中藥注射劑不良反應(yīng)問(wèn)題探討

關(guān)于中藥注射劑不良反應(yīng)問(wèn)題探討第1頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月中藥注射劑系我國(guó)特有的現(xiàn)代化中藥新劑型目前處于產(chǎn)量大，研發(fā)勢(shì)頭強(qiáng)勁狀態(tài)。2005年1－10月，覆蓋我國(guó)21個(gè)省市的1412家醫(yī)院，中成藥采購(gòu)金額最高的20個(gè)品種中，注射劑占16種第2頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月中藥注射劑的不良反應(yīng)報(bào)告多2001－2003年，中藥不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量占ADR報(bào)告總數(shù)的13.5％中藥注射劑的不良反應(yīng)報(bào)告占中藥不良反應(yīng)病例報(bào)告總數(shù)的77.2%第3頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院2004年171例藥品不良反應(yīng)分析，中藥注射劑14種56例（占32.7%）參附注射液、刺五加、丹香葡萄糖、燈盞細(xì)辛、華蟾素、黃芪、清開(kāi)靈、生脈、血塞通、魚(yú)腥草、脈絡(luò)寧、丹參注射液等第4頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院2007年中藥注射劑1種發(fā)生不良反應(yīng)群發(fā)事件原因?yàn)樵撆巫⑸鋭┐嬖谫|(zhì)量問(wèn)題該批次注射劑停用-廠方回收第5頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院中成藥口服劑型7種9例（占5.3%）（大補(bǔ)陰丸、丹七片、當(dāng)歸龍薈丸、復(fù)方益肝靈、槐耳顆粒、舒心口服液、十味龍膽花顆粒等）中藥湯劑2例（占1.2%）第6頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月白求恩國(guó)際和平醫(yī)院2001年1月至2003年8月ADR監(jiān)測(cè)組ADR病例共400份中藥引起的不良反應(yīng)53例，占13.25%53例中以靜脈滴注為多，占33例第7頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月白求恩國(guó)際和平醫(yī)院不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)為：藥物性皮疹12、藥物性肝炎9例、胃腸道反應(yīng)6例、藥物性高熱6例、頭痛頭暈5例、過(guò)敏性紫癜4例、粒細(xì)胞減少3例、心律失常2例、末梢神經(jīng)炎2例、眼瞼水腫1例、腎功能衰竭1例、腹瀉1例、松解性皰疹1例第8頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月白求恩國(guó)際和平醫(yī)院注射液清開(kāi)靈針、雙黃連針、大蒜素針、柴胡針、穿琥寧針、田基黃針、精制蒲公英針、燈盞花針、川芎嗪針、葛根素針、復(fù)方丹參針、苦參素針、華蟾素針第9頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月中藥注射劑不良反應(yīng)分析約1/2—2/3為過(guò)敏反應(yīng)多為輕度過(guò)敏反應(yīng)很小部份嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)-甚至死亡，造成負(fù)靣影響大原因復(fù)雜、品種間差別大第10頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月過(guò)敏反應(yīng)又稱(chēng)為變態(tài)反應(yīng)，某些中藥引起與抗原抗體結(jié)合有關(guān)的不良反應(yīng)，造成組織損傷或生理功能紊亂第11頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月病理變化及臨床癥狀多種多樣。常見(jiàn)的為皮膚蕁麻疹、紅斑、紫癜等，嚴(yán)重時(shí)也會(huì)發(fā)生大皰性剝脫性皮炎，重者全身癥狀為溶血、血小板減少、白細(xì)胞減少、肝腎損害、呼吸困難、喘息、過(guò)敏性休克等危及生命。第12頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月過(guò)敏反應(yīng)的一般規(guī)律人體首次用藥多不發(fā)生（也有例外），因?yàn)槠鋸慕邮芸乖娇贵w充分形成，需要一定的時(shí)間，稱(chēng)為潛伏期第13頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月人體抗體充分形成后，再次用藥就會(huì)迅速發(fā)病。致敏性會(huì)終身存在，當(dāng)重復(fù)用藥時(shí)會(huì)再次發(fā)病過(guò)敏反應(yīng)對(duì)相同或類(lèi)似結(jié)構(gòu)物質(zhì)可能出現(xiàn)交叉或不完全交叉過(guò)敏。第14頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月中藥注射劑在臨床應(yīng)用中誘發(fā)的過(guò)敏反應(yīng)類(lèi)型Ⅰ型（如過(guò)敏性休克、支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎、胃腸道與皮膚過(guò)敏反應(yīng)）、Ⅱ型（如溶血性貧血、粒細(xì)胞減少和血小板減少性紫癜）、Ⅲ型（如血清病、腎小球腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、Ⅳ型（如接觸性皮炎、濕疹型反應(yīng)等）第15頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Ⅰ型過(guò)敏反應(yīng)臨床報(bào)道的中藥注射劑不良反應(yīng)絕大多數(shù)是Ⅰ型過(guò)敏反應(yīng)，并且該類(lèi)型病情進(jìn)展迅速，危險(xiǎn)性高，容易造成病人死亡，因此重點(diǎn)應(yīng)放在Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)第16頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月過(guò)敏反應(yīng)好發(fā)的部位肥大細(xì)胞多分布于呼吸道、消化道的粘膜和皮下疏松結(jié)締組織，尤其是血管周?chē)?，而產(chǎn)生IgE抗體的漿細(xì)胞也多分布在呼吸道、消化道的粘膜固有層和扁桃體等處，故一旦發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，抗原作用于有IgE吸附的肥大細(xì)胞，產(chǎn)生生物活性物質(zhì)而出現(xiàn)的一系列癥狀表現(xiàn)在這些部位就尤為明顯。第17頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月過(guò)敏反應(yīng)好發(fā)的部位例如：反應(yīng)發(fā)生在皮膚可引起蕁麻疹；發(fā)生在呼吸道可引起支氣管哮喘和喉頭水腫；發(fā)生在消化道可引起腹痛、腹瀉。若全身受影響，則引起過(guò)敏性休克。第18頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息通報(bào)2001年在全國(guó)建立藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度通報(bào)有嚴(yán)重安全隱患的藥品這是我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的一大進(jìn)步第19頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》作為藥品不良反應(yīng)預(yù)警和信息渠道，提高了各級(jí)政府、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)及社會(huì)各界對(duì)藥品不良反應(yīng)的重視程度和防范意識(shí)推動(dòng)我國(guó)藥品ADR監(jiān)測(cè)，保障人民健康起到了積極的作用第20頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月通報(bào)涉及的中藥注射液1.葛根素注射液。不良反應(yīng)為皮疹、哮喘，發(fā)熱、肝損害、溶血性貧血、過(guò)敏性休克、死亡。2.清開(kāi)靈注射液。主要為過(guò)敏反應(yīng)，嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)有導(dǎo)致死亡報(bào)告第21頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3.雙黃連注射液。為過(guò)敏反應(yīng)與輸液反應(yīng)。包括嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)如過(guò)敏性休克、呼吸困難、剝脫性皮炎、甚至死亡4.參麥注射液。過(guò)敏反應(yīng)與輸液反應(yīng)，嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)為過(guò)敏性休克、呼吸困難、死亡第22頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5.穿琥寧注射液。不良反應(yīng)有藥疹、呼吸困難、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、血小板減少、過(guò)敏性休克。血管性刺激疼痛6.莪術(shù)油注射液。為過(guò)敏樣反應(yīng)、皮疹、呼吸困難、過(guò)敏性休克、死亡第23頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月7.蓮必治注射液。不良反應(yīng)表現(xiàn)為急性腎功能損害、皮疹、頭暈、胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏樣反應(yīng)等第24頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月8.魚(yú)腥草注射液、復(fù)方蒲公英注射液、魚(yú)金注射液、炎毒清注射液、新魚(yú)腥草素鈉注射液、新魚(yú)腥草素氯化鈉注射液、注射用新魚(yú)腥草素鈉第25頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月如何保證中藥注射劑的安全性用藥已經(jīng)引起國(guó)家及公眾的高度關(guān)注第26頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月魚(yú)腥草注射液ADR問(wèn)題魚(yú)腥草具有清熱解毒、排膿消癰、利尿通淋的作用。1978年首次批準(zhǔn)肌肉注射液；1994年初次批準(zhǔn)靜注劑型。劑型變化：2ml/支——10ml/支，50ml/瓶，100ml/瓶——20ml/支；發(fā)展到魚(yú)腥草素鈉、合成魚(yú)腥草素鈉、新魚(yú)腥草素鈉等多個(gè)制劑品種第27頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月魚(yú)腥草注射液截止到06年5月31日，共收到魚(yú)腥草注射液等7個(gè)品種注射的不良反應(yīng)報(bào)告5488例嚴(yán)重不良反應(yīng)病例258例。其中過(guò)敏性休克132例，死亡44例特別是2006年1－6月收到死亡病例報(bào)告25例第28頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月原因1

藥材質(zhì)量不穩(wěn)定導(dǎo)致不同廠、不同批間差異。藥材，由于產(chǎn)地不同，受土質(zhì)、氣候、采收季節(jié)等種植條件影響成份第29頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月原因1中藥注射劑藥材所含成分可存在差異，不同基源、不同藥用部位的同一藥材有較大差別貯存時(shí)間長(zhǎng)，揮發(fā)油含量降低第30頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月原因2使用及生產(chǎn)單位對(duì)03年通報(bào)認(rèn)識(shí)不足，未引起高度重視采取的措施力度不夠ADR報(bào)告不斷增加，程度加重第31頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月原因3干-鮮魚(yú)腥草存在差異：有的生產(chǎn)廠家用干魚(yú)腥草投料，是造成魚(yú)腥草注射液質(zhì)量不穩(wěn)定的原因之一第32頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月原因4鮮草運(yùn)輸、保存中的霉變、腐爛、變質(zhì)問(wèn)題鮮草中的雜質(zhì)問(wèn)題第33頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月原因5生產(chǎn)工藝問(wèn)題蒸餾與非蒸餾第34頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月原因6助溶劑吐溫80用量不一，有的嚴(yán)重偏高吐溫80缺靜注用標(biāo)準(zhǔn)吐溫80的質(zhì)量問(wèn)題吐溫80引起ADR第35頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月原因6無(wú)論是國(guó)產(chǎn)的還是進(jìn)口的聚山梨酯80，均可引發(fā)豚鼠和犬的陽(yáng)性反應(yīng)魚(yú)腥草注射液聚山梨酯80含量為0.07%～0.59%第36頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月原因7肌注與靜注給藥嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生不同

病例報(bào)告總數(shù)嚴(yán)重 休克 死靜脈注射 4455 216 11331肌內(nèi)注射 35 2 10 第37頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月原因8不合理用藥?kù)o脈用藥過(guò)多兒童使用不按適應(yīng)證使用超量使用第38頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月原因9企業(yè)對(duì)不良反應(yīng)重視不夠缺乏相應(yīng)組織與專(zhuān)業(yè)人員，尢其是臨床人員未進(jìn)行監(jiān)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)不足應(yīng)急反應(yīng)能力差第39頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月原因10與其它輸液一起進(jìn)行時(shí)，它們之間可能發(fā)生藥物相互作用，引起過(guò)敏反應(yīng)第40頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月原因11注射液說(shuō)明書(shū)不規(guī)范功能主治用法用量禁忌注意事項(xiàng)等均有待完善第41頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不規(guī)范第42頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月原因12過(guò)敏體質(zhì)者使用過(guò)敏人群壇加第43頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月原因13上市前臨床研究的局限性1.病例少2.研究時(shí)間短3.試驗(yàn)對(duì)象年齡范圍窄第44頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月原因14未進(jìn)行上市后再評(píng)價(jià)1).在廣泛使用條件下的藥物療效和不良反應(yīng)2).新上市藥品與其他治療方法相比有何優(yōu)點(diǎn).針對(duì)注冊(cè)前因樣本量小和時(shí)間所限未能考察和解決的假說(shuō)和問(wèn)題進(jìn)行研究3).藥物長(zhǎng)期效果和毒性第45頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月4).用藥對(duì)象條件控制嚴(yán)5).研究目的單純6).難發(fā)現(xiàn)發(fā)生頻率低于1%的ADR7).需要較長(zhǎng)時(shí)間才能發(fā)現(xiàn)或遲發(fā)的ADR第46頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月原因15對(duì)不良反應(yīng)重視不夠未采取有效措施未變被動(dòng)為主動(dòng)國(guó)內(nèi)外經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)未主動(dòng)吸取第47頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第48頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第49頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第50頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月企業(yè)中藥注射劑不良反應(yīng)的對(duì)策1.藥物警戒概念對(duì)安全性工作的重視企業(yè)注射劑風(fēng)險(xiǎn)管理概念葛蘭素-史克對(duì)安全性工作羅氏公司藥品安全的理念第51頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第52頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月數(shù)據(jù)錄入比較數(shù)據(jù)上交文獻(xiàn)報(bào)道自發(fā)性不良事件政府部門(mén)報(bào)道收集隨訪數(shù)據(jù)輸出行動(dòng)全球范圍政府匯報(bào)加速&定期審核市場(chǎng)情況回復(fù)詢(xún)問(wèn)溝通補(bǔ)充處方信息提交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析信號(hào)生成數(shù)據(jù)審核GSKSafetyDatabase注冊(cè)伙伴注冊(cè)伙伴GSK的藥物安全性監(jiān)測(cè)（PV）概述第53頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月制藥企業(yè)加強(qiáng)藥物警戒是大事藥物警戒是對(duì)藥物的整個(gè)生命周期,包括研發(fā)、生產(chǎn)以及上市前、后和臨床應(yīng)用全過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)管理,對(duì)所有潛在的ADR苗頭進(jìn)行監(jiān)控和消除，不能消除的應(yīng)采取相應(yīng)的警告措施,第54頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物警戒是一項(xiàng)衛(wèi)生保健專(zhuān)家、制藥企業(yè)以及臨床醫(yī)師之間的共享行動(dòng)。新藥在上市的整個(gè)生命周期中,必須接受利/弊的評(píng)價(jià);即藥物警戒是一項(xiàng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)該新藥在不同人群中利與弊的基本任務(wù)。第55頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第一次評(píng)價(jià)是在上市后第3年第二次評(píng)價(jià)是在第7年第56頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

2.新藥上市前研究加強(qiáng)中藥注射劑上市前臨床研究對(duì)中藥注射劑上市前臨床研究提出嚴(yán)格的要求.第57頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月已上市的中藥注射劑都已經(jīng)按照新藥注冊(cè)管理辦法和相關(guān)的安全評(píng)價(jià),進(jìn)行了過(guò)敏性試驗(yàn)仍有不少在臨床前過(guò)敏試驗(yàn)中呈陰性的品種在投放臨床后卻出現(xiàn)較多的過(guò)敏反應(yīng)，甚至發(fā)生過(guò)敏性休克或死亡上市的中藥注射劑仍有ADR問(wèn)題第58頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3.現(xiàn)有的臨床前過(guò)敏試驗(yàn)方法不夠敏感，造成較高的假陰性

這種臨床的陽(yáng)性與動(dòng)物試驗(yàn)的陰性的情況說(shuō)明現(xiàn)行的過(guò)敏試驗(yàn)對(duì)于評(píng)價(jià)中藥注射劑的致敏性存在方法的缺陷中藥注射劑過(guò)敏試驗(yàn)方法要改進(jìn)探索并建立過(guò)敏反應(yīng)的臨床試驗(yàn)觀察模式。并提出相應(yīng)的預(yù)防措施和手段。為中藥注射劑研發(fā)過(guò)程中GCP的安全保障提供新的方法第59頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月4.注射液的安全性進(jìn)行全面研究

處方、原料、輔料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說(shuō)明書(shū)及流通領(lǐng)域等。

檢查本企業(yè)藥品生產(chǎn)過(guò)程中不規(guī)范的問(wèn)題藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中提取、純化、包裝等因素并針對(duì)提高藥品質(zhì)量問(wèn)題進(jìn)行相關(guān)科研工作第60頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月由于中藥提取工藝較復(fù)雜，制備過(guò)程中混雜的微量不純成分可能引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)提取物中某些雜質(zhì)作為半抗原物質(zhì)，與血漿蛋白結(jié)合后可成為高致敏原，從而誘發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)的發(fā)生。第61頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月中藥注射劑成分復(fù)雜，色素、鞣質(zhì)、淀粉、蛋白質(zhì)等以膠態(tài)形式存在于藥液中，使藥物與輸液配伍后發(fā)生氧化、聚合或由于酸堿度改變，使生物堿、皂苷等析出，產(chǎn)生大量不溶性微粒增多，從而導(dǎo)致輸液反應(yīng)的幾率增大。第62頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥品生產(chǎn)過(guò)程中不規(guī)范的問(wèn)題，并針對(duì)提高藥品質(zhì)量問(wèn)題進(jìn)行相關(guān)研究工作溶劑-乙醇（最后一次收醇不完全）植物蛋白第63頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月5.合理用藥合理劑量濃度給藥途徑配伍禁忌等應(yīng)嚴(yán)格控制適應(yīng)癥第64頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月注意用藥劑量因?yàn)橛盟巹┝窟^(guò)大易引起中藥注射劑不良反應(yīng)輸液速度，滴速過(guò)快是誘發(fā)注射液不良反應(yīng)的另一個(gè)重要因素，靜滴速度應(yīng)調(diào)節(jié)2ml/min以?xún)?nèi)第65頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月6.修改說(shuō)明書(shū)1、在藥品說(shuō)明書(shū)“不良反應(yīng)”項(xiàng)中增加該品種可導(dǎo)致的藥品不良反應(yīng)，并注明注射液可以導(dǎo)致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)：過(guò)敏性休克。2、在說(shuō)明書(shū)中提示：臨床醫(yī)生在使用注射液時(shí)，盡量避免與其他藥物同時(shí)使用。第66頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月盡可能減少合并用藥據(jù)報(bào)道的302例中藥注射劑不良反應(yīng)中，有162例（53.6%）不良反應(yīng)為合并用藥中藥注射液不能與其他中、西藥注射劑混用。第67頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月7.上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)可選擇適宜監(jiān)測(cè)方法，重點(diǎn)研究不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生及影響因素，并對(duì)其它的不良反應(yīng)進(jìn)行必要的分析和預(yù)防作用的探索第68頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月注射液可選擇的安全性監(jiān)察方法臨床試驗(yàn)和隨訪研究自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)處方事件監(jiān)測(cè)

醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)門(mén)診監(jiān)測(cè)病區(qū)監(jiān)測(cè)第69頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第70頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

合理的控制和嚴(yán)密的監(jiān)視下得出的數(shù)據(jù)比其他任何方法如自發(fā)藥物不良反應(yīng)報(bào)告、病例報(bào)告和文獻(xiàn)檢索等獲得的資料更可靠第71頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不良反應(yīng)發(fā)生率樣本量已知，可精確計(jì)算出不良反應(yīng),嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率，及過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率重點(diǎn)發(fā)現(xiàn)非預(yù)期不良反應(yīng)第72頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率過(guò)敏反應(yīng)的預(yù)防措施,對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率高、尤其是嚴(yán)重不良反應(yīng)要及時(shí)采取相關(guān)措施，以保障公眾用藥安全,探討過(guò)敏試驗(yàn)的保護(hù)作用第73頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)

藥物上市后發(fā)生的不良反應(yīng)一般由臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)并上報(bào)，這就是不良反應(yīng)志愿報(bào)告系統(tǒng)，是目前世界上應(yīng)用最廣泛的藥物上市后安全監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。但是，該系統(tǒng)的缺陷在于不良反應(yīng)與藥物使用間的關(guān)聯(lián)由醫(yī)生確定，帶有個(gè)人主觀意愿。有時(shí)會(huì)遺漏許多實(shí)際上確定的藥物不良反應(yīng)第74頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月處方事件監(jiān)測(cè)處方事件監(jiān)測(cè)采用的是非干預(yù)性、觀察性隊(duì)列研究方法。信息的收集是在醫(yī)生給病人開(kāi)完處方之后進(jìn)行的,不影響醫(yī)生給病人開(kāi)處方的行為.資料來(lái)自日常臨床用藥的病人，具有真實(shí)用藥的代表性第75頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月監(jiān)測(cè)對(duì)象是預(yù)計(jì)會(huì)大規(guī)模長(zhǎng)期使用的新上市藥物?？赏瑫r(shí)對(duì)多個(gè)選定的新上市藥物進(jìn)行監(jiān)測(cè)。但要獲得所需研究新藥處方的復(fù)印件。辨別暴露人群：一般需要收集最初的5萬(wàn)張?zhí)幏?，辨別最早使用該新藥的2~3萬(wàn)人第76頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月醫(yī)院ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)醫(yī)院是發(fā)生和認(rèn)識(shí)ADR的主要場(chǎng)所----醫(yī)護(hù)人員在ADR監(jiān)測(cè)中發(fā)揮著重要作用

患者源性監(jiān)測(cè)：以患者為監(jiān)測(cè)主線，由醫(yī)護(hù)人員對(duì)所有住院患者用藥后的ADE(R)實(shí)行監(jiān)測(cè)

第77頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物源性監(jiān)測(cè)以重點(diǎn)受監(jiān)測(cè)藥物為主線,收集該藥ADR

以認(rèn)識(shí)該藥ADR

在該院發(fā)生的全貌第78頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)是指在一定的時(shí)間、對(duì)某一醫(yī)院或多個(gè)醫(yī)院所發(fā)生的ADR及藥物應(yīng)用詳細(xì)記錄，以探討ADR的發(fā)生規(guī)律，計(jì)算相應(yīng)的ADR發(fā)生率并探討其影響因素，資料比較全，數(shù)據(jù)可靠第79頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月缺點(diǎn)：集中監(jiān)測(cè)得出的數(shù)據(jù)代表性較差、缺乏連續(xù)性，且費(fèi)用較高，為某一特別目的而監(jiān)測(cè)第80頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月以醫(yī)院住院病人為監(jiān)測(cè)對(duì)象。例如，以中藥注射劑不良反應(yīng)的集中監(jiān)測(cè)為例，如果以500張病床平均每天有50個(gè)病人使用中藥注射劑計(jì)算，1年將近有18000個(gè)病案記錄第81頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月描述性報(bào)告：定期、有規(guī)律地進(jìn)行總結(jié)和分析，就中藥不良反應(yīng)的發(fā)生情況如發(fā)生率、臨床表現(xiàn)、輕重緩急、部位、影響后果、后遺癥、人群特征、中醫(yī)病證等做出描述性報(bào)告第82頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月應(yīng)用方差分析或Logistic。回歸、因子分析等多元統(tǒng)計(jì)分析方法以闡明中藥注射劑不良反應(yīng)第83頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月門(mén)診監(jiān)測(cè)直接分散法,以表格式為主，制訂不良反應(yīng)登記表直接發(fā)給病人。內(nèi)容有病人姓名、性別、年齡、診斷、藥物不良反應(yīng)史(既往史和現(xiàn)在史)；用藥情況包括藥品批號(hào)、生產(chǎn)廠家、規(guī)格、用法、用量、出現(xiàn)何種反應(yīng)、臨床處理情況、經(jīng)辦人等第84頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月就診時(shí)醫(yī)生詢(xún)問(wèn)后逐項(xiàng)填寫(xiě)表格。優(yōu)點(diǎn)是方便、成本比較低，病例收集快。缺點(diǎn)是不良反應(yīng)由患者自訴，表格也由患者自行保管。因此表格不易集中、易散失、結(jié)果處理困難、因果關(guān)系難評(píng)價(jià)第85頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月病區(qū)監(jiān)測(cè)

間接集中法以病區(qū)為單位不發(fā)表格給患者，進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。其主要內(nèi)容是因果關(guān)系判斷。具體操作方法：當(dāng)患者服用某種藥物而產(chǎn)生不良反應(yīng)時(shí)，首先停止使用該藥，采取相應(yīng)措施，迅速糾正并改用其它藥物治療，待癥狀完全消失或好轉(zhuǎn)時(shí)，再使用高度懷疑不良反應(yīng)的藥物，貼斑或皮試確定因果關(guān)系第86頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月8.開(kāi)展注射劑不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制的深入研究綜合評(píng)價(jià)該品種的風(fēng)險(xiǎn)/效益第87頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月9.皮試減少過(guò)敏反應(yīng)的研究為了減少中藥注射劑的過(guò)敏反應(yīng)，試用了中藥注射劑皮膚過(guò)敏試驗(yàn)方法，皮試陽(yáng)性者不納入，皮試陰性者用藥第88頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月皮下試驗(yàn)（皮試）目前仍然是西藥使用最廣泛的檢查過(guò)敏反應(yīng)手段，使用其可以判斷因潛在半抗原或是完整蛋白質(zhì)引起的過(guò)敏反應(yīng)。青霉素有很強(qiáng)的致敏性，采用皮試方法，結(jié)果陽(yáng)性不用藥，陰性可用藥，使過(guò)敏反應(yīng)顯著減少。第89頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第90頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月在清開(kāi)靈粉針劑新藥1期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有很明顯的過(guò)敏反應(yīng)(發(fā)熱、藥疹)，而未能通過(guò)第91頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月皮試減少過(guò)敏反應(yīng)組別 例數(shù) 皮試陽(yáng)性例數(shù)（％）不良反應(yīng)例數(shù)粉針組132 4（3.03％） 2（1.52%）水針組132 10（7.58％） 2（1.52%）清開(kāi)靈兩組病例皮試陽(yáng)性情況及不良反應(yīng)比較

第92頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月清開(kāi)靈皮試減少過(guò)敏反應(yīng)清開(kāi)靈粉針劑組致敏率為4.5％(6/132)清開(kāi)靈注射液組致敏率9.1％(12/132)第93頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月皮膚奌刺試驗(yàn)法結(jié)果判斷：奌刺皮試風(fēng)團(tuán)和紅班〉陽(yáng)性對(duì)照++++=陽(yáng)性對(duì)照+++陽(yáng)性對(duì)照2/3++陽(yáng)性對(duì)照1/3+<=陰性對(duì)照-第94頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第95頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第96頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月10.開(kāi)展系統(tǒng)評(píng)價(jià)開(kāi)展系統(tǒng)評(píng)價(jià)療效及安全性受試藥品在更大人群中的有效率及與其同類(lèi)藥品比較的有效率第97頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月11.中藥注射劑風(fēng)險(xiǎn)管理已知風(fēng)險(xiǎn)無(wú)法避免的可避免的用藥錯(cuò)誤可預(yù)防,損傷或死亡藥品缺陷仿冒制品第98頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月未知的風(fēng)險(xiǎn)缺失信息，如人種、年齡、性別藥物與藥物之間藥物與疾病之間的相互作用等不同的問(wèn)題，相應(yīng)的解決方法。第99頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月中藥注射劑不良反應(yīng)問(wèn)題已經(jīng)引起重視北京對(duì)葛根素注射液江蘇對(duì)熱毒清注射液廣州對(duì)香丹注射液等進(jìn)行了ADR的前瞻性研究第100頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月中藥注射劑的安全性評(píng)價(jià)（1）中藥注射劑致敏性快速篩選方法的建立建立穩(wěn)定、敏感的組胺釋放試驗(yàn)快速篩選方法建立特異、敏感的IgE檢測(cè)技術(shù)建立致敏性血清學(xué)篩選方法第101頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（2）中藥注射劑潛在致敏原篩選和致敏原數(shù)據(jù)庫(kù)建立

利用建立的致敏性篩選方法，進(jìn)行中藥注射劑潛在致敏原篩選中藥注射劑所含成分中已知致敏原的篩選代表性中藥注射劑的已知成分或指標(biāo)性成分的致敏性篩選研究代表性中藥注射劑的未知成分部分的致敏性分析中藥注射劑致敏原數(shù)據(jù)庫(kù)的建立第102頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（3）現(xiàn)行常規(guī)過(guò)敏試驗(yàn)方法學(xué)的再評(píng)價(jià)用現(xiàn)行常規(guī)過(guò)敏試驗(yàn)方法（豚鼠過(guò)敏試驗(yàn)和大鼠被動(dòng)皮膚過(guò)敏試驗(yàn)）對(duì)臨床過(guò)敏反應(yīng)報(bào)道較多的代表性中藥注射劑進(jìn)行致敏性再評(píng)價(jià)，檢驗(yàn)常規(guī)過(guò)敏試驗(yàn)的敏感性中藥注射劑致敏性評(píng)價(jià)方法學(xué)優(yōu)化中藥注射劑潛在致敏性體外評(píng)價(jià)方法研究第103頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月肥大細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞組胺釋放試驗(yàn)用于中藥注射劑致敏性評(píng)價(jià)的研究血清學(xué)致敏性分析方法研究特異、敏感的IgE檢測(cè)技術(shù)研究中藥注射劑誘導(dǎo)體內(nèi)致敏性相關(guān)生物活性物質(zhì)的檢測(cè)技術(shù)研究更加敏感和多品系動(dòng)物體內(nèi)致敏性評(píng)價(jià)模型的研究第104頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月建立敏感品系大鼠的全身過(guò)敏試驗(yàn)方法犬全身過(guò)敏試驗(yàn)方法的研究系統(tǒng)用藥的光變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)方法研究利用已知致敏原和具有致敏性的中藥注射劑比較不同種系動(dòng)物過(guò)敏試驗(yàn)方法的敏感性利用免疫學(xué)方法評(píng)價(jià)中藥注射劑致敏性第105頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

（4）中藥注射劑致敏性影響因素研究

常用賦形劑、助溶劑與中藥注射劑成分相互作用與過(guò)敏反應(yīng)的相關(guān)性研究臨床常用輸液與中藥注射劑的相互作用與過(guò)敏反應(yīng)的相關(guān)性研究第106頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月中藥注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定性與致敏性相關(guān)性研究中藥注射劑雜質(zhì)、熱原處理水平與致敏性相關(guān)性研究動(dòng)物的免疫功能異常狀態(tài)與中藥注射劑致敏性的關(guān)系研究動(dòng)物年齡與中藥注射劑致敏性的關(guān)系研究第107頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（5）中藥注射劑過(guò)敏反應(yīng)的機(jī)理探討致敏細(xì)胞釋放的炎性介質(zhì)組織胺、5－HT、緩激肽、白三烯、血小板活化因子、PGD22Th細(xì)胞參與的過(guò)敏反應(yīng)細(xì)胞因子

IL-4、IL-5、IL-13、TNF－γ.各指標(biāo)的測(cè)定方法

中藥注射劑過(guò)敏試驗(yàn)的方法學(xué)研究（動(dòng)物模型的建立）第108頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月只有重視中藥注射劑不良反應(yīng)，研究不良反應(yīng)的原因、分類(lèi)、臨床表現(xiàn)、發(fā)生情況等，掌握安全使用中藥注射劑措施，才能預(yù)防中藥不良反應(yīng)的發(fā)生。提高臨床用藥的安全性就，中藥的使用也就會(huì)更安全、更有效。第109頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

謝謝第110頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（2）意義：建立中藥注射劑的指紋圖譜，對(duì)該劑型的研究、審批、生產(chǎn)和臨床應(yīng)用產(chǎn)生重大影響。中藥注射劑的質(zhì)量控制范圍從指標(biāo)成分基礎(chǔ)上向尚未知其結(jié)構(gòu)的成分延伸，有利于生產(chǎn)企業(yè)查找其產(chǎn)品產(chǎn)生不良反應(yīng)的原因，從而進(jìn)一步提高質(zhì)量，確保注射劑的安全、有效。

第111頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二、中藥注射劑的質(zhì)量問(wèn)題討論中藥注射劑是一種較好的速效制劑，但常存在以下問(wèn)題。

(一)澄明度問(wèn)題現(xiàn)象：滅菌后、貯藏中產(chǎn)生渾濁、沉淀或乳光等。原因及解決辦法如下：第112頁(yè)，課件共128頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1．去除雜質(zhì)：渾濁或沉淀：復(fù)方中含高分子化合物如鞣質(zhì)、淀粉、蛋白質(zhì)等雜質(zhì)，未除盡以膠體狀態(tài)存在，當(dāng)溫度、PH等改變后，膠體老化而