新藥研發(fā)概論

第一章新藥研發(fā)概論BriefIntroductionofNewDrugResearch&Development

主要內(nèi)容新藥研究與開發(fā)的過程藥物合成及工藝研究和質(zhì)量標準研究的重要性新藥研究和開發(fā)中知識產(chǎn)權(quán)問題化學藥物的命名方法2第一節(jié)新藥研究與開發(fā)

的過程和方法ProcessandMethodologyofResearchandDevelopmentofNewDrugs新藥的研究與開發(fā)

新藥系指我國未生產(chǎn)上市銷售過的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應癥或制成新的復方制劑，亦按新藥管理。新藥的研發(fā)也是一個耗資、費時的工程。據(jù)統(tǒng)計，一個全新藥物從研發(fā)到上市，需要12-15年時間，平均耗資約8億美元。4新藥研發(fā)特點：投資高、周期長、風險高、利潤高、競爭激烈

新藥的研究與開發(fā)

R&D之路，有多少能走到最后？56新藥開發(fā)過程71.藥物發(fā)現(xiàn)過程發(fā)現(xiàn)新化學實體NCE

獲得候選藥物2.臨床前研究，獲得IND（investigationalnewdrug）3、臨床試驗（或臨床驗證），獲得NDA（newdrugapproval）

PhaseI:20－30例健康受試者

PhaseII:不少于100例典型患者

PhaseIII:不少于300例患者4、上市后研究，臨床藥理PhaseIV:>2000例81、藥物發(fā)現(xiàn)過程四個主要階段：靶分子的確定和選擇靶分子的優(yōu)化先導化合物的發(fā)現(xiàn)先導化合物的優(yōu)化92、藥物臨床前研究在此研究階段，需要解決的化學工作有：（1）可以供給足夠量的供研究藥物；（2）其大規(guī)模的生產(chǎn)工藝是可行且價廉的；（3）有確定的藥物分析方法和對血中，尿中主要代謝產(chǎn)物的檢測方法；（4）早期的藥物穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明藥物是穩(wěn)定的。

新藥臨床前研究要解決哪些問題？10臨床前研究需解決的其他問題：（1）所研究的藥物有確定的藥效學作用；（2）在動物中進行了藥物的吸收試驗且其結(jié)果可行；（3）動物中進行的藥物吸收、代謝和排泄研究和人體中所預期的結(jié)果相似；（4）藥物有較少的活性代謝物；（5）有明確的新藥代謝的動力學研究；（6）三致試驗和急性、亞急性、長期毒理試驗，未見明顯的安全性問題。113、臨床研究Ⅰ期臨床研究是在健康志愿者身上進行的試驗，主要是進行新藥在人體中的耐受性研究和在正常人體中的藥代動力學研究，而不對其療效進行評價。Ⅱ期臨床研究是在病人身上進行的試驗，主要是確定試驗藥品的藥效學作用；通過與對照藥的比較，了解其治療價值和安全性；確定新藥的適應證及最佳治療方案，包括劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)，療程等?？疾煨滤幍牟涣挤磻捌湮ｋU性。Ⅲ期臨床研究是通過隨機、雙盲對照試驗的方法，擴大新藥的藥效研究的臨床試驗。IV期臨床:上市后研究，不良反應監(jiān)測期

124、藥品注冊管理辦法NDA(NewDrugApplication)新藥申請是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售藥品的注冊申請。對已上市藥物改變給藥途徑、改變劑型、增加新適應癥的藥品注冊按新藥申請的程序申請。13新藥注冊:政府管理機構(gòu)和法律14新藥注冊藥物臨床研究必須經(jīng)國家食品和藥品監(jiān)督管理局批準后才可實施只有在獲得國家食品和藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書和藥品批準文號后，該藥品才可以銷售154、規(guī)范化的管理和要求藥品的生產(chǎn)必須在符合GMP（GoodManufacturingPractice）的條件下進行；臨床前的試驗必須在符合GLP（GoodLaboratoryPractice）的條件下進行；臨床研究必須在符合GCP（GoodClinicPractice）的條件下進行。16第二節(jié)藥物合成研究

和質(zhì)量標準TheSyntheticResearchandQuantityStandardofDrugs1、藥物合成工藝研究

TheSyntheticResearchofDrugs

目的:Supplysufficientsamplestopreclinicalresearchandclinicaltrials.Syntheticprocessresearchandprocessoptimizationforindustrialmanufacture.181、藥物合成工藝研究

TheSyntheticResearchofDrugs

新藥發(fā)現(xiàn)：僅需數(shù)mg，對合成方法的要求是簡便易行，注重的是樣品合成的速度和樣品庫的大小以及化學結(jié)構(gòu)的多樣性研發(fā)的中期：需數(shù)kg，需要深入研究合成工藝，甚至重新設計合成路線上市：噸位的生產(chǎn)規(guī)模，由工廠完成19Proc畫ess蓋rese悶arch插pri繩ncip妥les:less憑con劑sump額tionhig臂her蛛ef蔑fic偏ien喘cylea恨st弦env嚇iro獅nme尤nt料pol混lut拼ionGre遭en幕Che跪mis乘try1、藥物卸合成工茶藝研究The線Synt徐heti暗cRe向sear膠cho揭fDr脖ugs202、藥品質(zhì)灰量和質(zhì)量絡標準The炭Quan散tity耳and俯Qua填ntit脹ySt犧anda勻rdo射fDr鄉(xiāng)豐ugs(1)藥物的療算效和副作蓬用(內(nèi)在質(zhì)梨量）Effi滅cien德cya厭ndS桌ide屆effe散cts嗚ofd飾rugs瓜(in休tern拾alq擺uali匙ty)有效性析和安全蟲性Eff肝ici助enc漆ya規(guī)nd倦saf導ety(2)藥物的溜純度（擦外在質(zhì)塞量）Puri嫁tyo辟fdr遺ugs坊(ext娛erna浙lqu阻alit寧y)有效成拳分和雜燃質(zhì)Pur施ity渣of填dr黨ugs袋:a亂cti戰(zhàn)ve脫ing湖red瞎ien王ts旅an劑di素mpu蒼rit茅y21兩個重要的指姑征：1、藥物的純類度，即有效杯成分的含橫量2、藥物的您雜質(zhì)限唐度。藥物的睡質(zhì)量標必準在不墨影響藥章物的療惜效，不營產(chǎn)生嚴施重毒副腔作用的捧原則下牛制訂，峰便于藥胃物的制稈造、貯厚存和生遍產(chǎn)，確徒定有效也成分的冬含量和眼雜質(zhì)的飛限度指咐標。2、藥品刪質(zhì)量和饞質(zhì)量標威準The勇Quan鉗tity碑a(chǎn)nd己Qua道ntit宿ySt預anda運rdo戶fDr變ugs222、藥品院質(zhì)量和怠質(zhì)量標顫準The復Qu搏ant問ity哥an類dQ顛uan物tit倚yS殺tan贊dar且do殃fD樣rug先s新藥的發(fā)熱現(xiàn):僅要求用格核磁共振(NMR故)，質(zhì)譜(MS)和元素君分析等鞠方法確量證新化朽合物的塔結(jié)構(gòu)研發(fā)的中淹期:除了化學塌結(jié)構(gòu)確證柳外，還必廁須按藥典的要屯求，制訂研慚究用樣品蒸（藥品）補的質(zhì)量標蛙準草案23《中華人憶民共和硬國藥典》；藥典就祝是國家醉控制藥惰品質(zhì)量賴的標準，是管理頭藥物生產(chǎn)鐘、檢驗、守供應和銷烘售及使用館的依據(jù)，屬具有法律的約廊束力。未列入詞國家藥溪典的藥廚品，必作須按經(jīng)昌國家批邊準的《國家藥探品標準》CPEPUSP2、藥品扶質(zhì)量和講質(zhì)量標鑼準24藥品雜立質(zhì)Impu腥rity怕of尾Drug程sothe當rch膏emic覺als盆exce盟ptd自rugs分pro寄duce尖dfr我omm齊anuf熊actu盒re,扎stor圾age拆and膝tran啄spor序tati肚on,笛incl鍛udin烏gno屋ncli辟nica投lst難ereo億isom厚ers毅ofc揭hira牲ldr址ugs2、藥品吸質(zhì)量和耐質(zhì)量標患準The選Qu嚼ant衣ity獎an施dQ科uan級tit燦yS剪tan驚dar庭do球fD奧rug戲s25藥物純泛度的意猾義一般化跳學品，偏只考慮愿由雜質(zhì)罰的存在是可能引礎起的會濱影響其筍使用目派的和范糾圍的化西學變化間，而不盼考慮這估些雜質(zhì)衣所引起竟的生理掩作用。藥物中遭的雜質(zhì)樸可能會腰帶來非胞治療活雙性的毒洪副作用梅。化學藥弓品和試掘劑不能功作為藥勝物直接開使用。舉例：“齊二稠藥事件黑”2、藥品質(zhì)照量和質(zhì)量興標準The尺Quan撫t(yī)ity千and觸Qua旬ntit遭ySt稀anda集rdo溝fDr凈ugs26齊二藥事明件工業(yè)溶劑資“二甘娘醇”替代先“丙二醇誼”生產(chǎn)亮累菌甲素注示射液,導致11人死亡牢固樹鼠立藥品“質(zhì)量第倍一”觀念化學試劑≠藥品27第三節(jié)漁新陵藥研發(fā)滔中的椅其他問朵題The掉Othe念rPr崖oble小msi嚼nth趴eRe槍sear替cha培ndD綢evel塌opme敏nto女fNe譜wDr冷ugs（一）知識烏產(chǎn)權(quán)和專鐘利（二）筍藥物的泥命名（三）手哲性藥物第三節(jié)小新藥研凍發(fā)中的其券他問題29（一）知識灣產(chǎn)權(quán)和專京利專利是栽專利法禾中最基爐本的概辜念。三種含義閘：一是指專利權(quán)二是指西受到專筋利權(quán)保就護的發(fā)辯明創(chuàng)造三是指專烘利文獻30我國專利秩法規(guī)定有殿三種專利遼：發(fā)明?？謇牨Ｗo期20年實用新苦型專利貼保護期10年蹤蝶均耕自申請煙日起計襯算外觀設計驕專利立保護期10年專利是侮具有時礎間性和皇地域性地的限制姜。PCT墊——《專利合賽作條約》國際專利暖申請1．專利勻和專利駝權(quán)313233國際知懂識產(chǎn)權(quán)落組織34美國專蠢利商標池局35歐洲專損利局36百度專利搜索zhu均anl猾i.b煙aid廁u.c憶om372．醫(yī)藥擔發(fā)明專擴利的種登類（1）以醫(yī)姥藥為用游途的活虜性物質(zhì)(藥物化督合物)的發(fā)明（2）以藥盈物化合痰物為活舍性組分鐵的藥物桐組合物(制劑)的發(fā)明（3）藥物偏化合物稠或制劑樸的制備匪方法的核發(fā)明（4）藥物化腐合物或制悉劑的醫(yī)藥右用途的發(fā)塑明（5）醫(yī)療器識械的發(fā)明（6）疾病藝的診斷擇和治療努方法的拘發(fā)明383．專利釀的保護暢對象及榜條件藥品專敲利的保歡護對象值主要是翁藥品領(lǐng)蛋域的新侮的發(fā)明債創(chuàng)造包括新貝開發(fā)的頃原料藥疫，新的瓶藥物制僻劑或復謙方，新雨的制備湖工藝或已其改進但是專利能否墳授權(quán)的條缺件是該發(fā)明的新桃穎性、創(chuàng)酸造性和實慶用性。39（一）知識懸產(chǎn)權(quán)和專級利（二）藥勒物的命名（三）手紐奉性藥物第三節(jié)規(guī)新反藥研發(fā)村中的其雹他問題40（二）茂藥物的礙命名1．藥品的哈商品名2．藥物的通通用名3．藥物的衣化學名41商品名制藥企挪業(yè)為保膏護自己詢所開發(fā)標產(chǎn)品的害生產(chǎn)權(quán)淡和市場街占有權(quán)額而使用鹿的名稱對。Sibu江tram侄ine也Hydr遼ochl屯orid條e西布曲想明美國雅培競制藥Abbo養(yǎng)ttL帆abor其ator睜ies諾美亭南京醫(yī)派藥集團港可秀重慶太捕極集團融曲美南京長澳侄制藥甜澳曲輕桂林集琦醬藥業(yè)燦亭立42（二）藥羨物的命名1．藥品的理商品名生產(chǎn)廠撈家利用兩商品名衣來保護鈔自己的懸品牌按照中橋國藥品帖注冊的獄要求商品名應揚高雅、規(guī)怪范、不庸煉俗不能暗預示藥品壤的作用販、用途簡易順們口“腸蟲清滿”傍“騾護彤”腐“趨瀉停封”43（二）藥倦物的命名2．藥物的捉通用名衛(wèi)生部藥巖典委員會課編寫《中國藥扭品通用唉名稱》CAD訴N(Chi加nese霧App慈rove木dDr部ugN牌ames）中國藥品煤命名的依并據(jù)44（二）藥存物的命名通用名爬的作用避免藥序名混亂一藥多翠名一名多竟藥布洛芬——芬必得影、美林45（二）貼藥物的葡命名通用名的皂命名依據(jù)以國際非裕專利藥品蕩名稱INN為依據(jù)Inte俘rnat戰(zhàn)iona份lNo跟n-pr匹opri到etar麗yNa品mesfor溜Phar露mace遙utic制alS盈ubst捐ance結(jié)合我國之具體情況塔而制定——中文的INN46（二）森藥物的驢命名通用名甲即INN在新藥申港請時向政膀府主管部原門提出的叮正式名稱不能取至得任何禁專利及俊行政保夫護，任俱何該產(chǎn)糧品的生若產(chǎn)者都泳可使用鏡的名稱文獻、切教材及嚷資料中春以及在票藥品說耳明書中邊標明的爹有效成霸份的名共稱在復方制腰劑中只能弄用作使用腿的復方組請份的名稱47INN采用的部古分詞干的冊中文譯名饞表-cil浴lin西林究青霉素飾類撓抗生素cef-頭孢史頭孢菌畜素類咳抗生素-con塔azol堤e康唑露咪康唑系類倆抗真菌藥-ox駱aci滴n沙星納喹諾酮最類箭合成抗怕菌藥-vi賓r韋憲阿昔愿洛韋類朗抗亞病毒藥-ni座daz昌ole硝唑京甲硝唑采類粗抗菌藥-cai估ne卡因棚普魯卡送因微局部泄麻醉藥（二）腎藥物的尤命名483．化學名是最準獄確的命況名，英隱文化學魂名是國垂際通用站的名稱;多以CA為依據(jù)，舒認定基本母核，其余訴為取代基;英文名：磨基團按字飛母順序排場列;中文名：掠按取代基疾大小排列;（二）藥胖物的命名49化學名社的命名愚方法1，以母藏體名稱據(jù)作為主體名2，連上取代基或律官能團的名稱3，按規(guī)鉗定的順序注出取代總基或官能軍團的位次次序法鬧則英文名喚：基團尿按字母爛順序排輪列;中文名模：按取從代基大層小排列?。ㄐ〉脑恿踊蚧鶊F械在先,大的在后）4,有立體化艱學的化合伴物須注明（二）藥完物的命名50（二）私藥物的壓命名51（二）益藥物的妄命名維生素B152（二）關(guān)藥物的裳命名維生素B1中英文化考學名比較4-甲基-3[（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）孟甲基]-5-（2-羥乙基）噻唑3-[(勸4-am否ino-瓶2-me子thyl選-5-p改yrim特idin似yl)m拘ethy啦l]-5隆-(2-堆hydr繩oxye頂thyl云)-4-色meth楊ylthia爸zoli好um53立普妥（Lipi位tor）阿托伐歡他汀;(3S,從5S)-成7-[2常-(4-氟苯基)-3量-苯基-4-(苯基氨哀基甲酰珍基)-5-異丙基矮吡咯-1-基]-3,占5-二羥基庚唉酸（二）藥邊物的命名54（三）手啦性藥物（Chi恐ral估Dr雕ugs朵)具有等同平的藥理活奔性和強度拳（異丙嗪澡）具有等同容的藥理活墾性但強度舞不同（L-