酪氨酸激酶抑制劑

酪氨酸激酶抑制劑第1頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四腫瘤藥物發(fā)展腫瘤是影響人類健康的重大疾病之一,近年來腫瘤的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。抗腫瘤治療自20世紀(jì)40年代發(fā)展至今為已有70余年的歷史,目前國內(nèi)外臨床上廣泛使用的抗腫瘤藥物有100多種。隨著對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中分子生物學(xué)作用機(jī)制的研究突破，抗腫瘤藥物的發(fā)展由傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物轉(zhuǎn)向以分子為靶向的藥物研究，對(duì)腫瘤的化療手段也由單一藥物治療轉(zhuǎn)向了多藥多靶點(diǎn)的聯(lián)合治療。第2頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四傳統(tǒng)化療治療的缺點(diǎn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的耐藥療效提高不明顯某些類型腫瘤的治療力不從心毒副反應(yīng)明顯第3頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四分子靶向治療利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間分子細(xì)胞生物學(xué)上的差異，采用封閉受體、抑制血管生成、阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路等方法作用于腫瘤細(xì)胞特定的靶點(diǎn)，特異性地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，促使腫瘤細(xì)胞凋亡。第4頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四

靶向治療優(yōu)勢(shì)

對(duì)腫瘤的選擇性殺傷作用具有更高的療效對(duì)耐藥性細(xì)胞的殺傷作用具有非細(xì)胞毒性具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定作用與常規(guī)治療（化療、放療）合用有更好效果等第5頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四

分子靶向治療的靶點(diǎn)

細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

細(xì)胞周期血管生成第6頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四第7頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四酪氨酸蛋白激酶(PTK)PTK廣泛存在于細(xì)胞的各種生理過程中，是主要與細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖和分化有關(guān)的信號(hào)途徑。80年代發(fā)現(xiàn)了酪氨酸蛋白激酶，它可以催化自身磷酸化，也可以磷酸化其他的蛋白質(zhì)。已有資料表明，超過50%的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有蛋白酪氨酸激酶活性。多種癌癥的發(fā)生發(fā)展也已被證實(shí)與酪氨酸激酶關(guān)系密切。第8頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四酪氨酸蛋白激酶(PTK)分類蛋白酪氨酸激酶按其結(jié)構(gòu)可分為受體酪氨酸激酶(RPTK)和非受體酪氨酸激酶(NRPTK)。許多RPTK都與腫瘤的形成相關(guān)，其原因包括基因突變、染色體易位或簡(jiǎn)單的激酶過表達(dá)。受體型酪氨酸激酶途徑與腫瘤間的關(guān)系日益明確，已投入臨床應(yīng)用的大多為受體型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，因此我們重點(diǎn)了解RPTK及其抑制劑。第9頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四受體酪氨酸激酶(RTKs)RTKs是最大的一類酶聯(lián)受體，它既是受體，又是酶，能夠同配體結(jié)合，并將靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化。所有的RTKs都是由三個(gè)部分組成的：含有配體結(jié)合位點(diǎn)的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、單次跨膜的疏水α螺旋區(qū)、含有酪氨酸蛋白激酶（PTK）活性的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。第10頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四RTKs的功能RTKs在沒有同信號(hào)分子結(jié)合時(shí)是以單體存在的，沒有活性；當(dāng)信號(hào)分子與受體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，兩個(gè)單體受體分子在膜上形成二聚體，激活它們的蛋白激酶功能，使尾部的酪氨酸殘基磷酸化。磷酸化的酪氨酸部位成為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，可能有10～20種不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白被激活。信號(hào)復(fù)合物通過幾種不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，擴(kuò)大信息，引起細(xì)胞的綜合性應(yīng)答。第11頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四酪氨酸激酶抑制劑（TKI）為一類能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。酪氨酸激酶抑制劑可作為三磷酸腺苷（ATP）與酪氨酸激酶結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。酪氨酸激酶抑制劑的作用機(jī)制即抑制蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化，從而阻斷下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)，抑制表達(dá)位置的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移等，起到抗腫瘤的功效。第12頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四阻斷磷酸基團(tuán)由ATP向酪氨酸殘基轉(zhuǎn)移第13頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四家族受體表達(dá)位置表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR、HER2、HER3和HER4上皮細(xì)胞腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3肝癌、肺癌、卵巢癌血小板衍化生長(zhǎng)因子受體PDGFR一α、PDGFR—β上皮細(xì)胞腫瘤胰島素受體胰島素受體等血液系統(tǒng)腫瘤成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體FGFR-1，F(xiàn)GFR-2，F(xiàn)GFR-3和FGFR-4血管生成方面原肌球蛋白受體激酶TRKA、TRKB和TRKC神經(jīng)上皮細(xì)胞等肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體MET、RON腫瘤轉(zhuǎn)移及血管生成紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生肝細(xì)胞受體?在血管、腫瘤的生成血管生成素受體TIEl、TIE2肝細(xì)胞癌血管發(fā)生白細(xì)胞酪氨酸激酶LTK、ALK傳遞增殖信號(hào)受體酪氨酸激酶(RTKs)分類第14頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四表皮生長(zhǎng)因子受體表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在腫瘤細(xì)胞的增殖、損傷修復(fù)、侵襲及新生血管形成等方面起重要作用。近年來靶向EGFR藥物已成為腫瘤治療的新熱點(diǎn)。靶向EGFR藥物主要有兩類：一類是作用于受體胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，主要包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）、尼洛替尼等；另一類是作用于受體胞外區(qū)的單克隆抗體，包括西妥昔單抗(愛必妥)、馬妥珠單抗等。第15頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四第16頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四

吉非替尼（易瑞沙）吉非替尼是一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑。2003年5月獲FDA批準(zhǔn)上市。適用于治療既往接受過化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。第17頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四厄洛替尼（特羅凱）特羅凱是由上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)。在2004年11月及2005年9月先后通過了美國以及歐盟的認(rèn)證許可。作用靶點(diǎn)：EGFR。醫(yī)療用途：治療前期化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌,以及聯(lián)合吉西他濱治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌。第18頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四尼洛替尼(達(dá)希納)開發(fā)公司：Novartis，2007年10月FDA批準(zhǔn)上市。作用靶點(diǎn)：EGFR。醫(yī)療用途：治療對(duì)伊馬替尼耐藥或者不能耐受的慢性期或加速期的CML患者。第19頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四血小板衍生生長(zhǎng)因子受體目前，PDGF能夠吸引炎癥細(xì)胞并激活炎癥細(xì)胞，誘使它們合成血管形成因子。另外，PDGF可能對(duì)特定的內(nèi)皮細(xì)胞遺傳表型起作用，這些內(nèi)皮細(xì)胞參與血管形成或是構(gòu)成微血管的原基，具有促進(jìn)腫瘤血管生成的作用。第20頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四伊馬替尼（格列衛(wèi)）甲磺酸伊馬替尼可在細(xì)胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，抑制Ph染色體陽性的慢性粒細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病病人的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。此外，甲磺酸伊馬替尼還可抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）受體、干細(xì)胞因子(SCF)的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。第21頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體血管內(nèi)皮細(xì)胞上的3種受體，即Flt-1，F(xiàn)lk-1.KDR和Flt-4，主要分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生。第22頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四帕唑帕尼帕唑帕尼是由GSK公司研發(fā)的一種可干擾頑固腫瘤存活和生長(zhǎng)所需的新血管生成的血管生成抑制劑，靶向作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)，通過抑制對(duì)腫瘤供血的新血管生成而起作用。適用于晚期腎細(xì)胞癌、軟組織肉瘤、上皮性卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的治療。第23頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四其他RTKs類型胰島素樣生長(zhǎng)因子受體（InsR）：在胃癌發(fā)生、發(fā)展過程，尋找新的胃癌早期診斷標(biāo)志物，并為胃癌的病因研究提供了理論依據(jù)。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFRs)：由于它們具有廣泛的生物學(xué)功能，因此在臨床應(yīng)用上具有很大的潛力。第24頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四多靶點(diǎn)：索拉非尼(多吉美)開發(fā)公司：Bayer與Onyx聯(lián)合開發(fā)，2005年FDA批準(zhǔn)上市。作用靶點(diǎn)：VEGFR和PDGFR。醫(yī)療用途：晚期腎細(xì)胞癌。：胃腸道基質(zhì)腫瘤。第25頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四多靶點(diǎn)：舒尼替尼(索坦)舒尼替尼是美國輝瑞公司研發(fā)的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶受體抑制劑，PDGFR、VEGFR、干細(xì)胞因子受體、集落刺激因子受體，臨床用于治療胃腸道基質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌。第26頁，共29頁，2023年，2月20日，星期四多靶點(diǎn)：凡德他尼AstraZeneca公司開發(fā)小分子多靶點(diǎn)TKI，臨床用于治療甲狀腺癌。2006年2月由FDA批準(zhǔn)上市。阻斷VEGFR介導(dǎo)的信號(hào)通路，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的過度增殖，也可通過阻斷EGFR自分泌信號(hào)通路抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)以達(dá)到抗腫瘤目的。第27頁，共29頁，2023年，2