正常無癥狀者：觀察，暫不用藥有癥狀的輕中度肺炎：氟康唑400/divgtt，以后改為口服或伊曲康唑200mg/divgtt/po病情危重者：AmpB0.7~1.0mg/kg·d-1×2w，后改用氟康唑400mg/divgtt至少10周，再用口服總療程：3~6個(gè)月第119頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四指導(dǎo)原則中有關(guān)深部真菌感染的治療原則應(yīng)首先在感染部位采取標(biāo)本進(jìn)行涂片檢查及培養(yǎng)，找到病原真菌時(shí)方可確診。自無菌部位采取的標(biāo)本培養(yǎng)陽性者為疑似病例根據(jù)感染部位、病原菌種類選擇用藥。在病原真菌未明確前,可參考常見的病原真菌給予經(jīng)驗(yàn)治療；明確病原菌后，可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)治療的療效和藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整給藥療程需較長，一般為6～12周或更長嚴(yán)重感染的治療應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用的抗真菌藥物第120頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則

宜選藥物 可選藥物 念珠菌屬兩性霉素B±氟胞嘧啶 兩性霉素B含脂制劑，制霉菌素限局部用 氟康唑隱球菌屬

兩性霉素B＋氟胞嘧啶 氟康唑、兩性霉素B含脂制劑＋氟胞嘧啶曲霉菌屬 兩性霉素B 伊曲康唑，兩性霉素B含脂制劑毛霉菌屬 兩性霉素B奴卡菌屬 復(fù)方磺胺甲噁唑 米諾環(huán)素放線菌屬 氨芐西林或青霉素多西環(huán)素,頭孢曲松,克林霉素,紅霉素組織胞漿菌 兩性霉素B、伊曲康唑 兩性霉素B含脂制劑，氟康唑

第121頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四小結(jié)：抗真菌藥物缺乏同時(shí)具備療效好、副作用少、價(jià)格低的藥物藥敏的不確定性臨床用藥經(jīng)驗(yàn)缺乏

－－唯有氟康唑是上述三條的共同例外第122頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四GuidelineforTreatmentofCandidiasis2004第123頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四治療深部真菌感染的常用藥物AmphotericinB唑類抗真菌藥物棘白菌素類的藥物第124頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四念珠菌感染的流行病學(xué)和治療的關(guān)系白色念珠菌是重要的致病菌其它念珠菌感染有上升的趨勢白色念珠菌對抗真菌藥敏感,只有HIV病人反復(fù)感染,和少數(shù)其他病人有耐藥的情況.大多數(shù)念珠菌對amphotericinB敏感,Candidaglabrata和Candidakrusei要求使用最大劑量.第125頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四藥物劑量問題和藥敏實(shí)驗(yàn)table4NCCLSM27-A;NCCLSM27-A2Interpretivebreakpoints不能直接適用于其它方法;Susceptibility-dose/deliverydependent(S-DD)劑量和生物利用度大扶康12mg/kgperday治療S-DD大扶康負(fù)荷劑量可以更快的達(dá)到更高的穩(wěn)態(tài)血漿濃度.第126頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四Table2-1Summaryoftreatmentguidelinesforcandidiasis第127頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四Table2-2Summaryoftreatmentguidelinesforcandidiasis第128頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四Table3.GeneralpatternsofsusceptibilityofCandidaspecies.第129頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四Table3棘白菌素類藥物的敏感性檢驗(yàn)沒有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方法10%-15%的光滑念珠菌對大扶康耐藥46%-53%的光滑念珠菌對伊曲康唑耐藥;31%的克柔念珠菌對伊曲康唑耐藥部分的光滑念珠菌和克柔念珠菌對二性菌素B的敏感性明顯下降第130頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四Table4.InterpretivebreakpointsforisolatesofCandidaspecies第131頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四AmphotericinB大多敏感:Candidaalbicans;Candidatropicalis;C.parapsilosis多為耐藥:Candidalusitaniae部分耐藥:C.glabrata;C.krusei(atleast1mg/kgperday)對于耐藥的念珠菌,加大amphotericinB的劑量,使用脂質(zhì)體的amphotericinB不能解決耐藥問題.Fluconazole對C.glabrata的耐藥率15%左右.第132頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四新一代的抗真菌藥Voriconazole;caspofungin;Ravuconazole,posaconazole;micafungin;anidulafunginItraconazole;Thelipid-associatedpreparationsofamphotericinB第133頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四Itraconazole靜脈的伊曲康唑比口服的劑型更快的達(dá)到足夠的血漿水平,患者間的個(gè)體差異也小于口服劑型.200mgq12h兩天,200mg/天多用于皮膚粘膜念珠菌感染,雖然可以用于深部的念珠菌感染,但缺乏大規(guī)模的研究支持.雖然對一些念珠菌的活性應(yīng)該和fluconazole相似,但二者的藥理學(xué)特性和臨床活性完全不同,在治療深部念珠菌感染時(shí)不建議使用靜脈的itraconazole.

第134頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四Voriconazole和新一代的唑類抗真菌制劑口服和靜脈兩種劑型不良反應(yīng)比大扶康多對大扶康耐藥的病人也有效12個(gè)HIV陽性的白念感染病人,在大扶康耐藥的情況下使用了伏立康唑,7人治愈,3人癥狀改善.對C.krusei有效,70%19.Posaconazole和ravuconazole第135頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四伏立康唑化學(xué)結(jié)構(gòu)的突破Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.伏立康唑說明書。氟康唑第136頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四吸收口服后迅速且?guī)缀跬耆?-2小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值(Cmax)口服生物利用度高(~96%)可允許靜脈口服序貫用藥吸收不受胃液PH變化影響應(yīng)至少在餐前或餐后1小時(shí)口服伏立康唑Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.伏立康唑說明書。第137頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)慢性肝臟受損藥物暴露量增加輕中度肝硬化患者劑量減半尚無嚴(yán)重肝硬化患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)腎臟受損不影響伏立康唑的暴露量無需調(diào)整口服劑量肌酐清除率<50mL/min者：推薦口服用藥伏立康唑說明書。第138頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四兒童(<12

歲)目前能夠確定最佳用藥劑量的資料有限年齡和性別年輕的女性較男性具有更高的藥物暴露量老年男性的藥物暴露量高于成年男性對安全性無影響，無需調(diào)整劑量特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)伏立康唑說明書。第139頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四廣譜的抗真菌活性第140頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四概述對酵母菌和霉菌均具有抗真菌活性對多種絲狀真菌具有殺菌活性曲霉菌屬(包括對兩性霉素B天然耐藥的土曲霉菌)足放線病菌屬和鐮刀菌屬(包括對多烯類抗真菌藥，如兩性霉素B耐藥的臨床分離菌株)對念珠菌屬（包括克柔念珠菌和光滑念珠菌）具有強(qiáng)大的抑菌活性伏立康唑說明書。第141頁，共174頁，2023年，2月20日，星期四對曲霉菌具有強(qiáng)大的殺菌活性

臨床分離的曲霉菌菌株的MIC90*(菌株數(shù)>10的曲霉菌屬)MIC90(g/mL)*采用NCCLS標(biāo)準(zhǔn)M38-P微量稀釋法測定MIC。Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.侵襲性曲霉菌病全球?qū)φ昭芯拷Y(jié)