年產(chǎn)20噸氯霉素原料藥工藝設計畢業(yè)設計

年產(chǎn)20噸氯霉素原料藥生產(chǎn)工藝設計

基本框架設計第一章前言第二章工藝設計第三章物料衡算第四章設備選型第五章參考資料車間設計見AutoCAD圖形第一章前言1.1氯霉素的相關介紹氯霉素的化學名為1R，2-（-）-1-對硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1，3-丙二醇，（1R，2R）-（-）-p-nitropHenyl-2-dichloroacetamido-1，3-propanediol。氯霉素分子中有兩個手性碳原子，有四個旋光異構體。化學結構式為：上面四個異構體中僅1R，2R（-）〔D（-）蘇型〕有抗菌活性，為臨床使用的氯霉素。白色針狀或微帶黃綠色的針狀、長片狀結晶或結晶性粉末；味苦。在甲醇、乙醇、丙酮、丙二醇中易溶。在干燥時穩(wěn)定，在弱酸性和中性溶液中較安定，煮沸也不見分解，遇堿類易失效。mp.149~153℃。易溶于甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中，微溶于水。比旋度〔α〕25-25.5°（乙酸乙酯）；〔α〕D25+18.5°~21.5°（無水乙醇）。氯霉素是由委內瑞拉鏈絲菌產(chǎn)生的抗生素。氯霉素的化學結構含有對硝基苯基、丙二醇與二氯乙酰胺三個部分，分子中還含有氯。其抗菌活性主要與丙二醇有關。氯霉素類抗生素可作用于細菌核糖核蛋白體的50S亞基，而阻撓蛋白質的合成，屬抑菌性廣譜抗生素。氯霉素注射液為抗生素類藥。有廣譜抑菌作用。用于傷寒桿菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、流感桿菌、布氏桿菌、腦膜炎球菌、鏈球菌、肺炎球菌等感染，對多種厭氧菌感染有效，亦可用于立克次體感染。有引起粒細胞缺乏癥及再生障礙性貧血的可能，有時可引起精神癥狀，長期應用可引起二重感染，新生兒、早產(chǎn)兒用量過大可發(fā)生灰色綜合征。1.2本次設計的目的和意義化學原料藥之化學合成藥又可分為無機合成藥和有機合成藥。無機合成藥為無機化物(極個別為元素)，如用于治療療胃及十二指腸潰瘍的氫氧化鋁、三硅酸鎂等;有機合成藥主要是由基本有機化工原料，經(jīng)一系列有機化學反應而制得的藥物(如阿司匹林、氯霉素、咖啡因等)。氯霉素屬于有機合成藥。目前，我國已經(jīng)成為世界原料藥生產(chǎn)大國，能夠生產(chǎn)1500種原料藥，多個品種產(chǎn)量位居世界第一。同時還可以生產(chǎn)多種藥品制劑、生物制品、疫苗和醫(yī)療器械，2007年全國醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值達到6679億元，醫(yī)藥貿易出口額為246億美元，進口額140億美元。

截至2007年底，我國共有藥品生產(chǎn)企業(yè)6913家，其中原料藥和制劑生產(chǎn)企業(yè)4682家；醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)12591家。

我國對化學原料藥需求的增長，全球化學原料藥的產(chǎn)業(yè)轉移等因素，使得化學原料藥業(yè)的市場容量快速膨脹。據(jù)資料顯示，近三年產(chǎn)值平均增長率24.6%，這一速度高于醫(yī)藥制造業(yè)的整體增長率，也高于化學制劑藥和中成藥行業(yè)產(chǎn)值的平均增長率。憑借著先發(fā)優(yōu)勢，我國原料藥市場產(chǎn)值已達1000多億元，占世界市場分額10%以上。

由于以往的氯霉素的合成路線合成步驟較多，并且收率也比較底，本次設計主要是采用對硝基苯甲醛與乙醛縮合經(jīng)對硝基肉桂醇的合成路線，這種合成路線的合成步驟不多，各步收率不低，是一條有發(fā)展前途的合成路線。作為在校大學生，作為制藥專業(yè)本科生，本設計對我們來說也是一大挑戰(zhàn)，是對我們進行制藥工藝與設備設計的能力訓練的一次難得的機會。通過該設計，我們可以進一步學習對工藝流程的分析方法和技巧，并能進行工藝流程的優(yōu)化設計，熟悉工藝設計的基本要求和基本過程，熟悉物料和熱量平衡的設計計算和分析，熟悉設備的計算和設計以及現(xiàn)有設備的選型方法和技巧，進一步訓練工程觀念和意識，為以后的工作打下堅實的基礎。第二章工藝過程與操作分析2.1本設計所涉及的基本工藝過程本次設計涉及的基本工藝流程如下：還原還原氫化鋁鋰（LiAlH4)回收還原劑乙醛對硝基苯甲醛縮合廢液回收處理KOH、CH3OHBr、H2O溶劑回收順式肉桂醇多級萃取分離環(huán)氧化加成酒石酸拆分活性炭脫色干燥結晶廢液回收處理重結晶過濾精制本次涉及的基本反應式如下:2.2本工藝工作操作分析本工藝過程可主要分為四個階段：對硝基肉桂醛的制備、對硝基肉桂醇的制備和萃取分離、L-酒石酸的拆分和氯霉素的二氯乙?；磻?.2.1肉桂醛的制備在稀氫氧化鈉溶液中,由苯甲醛和乙醛縮合制備肉桂醛.并對影響肉桂醛質量收率的因素(堿濃度、堿用量、反應時間、反應溫度以及反應摩爾比)進行了分析,探索出肉桂醛合成的優(yōu)惠反應條件,收率達到56.67%.它有順式和反式兩種異構體.但不論天然的還是合成的肉桂醛,均是反式結構[1].肉桂醛是無色至淡黃色油狀液體,具有濃郁的桂皮2.2.2肉桂醛還原制備肉桂醇肉桂醇的制備方法，其特征在于包括以下步驟：將硼氫化鉀或硼氫化鈉溶于堿性的質量百分比濃度為４０～６０％的乙醇或甲醇溶液中，攪拌至硼氫化鉀或硼氫化鈉完全溶解，制得質量百分比濃度為６～２８％硼氫化鉀或硼氫化鈉的乙醇或甲醇溶液，然后在１２～３０℃條件下攪拌，按硼氫化鉀或硼氫化鈉與肉桂醛摩爾比為１∶２～４的比例向硼氫化鉀或硼氫化鈉的乙醇或甲醇溶液中滴加肉桂醛，攪拌至還原反應完全，再加丙酮分解過量的硼氫化鉀或硼氫化鈉，調節(jié)溶液ＰＨ值到中性，升溫到１００～１１０℃回收乙醇或甲醇，然后降溫到４０～５０℃，靜置分層得肉桂醇粗品，分離提純得到肉桂醇的純品。2.2.3DL-蘇型-1-對硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇的拆分本設計利用形成非對映體拆分法。就是使“氨基醇”消旋體與等摩爾的（+）-酒石酸形成非對映體的酸性酒石酸鹽，并利用它們在甲醇溶劑中的溶解度的差異加以分離，然后在分別脫去拆分劑，便可以分別的得到左旋體和右旋體。這種方法的優(yōu)點是拆分出來的旋光異構體的光學純度高，而且操作方便易于控制；缺點是生產(chǎn)成本較高。2.2.4氯霉素的制備將甲醇（含水在0.5%以下）置于干燥的反應罐內，加入二氯乙酸甲酯，在攪拌下加入左旋“氨基醇”（含水在0.3%以下），于60℃左右反應1h。加入活性碳脫色，過濾，在攪拌下往濾液中加入蒸餾水，使氯霉素析出。冷至7℃過濾、洗滌、干燥，便得到氯霉素純品。反應如下所示（圖4-1）：2.3本工藝過程的特點及重點分析2.3.1影響肉桂醛質量收率的因素堿濃度、堿用量、反應時間、反應溫度以及反應摩爾比，反應過程中應該嚴格按照實驗步驟進行，保證肉桂醛的質量和較高的收率。2.3.2“氨基醇”拆分工藝流程根據(jù)確定的比例將水、“氨基醇”鹽酸鹽及右旋“氨基醇”加入拆分罐內，升溫至50~55℃，是全溶。加入活性炭脫色，過濾。檢驗符合要求后再投入“氨基醇”消旋體，消旋體的量為右旋體的兩倍，加壓下攪拌加熱升溫全溶，保溫蒸發(fā)水分，然后逐漸冷卻降溫，使右旋析出。冷卻至35℃，停止抽真空及冷卻，過濾，檢測。此時母液為左旋，再投入“氨基醇”消旋體，操作同上得到左旋體，過濾后得右旋母液……重復上述操作50~80次后檢測拆分產(chǎn)品不合格，則需重新配置母液。其工藝流程框圖為：2.3.3影響“氨基醇”拆分的因素（1）“氨基醇”鹽酸鹽及其游離體的配比一般控制在1.0:0.6~0.85的范圍內；（2）外消旋“氨基醇”與單旋體的配比視溶解度而定，一般加入單旋體的量越多，誘導出的越少；（3）“氨基醇”總量在溶液中的濃度視溶解度和析出溫度等而定。2.3.4氯霉素的制備的反應條件及影響因素（1）水分對反應的影響：本反應應是無水操作。有水存在時，二氯乙酸甲酯水解生成的二氯乙酸會與“氨基醇”成鹽，影響反應的正常進行。（2）配比對反應的影響：二氯乙酸甲酯的用量應比理論量稍多一些以保證反應完全。溶劑甲醇的用量也應適量，過少影響產(chǎn)品質量，過多則影響反應收率。（3）DL-蘇型-1-對硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇質量對反應的影響：生產(chǎn)上控制熔點、水分含量、旋光度、鐵離子外觀等項指標。由于DL-蘇型-1-對硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇經(jīng)二氯乙酰化一步便得到最終產(chǎn)品氯霉素，所以要嚴格控制各項質量指標標準，否則氯霉素成品質量會下降，含量降低，產(chǎn)品等級降格。對于不合格的DL-蘇型-1-對硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇不能直接投料，應先精制處理。第三章物料衡算：年產(chǎn)20噸一年工作250天一天w=20/250=0.08噸/天氯霉素的M=323g/mol一年n=20000000/323=61920moln:D-蘇型-1-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇酒石酸：二氯乙酸甲酯=1:1.2產(chǎn)率為60%D-蘇型-1-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇酒石酸的n=61920/60%=103200molw=n*M=37.152噸二氯乙酸甲酯n=123840molw=n*M=17.709噸廢料量w=37.152+17.709-20=34.861噸/年一天：D-蘇型-1-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇酒石酸w=37.152/250=0.1486噸二氯乙酸甲酯w=17.709/250=0.0708噸廢料量w=34.861/250=0.1394噸（D,L）-1-硝基苯基環(huán)氧丙醇與酒石酸銨的物質量比=1;1.5產(chǎn)率為55%（D,L）-1-硝基苯基環(huán)氧丙醇n=103200/55%=187636molW=n*M=36.213噸/年w=0.1449噸/天酒石酸銨n=281454molw=n*M=51.224噸/年w=0.2049噸/天廢料w=36.213+51.224-37.152=50.285噸/年廢料w=0.1449+0.2049-0.1486=0.2012噸/天（D，L）-1-硝基苯基-2-溴-1,3-丙二醇與KOH的醇溶液的n比=1:1.2產(chǎn)率50%（D，L）-1-硝基苯基-2-溴-1,3-丙二醇的n=187636/50%=375272molW=n*M=103.575噸/年W=0.4143噸/天KOH的w=21.015噸/年w=0.0841噸/天廢料w=103.575+21.015-36.213=88.377噸/年廢料w=0.4143+0.0841-0.1449=0.3535噸/天反式肉桂醇與溴水物質量比為1:1.2產(chǎn)率60%反式肉桂醇n=375272/60%=625453molw=n*M=111.331噸/年W=0.4453噸/天溴水n=750544molw=n*M=75.553噸/年W=0.2942噸/天廢料w=111.331+75.553-103.575=83.309噸/年廢料w=0.4453+0.2942-0.4143=0.3252噸/天對硝基肉桂醇提取反式肉桂醇產(chǎn)率為50%對硝基肉桂醇w=111.331x2=222.662噸/年w=0.4453x2=0.8906噸/天廢料w=111.331噸/年w=0.4453噸/天對硝基肉桂醛與NaBH4(w/w=20%)反應產(chǎn)率為70%，物質量比3:1對硝基肉桂醛n=625453x2/70%=1787008molw=n*M=312.726噸/年W=1.251噸/天NaBH4n=595669molw=22.039/20%=110.195噸/年W=0.0882/20%=0.441噸/天廢料w=312.726+110.195-222.662=200.259噸/年廢料w=1.251+0.441-0.8906=0.8014噸/天對硝基苯甲醛與乙醛反應物質量比1:1.2產(chǎn)率為60%對硝基苯甲醛n=1787008/60%=2978346molW=n*M=449.73噸/年w=1.7989噸/天乙醛n=3574015molw=150.11噸/年w=0.600噸/天廢料w=449.73+150.11-312.726=287.114噸/年廢料w=1.7989+0.6-1.251=1.1479噸/天原料量噸/年產(chǎn)物量噸/年廢物量噸/年原料量噸/天產(chǎn)物量噸/天廢物量噸/天對硝基苯甲醛449.73312.726287.1141.79891.2511.1479乙醛150.110.600對硝基肉桂醛312.726222.662200.2591.2510.89060.8014NaBH4110.1950.441對硝基肉桂醇222.662111.331111.3310.89060.44530.4453反式對硝基肉桂醇111.331103.57583.3090.44530.32520.3252溴水75.5530.2942（D，L）-1-硝基苯基-2-溴-1,3-丙二醇的103.57536.21388.3770.32520.14490.3535kOH醇溶液21.0150.0841（D,L）-1-硝基苯基環(huán)氧丙醇36.21337.15250.2850.14490.14860.2012酒石酸銨51.2240.2049D-蘇型-1-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇酒石酸37.1522034.8610.14860.080.1394二氯乙酸甲酯17.7090.0708第四章設備計算與選型本設計所涉及的單元操作包括：液體混合反應，對硝基肉桂醇順反異構體的分離，多種旋光異構的氯霉素的拆分，脫色后干燥。需用到的主要設備包括：液體混合反應釜，攪拌裝置，多級萃取裝置，化學分離旋光異構裝置，得到氯霉素脫色過濾后進入干燥裝置，干燥得產(chǎn)品。結束后進行廢液處理。以下根據(jù)生產(chǎn)要求進行設備計算和設備選型。1.有物料衡算可知，年產(chǎn)20噸氯霉素每天需處理480kg對硝基苯甲醛和500kg的乙醛混合液，反應量少，一臺反應釜就足夠?；旌戏磻饕m用于食品，化工，制藥等行業(yè)的液——液，液——氣等各種反應混合過程，特點是混合攪拌葉輪繁多，反應速度加快，熱量散失也較快，減少副反應發(fā)生，提高產(chǎn)率。反應釜結構有釜體、釜蓋、夾套、攪拌器、傳動裝置、軸封裝置、支承等部件。攪拌形式一般有錨式、槳式、渦輪式、推進式或框式等。本設計采用開式平蓋式反應釜。容納體積3000L.實際容量3201L，電熱功率：15*5，夾套容量1015L，內鍋尺寸1500mm,外鍋尺寸1700mm，電機功率11KW，攪拌轉速60-80轉每分鐘，價格：18900元一臺。見下圖：2.對順反異構體的對硝基肉桂醇分離采取多級逆流萃取裝置。它包括萃取槽、沉降器、攪拌器、攪拌軸、加熱板、萃取物、進出口、溶劑進口、萃取液出口等。主要性能參數(shù)：包括三部分：混合設備，分離設備和溶劑回收設備3．得到反式異構體之后進入下一個反應釜進一步參見反應，得到不同旋光的氯霉素，然后用化學分離法分離不同旋光異構體的氯霉素得到蘇型氯霉素。原理是用拆分劑酒石酸拆分，使不同消旋體轉變成性質不同的非對映體，運用甲醇分離提純，利用相似相容原理。4.分離得到的蘇型氯霉素進入容器，用活性炭進行脫色，過濾，之后加入蒸餾水使氯霉素析出，過濾裝置包括：過濾罐，清洗機構。采用活性炭過濾機，800元一臺。因生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生醛類氣體，采用D型活性碳過濾器。技術參數(shù)：型號：PC-2D阻力75PA風量100-200平方米每小時外形尺寸：334*278*12。進入干燥階段，型號：SHD-25料筒容量：253kg干燥電熱：21kw送風機：220w外形尺寸：725*405*950底座尺寸155*155*5065.廢液處理：由于工藝路線復雜，副產(chǎn)物較多，因此要對副產(chǎn)物及廢液進行回收處理。第一是鄰硝基乙苯的利用：回收之后可用于生產(chǎn)除草劑——殺草安。第二是L-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇進行氧化制成對硝基苯甲酸，作為其它反應的原料藥。第三是對工業(yè)廢水的處理，因廢水中含有多種中間體及殘留的成品，直接排放對環(huán)境污染十分嚴重，采用生物氧化處理后，結合物理化學方法，采用新型吸附材料進行吸收，可提高出水水質，是出水符合排放標準。廢液中含有大量氯苯，可進行提純，用于其他化學合成反應。第五章參考資料參考資料：化學工業(yè)出版社制藥工藝學元英進主編高等教育出版社制藥設備與工藝設計張衍主編華東師大化學系上海右江民族醫(yī)學院化學研究室廣西百色基于C8051F單片機直流電動機反饋控制系統(tǒng)的設計與研究基于單片機的嵌入式Web服務器的研究MOTOROLA單片機MC68HC（8）05PV8/A內嵌EEPROM的工藝和制程方法及對良率的影響研究基于模糊控制的電阻釬焊單片機溫度控制系統(tǒng)的研制基于MCS-51系列單片機的通用控制模塊的研究基于單片機實現(xiàn)的供暖系統(tǒng)最佳啟停自校正（STR）調節(jié)器單片機控制的二級倒立擺系統(tǒng)的研究基于增強型51系列單片機的TCP/IP協(xié)議棧的實現(xiàn)基于單片機的蓄電池自動監(jiān)測系統(tǒng)基于32位嵌入式單片機系統(tǒng)的圖像采集與處理技術的研究基于單片機的作物營養(yǎng)診斷專家系統(tǒng)的研究基于單片機的交流伺服電機運動控制系統(tǒng)研究與開發(fā)基于單片機的泵管內壁硬度測試儀的研制基于單片機的自動找平控制系統(tǒng)研究基于C8051F040單片機的嵌入式系統(tǒng)開發(fā)基于單片機的液壓動力系統(tǒng)狀態(tài)監(jiān)測儀開發(fā)模糊Smith智能控制方法的研究及其單片機實現(xiàn)一種基于單片機的軸快流CO〈,2〉激光器的手持控制面板的研制基于雙單片機沖床數(shù)控系統(tǒng)的研究基于CYGNAL單片機的在線間歇式濁度儀的研制基于單片機的噴油泵試驗臺控制器的研制基于單片機的軟起動器的研究和設計基于單片機控制的高速快走絲電火花線切割機床短循環(huán)走絲方式研究基于單片機的機電產(chǎn)品控制系統(tǒng)開發(fā)基于PIC單片機的智能手機充電器基于單片機的實時內核設計及其應用研究基于單片機的遠程抄表系統(tǒng)的設計與研究基于單片機的煙氣二氧化硫濃度檢測儀的研制基于微型光譜儀的單片機系統(tǒng)單片機系統(tǒng)軟件構件開發(fā)的技術研究基于單片機的液體點滴速度自動檢測儀的研制基于單片機系統(tǒng)的多功能溫度測量儀的研制基于PIC單片機的電能采集終端的設計和應用基于單片機的光纖光柵解調儀的研制氣壓式線性摩擦焊機單片機控制系統(tǒng)的研制基于單片機的數(shù)字磁通門傳感器基于單片機的旋轉變壓器-數(shù)字轉換器的研究基于單片機的光纖Bragg光柵解調系統(tǒng)的研究單片機控制的便攜式多功能乳腺治療儀的研制基于C8051F020單片機的多生理信號檢測儀基于單片機的電機運動控制系統(tǒng)設計Pico專用單片機核的可測性設計研究基于MCS-51單片機的熱量計基于雙單片機的智能遙測微型氣象站MCS-51單片機構建機器人的實踐研究基于單片機的輪軌力檢測基于單片機的GPS定位儀的研究與實現(xiàn)基于單片機的電液伺服控制系統(tǒng)用于單片機系統(tǒng)的MMC卡文件系統(tǒng)研制基于單片機的時控和計數(shù)系統(tǒng)性能優(yōu)化的研究基于單片機和CPLD的粗光柵位移測量系統(tǒng)研究單片機控制的后備式方波UPS提升高職學生單片機應用能力的探究基于單片機控制的自動低頻減載裝置研究基于單片機控制的水下焊接電源的研究基于單片機的多通道數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)基于uPSD3234單片機的氚表面污染測量儀的研制基于單片機的紅外測油儀的研究96系列單片機仿真器研究與設計基于單片機的單晶金剛石刀具刃磨設備的數(shù)控改造基于單片機的溫度智能控制系統(tǒng)的設計與實現(xiàn)基于MSP430單片機的電梯門機控制器的研制基于單片機的氣體測漏儀的研究基于三菱M16C/6N系列單片機的CAN/USB協(xié)議轉換器基于單片機和DSP的變壓器油色譜在線監(jiān)測技術研究基于單片機的膛壁溫度報警系統(tǒng)設計基于AVR單片機的低壓無功補償控制器的設計基于單片機船舶電力推進電機監(jiān)測系統(tǒng)基于單片機網(wǎng)絡的振動信號的采集系統(tǒng)基于單片機的大容量數(shù)據(jù)存儲技術的應用研究基于單片機的疊圖機研究與教學方法實踐基于單片機嵌入式Web服務器技術的研究及實現(xiàn)基于AT89S52單片機的通用數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)基于單片機的多道脈沖幅度分析儀研究機器人旋轉電弧傳感角焊縫跟蹤單片機控制系統(tǒng)基于單片機的控制系統(tǒng)在PLC虛擬教學實驗中的應用研究基于單片機系統(tǒng)的網(wǎng)絡通信研究與應用基于PIC16F877單片機的莫爾斯碼自動譯碼系統(tǒng)設計與研究基于單片機的模糊控制器在工業(yè)電阻爐上的應用研究基于雙單片機沖床數(shù)控系統(tǒng)的研究與開發(fā)基于Cygnal單片機的μC/OS-Ⅱ的研究基于單片機的一體化智能差示掃描量熱儀系統(tǒng)研究基于TCP/IP協(xié)議的單片機與Internet互聯(lián)的研究與實現(xiàn)變頻調速液壓電梯單片機控制器的研究基于單片機γ-免疫計數(shù)器自動換樣功能的研究與實現(xiàn)基于單片機的倒立擺控制系統(tǒng)設計與實現(xiàn)單片機嵌入式以太網(wǎng)防盜報警系統(tǒng)基于51單片機的嵌入式Internet系統(tǒng)的設計與實現(xiàn)單片機監(jiān)測系統(tǒng)在擠壓機上的應用MSP430單片機在智能水表系統(tǒng)上的研究與應用基于單片機的嵌入式系統(tǒng)中TCP/IP協(xié)議棧的實現(xiàn)與應用單片機在高樓恒壓供水系統(tǒng)中的應用基于ATmega16單片機的流量控制器的開發(fā)基于MSP430單片機的遠程抄表系統(tǒng)及智能網(wǎng)絡水表的設計基于MSP430單片機具有數(shù)據(jù)存儲與回放功能的嵌入式電子血壓計的設計\t"_blank