重度膿毒癥及膿毒性休克

嚴重膿毒癥及膿毒性休克1隨后，伽林認為，對于機體而言，膿毒癥是有積極意義的，其對傷口的愈合是必須的。2但隨著病菌學(xué)說被賽梅爾維斯和巴斯得等人所證實，膿毒癥被人們所重新認識，它是全身性的感染，經(jīng)常將其描述為“血毒”并被認31992年，一個國際會議小組將膿毒癥定義為機體對感染所作出2003年，又一個國際會議小組認為這些概念中的大部分所提到的能夠反映全身炎癥反應(yīng)的臨床癥狀的警示，比如，心動過速、白細胞計數(shù)增高，5發(fā)病率和病因嚴重膿毒癥的發(fā)病率取決于急性器官功能障礙如何被定義以及的也是“治療率”而非實際的發(fā)生率。在美國，僅2%嚴重膿毒癥患2%ICU占所有ICU106,7757且近年來這個數(shù)字呈攀升趨勢。8然而，這幾個因素—國際疾病分類第九次來自其他高收入的國家的調(diào)查研究中顯示ICUetal.估計全世界每年膿毒癥患者可1.910而實際發(fā)生率很可能更高。G+菌，而在G-11,1419792000G+G-菌感染。然而，在最近的一項涉7514000G-現(xiàn)了G+菌群，1912導(dǎo)致嚴重膿毒癥的危險因素均與患者本身對感染的易感性及感綜合征，慢性阻塞性肺疾病和許多癌癥）7且這16研究顯示，嬰兒和老年人的發(fā)病率高所以年齡、性別、種族或是民族均會影響嚴重膿毒癥的發(fā)生。現(xiàn)在宿主的遺傳特性對膿毒癥的發(fā)生和預(yù)后的的影響成為研究部分是因為所研究患者們的異質(zhì)性導(dǎo)致的。19,20盡管最近有一項探索21易感性或膿毒癥預(yù)后的大樣本研究。5急性器官功能障礙最常累及的是呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)。呼吸窘迫是急性呼吸窘迫綜合征的典型表現(xiàn)，伴有頑固23ICU表1膿毒癥，嚴重膿毒癥和膿毒性休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)表1膿毒癥，嚴重膿毒癥和膿毒性休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)膿毒癥（已證明感染或疑似感染，有下列至少1項）一般變化發(fā)熱（核心溫度，>38.3。C）低體溫（核心溫度，<36。C）心率加快（>90/min2呼吸急促精神狀態(tài)改變明顯水腫或液體正平衡（>24ml/kg且持續(xù)時間超過24小時）高血糖（血糖濃度，>120mg/dl[6.7mmol/L]）且無糖尿病病史炎癥參數(shù)炎癥參數(shù)白細胞增多（白細胞計數(shù)，>12000/mm3）白細胞減少（白細胞計數(shù)，<4000/mm3）白細胞正常但不成熟超過10%血漿C反應(yīng)蛋白升高（>正常范圍上限的2個標(biāo)準(zhǔn)差）血漿前降鈣素升高（>正常范圍上限的2個標(biāo)準(zhǔn)差）血流動力學(xué)參數(shù)動脈低血壓（收縮壓<90mmHg;平均動脈壓<70mmHg;成人收縮壓下降>40mmHg或>正常范圍下限的2個標(biāo)準(zhǔn)差）混合靜脈血氧飽和度升高（>70%）心指數(shù)升高（>3.5L/min·m2）器官衰竭指數(shù)動脈血氧降低（動脈氧分壓/吸入氧濃度<300）急性少尿（<0.5ml/kg/hr45ml/hr2肌酐水平升高>0.5ml/dl(>44μmol/L)凝血異常(國際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.5;或者活化凝血酶原時間>60s)麻痹性腸梗阻（無腸鳴音）血小板減少癥（血小板計數(shù)<100000/mm3）高膽紅素血癥(血漿總膽紅素>4mg/dl[68μmol/L)])組織灌注參數(shù)高乳酸血癥（>1mmol/L）毛細血管再充盈時間延長或皮膚出現(xiàn)花斑嚴重膿毒血癥（膿毒癥伴器官功能障礙）膿毒癥休克（膿毒癥伴難治性低血壓或高乳酸血癥）*數(shù)據(jù)來自levyetal.5*兒童的膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)是感染和炎癥的臨床癥狀和體征，并伴有高熱或低熱（直腸溫度分別>38.5,<35℃（在低熱患者中可無低氧血癥，血漿乳酸鹽水平升高或有跳躍性脈搏。*在新生兒和兒童中，混合靜脈血氧飽和度>70%是正常的。（兒童的正常范圍是75%到80%）*在兒童中，心指數(shù)3.5L/min/㎡到5.5L/min/㎡是正常的。*難治性低血壓指持續(xù)性低血壓或在充分液體擴容后仍需要應(yīng)用血管升壓藥物。預(yù) 后3080%。252030%。7,26病理 生理宿主反應(yīng)etal29提出最初的炎30任一患者機體的這種反應(yīng)情況依賴于致病原（載量及毒性、宿主（遺傳特性和基礎(chǔ)疾病）及宿主在感染部（圖1）宿主反應(yīng)中的成分和方先天免疫10C1（這些受體識別的結(jié)構(gòu)為許多微生物所共享，進化保守被稱作“病原體相關(guān)分子模式”的結(jié)構(gòu)，受體識別的結(jié)果會上調(diào)炎癥基因轉(zhuǎn)錄并啟動先天免疫過程。B1，S100RNA,DNA32在創(chuàng)傷等無菌性損傷中，32凝血功能異常:1、由組織2、抗凝血機制異常，包括蛋白質(zhì)C3、纖維蛋白溶解系統(tǒng)被抑制導(dǎo)致纖維蛋白清除降低（蛋白酶活白C發(fā)揮細胞保護作用，但當(dāng)高劑量凝血酶刺激時，蛋白酶活化受體1（PAR1）將會34在膿毒癥的動物模型中，活化蛋白C的能力而非抗凝血的能力?？寡讬C制和免疫機制圖130吞噬細胞能夠向促進組織修復(fù)T35在被叫作炎癥CD4+Tα7因子。3635，迷走神經(jīng)切斷術(shù)會增加內(nèi)毒素休α7HLA-DR可知。促炎反應(yīng)促炎反應(yīng)過度抗炎反應(yīng)引起相應(yīng)的損傷（組織損傷）致病原因素炎癥持續(xù)損傷關(guān)聯(lián)分子模式載量毒性病原體相關(guān)分細胞因子蛋白酶活性氧補體產(chǎn)物凝血蛋白酶CLRsTLRsNLRs白細胞激活激活補體啟動凝血損傷細胞死亡RLRs神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)免疫細胞功能受損促炎基因轉(zhuǎn)錄受到抑制Endosome大腦宿主細胞迷走神經(jīng)腹腔神經(jīng)叢樹突狀細胞、T、B細胞凋亡肝抗炎因子可溶細胞因子受體表觀遺傳調(diào)節(jié)TLR信號負調(diào)控臟脾臟宿主因素環(huán)境遺傳年齡其他疾病下丘腦-垂體-腎上腺軸T細胞和髓系抑制細胞擴增去甲腎上腺素乙酰膽堿巨噬細胞損傷促炎因子產(chǎn)生減少腎上腺兒茶酚胺類抗炎反應(yīng)抗炎反應(yīng)免疫抑制增加對二次感染的易感性圖1.嚴重膿毒癥中宿主的反應(yīng)機體對膿毒癥的反應(yīng)以促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)相互作用為特點。這些反應(yīng)的方向、程度及持續(xù)時間由宿主因素（遺傳基礎(chǔ)、年齡、基礎(chǔ)疾病和介質(zhì)）和致病原因素（例如，微生物載量和毒性原體表達的病原體相關(guān)分子模式和宿主細胞表達的模式識別受體，在宿主細胞表面的是（TollC型凝集素受體，在細胞核內(nèi)的Toll）或在細胞漿中（1癥反應(yīng)的結(jié)果是鄰近組織的損傷及損傷細胞的壞死，導(dǎo)致?lián)p傷關(guān)聯(lián)分子模式的釋放，這種所謂的危險分子至少在一定程度上亦通過作用于病原體相關(guān)分子模式識別受體促使炎癥持續(xù)。38,39多項研究表明，膿毒癥患者血液中白細胞對解研究揭示了那些ICUTBCD4+T42器官功能障礙（圖2）在膿毒癥休克時，這幾個因43此外，由于氧化應(yīng)激或其它機制DNA性粒細胞進一步造成組織損傷。凝血增強

組織灌注不足 內(nèi)皮細胞抗凝血減弱PAR1 S1P3胞微循環(huán)中性粒

組織因子組織因子途徑抑制物中性粒細胞外誘捕網(wǎng)網(wǎng)獲血小板

C蛋白CC

C體張血壓變形

C凝血酶血管內(nèi)皮細胞鈣粘素、細

S1P1血管生成素2v 細胞

血栓PAI-1

纖維蛋白溶解血栓形成

胞接連 細胞縮水亡接毛細血管滲漏和間質(zhì)水腫組織灌注不足屏障功能受損組織線粒體內(nèi)容物釋放

線粒體損傷

組織氧合器官衰竭圖2嚴重膿毒癥中器官功能障礙及血管內(nèi)皮細胞和線粒體損傷膿毒癥與外源性性凝血途徑（由組織因子啟動）引起的微靜脈血栓、內(nèi)源性抗凝血活動（由活化的蛋白C、抗凝血酶、組織因子途徑抑制物介導(dǎo)）減弱及由于纖溶酶原激活物抑制物釋放增加導(dǎo)致的纖溶蛋白溶解系統(tǒng)被抑制有關(guān)。在一定程度上，凝血酶調(diào)節(jié)蛋白和內(nèi)皮細胞蛋白C受體這二者的表達降低使得激活蛋白C的能力下降。血栓的進一步形成是由中性粒細胞死亡時釋放的被稱作NETs的胞外誘捕網(wǎng)網(wǎng)獲血小板而致。血栓的形成導(dǎo)致組織低灌注，而鈣粘素減少、內(nèi)皮細胞間的緊231S1P3S1P3C線粒體損傷導(dǎo)致氧利用障礙。表2來自拯救膿毒癥戰(zhàn)役的嚴重膿毒癥和膿毒性休克的治療指南復(fù)蘇確診后6h內(nèi)開始有目標(biāo)的進行復(fù)蘇 1C復(fù)蘇首先以晶體液為主，必要時增加白蛋白 1B當(dāng)需要大量晶體液來維持動脈血壓時，可以增加白蛋白 2C避免使用羥乙基淀粉制劑 1C對于組織灌注不足并疑似血容量不足的患者要立即給予液體復(fù)蘇，目標(biāo)是達到最少 30ml/kg晶體液。液體復(fù)蘇直到血流動力學(xué)穩(wěn)定 1C升壓藥首選去甲腎上腺素，維持動脈血壓在65mmHg以上。 1B如果去甲腎上腺素效果不明顯，可聯(lián)合或首選腎上腺素。 2B可用抗利尿激素替代去甲腎上腺素。 UG避免使用多巴胺，除有下列情況的患者（例如，心律失常發(fā)生率低，低輸出量或慢 2C性心率的患者。存在心肌障礙（充盈壓升高及心輸出量降低）或持續(xù)的灌注不足的患者，即使血容 1C量足夠或平均動脈壓大于65mmHg，推薦靜脈滴注多巴酚丁胺或聯(lián)合血管加壓素。液體復(fù)蘇或血管加壓素能夠恢復(fù)血流動力學(xué)穩(wěn)定，建議不要使用氫化可的松。如果 2C使用，推薦200㎎/天。成人組織低灌注一旦緩解，無紫紺型心臟病及急性失血、無心肌缺血，應(yīng)將血紅蛋1B70g/L-90g/L控制感染應(yīng)用抗生素之前，先進行血液培養(yǎng)。 1C快速及時進行影像學(xué)檢查以早期確定潛在的感染病灶。 確診嚴重膿毒癥或膿毒癥休克1h內(nèi)推薦應(yīng)用廣譜抗生素。 抗生素應(yīng)每日進行再評估，以確保獲得最佳療效。 確診12h內(nèi)要密切關(guān)注所采取措施的利弊。 1C呼吸支持對需要進行機械通氣的急性呼吸窘迫綜合癥采用小潮氣量和限制吸氣 1A/1B壓的策略。對于急性呼吸窘迫綜合癥的患者，推薦最小呼氣末正壓通氣 1B對于膿毒癥誘發(fā)的ARDS推薦較高的呼氣末正壓。 2C對存在難治性低氧血癥的ARDS患者采取肺復(fù)張方法。 2C在有經(jīng)驗的單位，對膿毒癥誘發(fā)的ARDS患者行機械通氣時，可采取俯臥位 2C并控制PaO/FiO<100。推薦機械通氣者保持半臥位2 2如無禁忌癥，推薦機械通氣者保持半臥位。 1B確診急性肺損/ARDS患者，未出現(xiàn)組織低灌注時，推薦保守液態(tài)療法。 1C采用替代方案。 1A中樞神經(jīng)系統(tǒng)支持使用鎮(zhèn)靜劑，達到具體滴定終點。 1B膿毒癥無ARDS患者應(yīng)盡可能的避免肌松藥 1C對于早期嚴重膿毒癥患者，在48h內(nèi)，可以考慮短時間內(nèi)給予肌松藥。 2C一般支持治療嚴重膿毒癥患者出現(xiàn)2次連續(xù)血>180mg/dl（10mmol/L）,需進行原則指導(dǎo) 1A下血糖控制，目標(biāo)血糖下限值<180mg/dl。腎衰或水腫時，連續(xù)腎臟替代療法與間斷性血糖透析等同。 2B預(yù)防深靜脈血栓。 1B預(yù)防應(yīng)激性潰瘍防止上消化道出血。 1B確診嚴重膿毒癥或膿毒癥休克48h內(nèi)，如果能夠患者耐受，應(yīng)給予口服或腸內(nèi) 2C營養(yǎng)，而不是完全空腹或僅給予靜脈糖劑。制定監(jiān)護目標(biāo)，包括治療方案和臨終時的姑息性治療方案。 1B*Dellingeretal.RDSICU*在所有分級中，數(shù)字代表推薦強度（12，建議）字母代表證據(jù)水準(zhǔn)，從高水準(zhǔn)到低水準(zhǔn)D。UG代表未分級。在嚴重膿毒癥兒童患者中，出現(xiàn)呼吸困難或低氧血癥時，推薦面罩給氧、高流量鼻套管給氧或經(jīng)鼻咽持續(xù)性呼氣末正壓通氣2C。終末體格檢查，例如，毛細血管再灌注2C減少時，液體復(fù)蘇推薦量20ml/kg（或白蛋白等同（2C導(dǎo)致的心輸出量減少，可以加大強心藥或血管擴張藥的劑量（2C）;氫化可的松僅用在懷疑或已證明腎上腺機能不全的兒童（2C。*指南上推薦3h內(nèi)完成初始液體復(fù)蘇。治 療3（2）23。這次指南最大的亮點是被分為兩個階段：確6hICU2346，47早期治療的原則是進行心肺復(fù)蘇、控制感染。復(fù)蘇包括靜脈輸液、使用血管加壓藥、給氧治療及必要時行機械通氣。影設(shè)定以及輔助性血管活性藥物等，仍然處于爭議中和臨床試驗研究中。23早期的感染治療應(yīng)及控制感染源（例如，引流排膿。進行經(jīng)驗性抗生素治療需要確定可疑感染灶、感染的最初來源（例如，家里、療養(yǎng)院或醫(yī)院、病史及局部易感性模式。不恰當(dāng)或延遲抗生素治療均會增加死亡風(fēng)險。48,49因此靜脈給予抗生素應(yīng)盡早50-53當(dāng)前的指南推薦，中性粒細胞減少的膿毒癥或由銅綠假單胞菌引患者應(yīng)該被轉(zhuǎn)到適宜場所，如ICU，繼續(xù)治療。確診6h后，醫(yī)54目前，針對難治性膿毒性休克患者，指南（200mg300723這一推薦被一則Meta-分析所支持，55突的，56,5758,59探索新方法最近的失敗3060研究者例如，抗凝血酶或活化的蛋白61活化蛋白C62C11其他相關(guān)藥物更沒有顯示對膿毒癥治療有效。最近隨著新藥一種抗腫瘤壞死因子的多克隆抗體在眾多免疫調(diào)節(jié)制劑中，糖皮質(zhì)激素最受關(guān)注。靜脈輸注免疫球6323但這種發(fā)現(xiàn)還沒有在隨機對照試驗中得到治療發(fā)展中的問題，伴有有限的輔助治療或根65定準(zhǔn)則批準(zhǔn)的藥，對藥物改變宿主反應(yīng)和宿主-病原體的相互作用的影響的因素。新研究策略持續(xù)時間較長且鋪以更先進的支持治