新藥研發(fā)相關(guān)知識(shí)詳細(xì)介紹

新藥研發(fā)相關(guān)知識(shí)介紹主要內(nèi)容新藥研究開發(fā)的基本概念新藥發(fā)現(xiàn)新藥開發(fā)藥品：指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能，并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)。藥物的基本屬性:

安全性、有效性、穩(wěn)定性、可控性新藥:指(我國(guó))未生產(chǎn)過(guò)的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理。新藥注冊(cè)分類：中藥天然藥物化學(xué)藥品生物制品1.新藥研究開發(fā)相關(guān)概念古代藥物：植物、動(dòng)物、礦物→生藥→湯劑、酒劑、散劑、膏劑→酊劑、醑劑、浸膏18世紀(jì)中期，開始用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)藥物進(jìn)行毒性測(cè)試。19世紀(jì)后期，化學(xué)工業(yè)發(fā)展，為新藥研究奠定基礎(chǔ)。20世紀(jì)40-60年代是新藥研究的黃金時(shí)代。40年代：青霉素、鏈霉素、磺胺50年代：利血平，奮乃靜60年代：維拉帕米、山莨菪堿、胺碘酮60年代后期：β-受體阻滯劑70年代以末：新藥開發(fā)速度減慢藥物的起源世界新藥研發(fā)（上市）速度60年代844個(gè)70年代665個(gè)80年代518個(gè)90年代約400個(gè)世界新藥類別分布抗感染藥20.78%心血管藥18.83%抗腫瘤藥13.96%神經(jīng)精神藥10.39%世界十大制藥公司排行榜

1.Pfizer（輝瑞）美國(guó)2.Johnson&Johnson（強(qiáng)生）美國(guó)3.sanofi-aventis（賽諾菲-安萬(wàn)特）德國(guó),法國(guó)4.Novartis（諾華）瑞士5.GlaxoSmithKline（葛蘭素史克）英國(guó)6.Roche（羅氏）瑞士7.MSD（默沙東/默克）美國(guó)

8.Astrazeneca（阿斯利康）瑞典,英國(guó)9.Wyeth（惠氏）美國(guó)10.Abbott（雅培）美國(guó)

我國(guó)唯一一個(gè)在世界上獲得認(rèn)可的藥物——青蒿素黃花蒿青蒿素瘧疾中藥傳統(tǒng)劑型：湯、丸、散、膏、酒缺點(diǎn)：

成分不清；藥效不明；質(zhì)量不可控；劑型難以現(xiàn)代化。日本和韓國(guó)的中藥和天然植物藥銷售量占全世界的前兩位，原料75％從我國(guó)購(gòu)買，在國(guó)際市場(chǎng)上覆蓋率為80％。中藥作為天然藥物的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)中醫(yī)藥有系統(tǒng)而又完整的理論，有浩瀚的文獻(xiàn)，遣方用藥有規(guī)律可循。傳統(tǒng)中藥有悠久的臨床使用基礎(chǔ)，5000年歷史，療效直接從人體上取得傳統(tǒng)中藥研究資源十分豐富我國(guó)天然藥物共有12807種之多。其中植物藥為11146種，動(dòng)物藥1581種，礦物藥80種，有完整記載的處方10萬(wàn)余首，劑型43種，中成藥5000余種中藥講究炮制，講究藥物四性五味和歸經(jīng)。中藥多用復(fù)方，講究君臣佐使。中藥現(xiàn)代化定義：在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下,以現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)為手段,研究中藥療效的物質(zhì)基礎(chǔ),發(fā)現(xiàn)中藥的有效成分,闡明中藥的作用機(jī)制,并在中藥有效成分研究的基礎(chǔ)上,制定出國(guó)際上認(rèn)可的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);同時(shí),要加強(qiáng)中藥新劑型的研究,健全現(xiàn)代化的中藥研發(fā)和生產(chǎn)管理體制,使之符合國(guó)際上認(rèn)可的GAP、GLP、GMP、GCP、GSP等管理規(guī)范。中藥現(xiàn)代化的核心是創(chuàng)新和發(fā)展，其內(nèi)容包括原藥材的現(xiàn)代化、中藥劑型現(xiàn)代化、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)代化、中藥生物技術(shù)現(xiàn)代化、中醫(yī)藥理論現(xiàn)代化和中醫(yī)藥信息現(xiàn)代化。植物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)：中藥材標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)！道路是曲折的，前途是光明的！路漫漫其修遠(yuǎn)兮，吾將上下而求索！發(fā)現(xiàn)I期II期III期IV期政府審批臨床前研究臨床實(shí)驗(yàn)平均約15年新藥發(fā)現(xiàn)新藥開發(fā)

新藥研發(fā)流程新藥證書

新藥研發(fā)涉及的學(xué)科藥物化學(xué)天然藥物化學(xué)生化藥學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)藥劑學(xué)制藥工藝學(xué)藥物分析化學(xué)新藥研發(fā)特點(diǎn)投資高：需要合成大量的化合物，耗用大量的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，耗資巨大。周期長(zhǎng)：現(xiàn)一般認(rèn)為得到一個(gè)新藥需合成上萬(wàn)個(gè)化合物，耗資數(shù)億美元，時(shí)間10-12年。風(fēng)險(xiǎn)高利潤(rùn)高競(jìng)爭(zhēng)激烈全球生物和醫(yī)藥業(yè)年產(chǎn)值2000億美元，其中R&D費(fèi)用在130億美元。新藥開發(fā)成功率約為1/10000。從研發(fā)到市場(chǎng)準(zhǔn)入平均花時(shí)4800個(gè)工作日，耗資3億美元。2.新藥發(fā)現(xiàn)從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)—藥物的提取分離—天然藥物化學(xué)從現(xiàn)有藥物改進(jìn)—藥物合成—藥物化學(xué)藥物篩選—藥理學(xué)根據(jù)生理病理機(jī)制設(shè)計(jì)—藥理學(xué)有些新藥的發(fā)現(xiàn)是幾個(gè)途徑綜合的結(jié)果天然產(chǎn)物來(lái)源

植物動(dòng)物微生物海洋生物礦物

天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn)新穎的結(jié)構(gòu)類型（分子多樣性）獨(dú)特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強(qiáng)度不同2.1天然產(chǎn)物

從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)-植物

白藜蘆醇從天然駱產(chǎn)物中友發(fā)現(xiàn)-微生物青霉素魯、鏈霉續(xù)素、氯做霉素、姜土霉素榮、紅霉填素等重讀要的抗蝦感染藥菊物。青霉素青霉菌從天然產(chǎn)定物中發(fā)現(xiàn)-動(dòng)物從蛇毒得押到的a-B對(duì)ung妄rot菊oxi譜n可與乙丈酰膽堿尤結(jié)合，從Puff拔er魚得到厘的Tetr徒odot蝕oxin可阻斷嗓鈉通道革，從蜂毒中申得到的Apam磁is可阻斷鈣帖離子通道動(dòng)，而激活免鉀離子通竿道。水蛭從天然掃產(chǎn)物中目發(fā)現(xiàn)-海洋生物還是一個(gè)究待開拓的虎新的藥物爬的研究資構(gòu)源2.2以現(xiàn)有窄的藥物雷為新藥暑研究基供礎(chǔ)優(yōu)點(diǎn)：成功率大頓。改善藥懲物的吸鏡收，減灶少藥物值的毒副汗作用，搞減少耐帶受性，圍使藥物負(fù)長(zhǎng)效，久速效，靈高效為續(xù)研究目譽(yù)標(biāo)。天然藥災(zāi)物的結(jié)斷構(gòu)簡(jiǎn)化期的代用筋品，還悟可以降套低藥物狡的成本匙。近年來(lái)枝隨著生奮理生化燦機(jī)制的同了解，鍵得到了參一些疾嫁病治療蜂的突破團(tuán)性的藥斤物，稱原型藥蔽物（Prot極otyp尋eDr西ug）。隨之出現(xiàn)吉了大量的“Me-粱too叼”藥物。“Me-定too警”藥物特指龍具有自己芳知識(shí)產(chǎn)權(quán)怎的藥物，久其藥效和鳥同類的突束破性的藥物物相當(dāng)。市這種旨在木避開“專盜利”藥物透的產(chǎn)權(quán)保摸護(hù)的新藥四研究，大驕都以現(xiàn)有溝的藥物為賺先導(dǎo)物進(jìn)壞行研究。革例如蘭索固拉唑及其返它的拉唑跌的研究是巷以?shī)W美拉灰唑?yàn)橄葘?dǎo)劑物的，其百活性比奧李美拉唑活祝性更強(qiáng)。3.用藥理鋒模型篩醫(yī)選新藥現(xiàn)在應(yīng)用煤的藥物中迷有相當(dāng)數(shù)沙量是篩選按得到的。在許多柳大制藥頂公司的命研究室偏里，藥盒物篩選癥仍是常項(xiàng)規(guī)和重巡壽要的工剝作。一個(gè)化療合物現(xiàn)喂常用多雷個(gè)病理刃模型篩扒選。我國(guó)在上垂海也建立婦了國(guó)家的議新藥篩選挨中心。艾利希冊(cè)研究抗弦梅毒藥浴物用螺旋體Trep蓬onem吩a作感染版兔子的激病原，嘉逐一試哨驗(yàn)所合績(jī)成的化撓合物，既得到了詞具有選屠擇性的共抗梅毒耕的藥物證胂凡納健明該篩選方菜法存在的度問(wèn)題需要合許成大量懇的化合紙物，耗橡用大量盒的實(shí)驗(yàn)茄動(dòng)物，劣耗費(fèi)巨高大人力杰、物力鵲、財(cái)力寸。現(xiàn)一般碑認(rèn)為得忍到一個(gè)俯新藥需封合成上鋼萬(wàn)個(gè)化險(xiǎn)合物，三耗資數(shù)婦億美元惱，時(shí)間10-架12年。HTS堆(H叮igh替-th總rou頁(yè)ghp推ut觸scr程een應(yīng)ing摟):是一種誼藥物篩慕選新方洋法。采避用分子叫、細(xì)胞絲式水平的罷藥物篩鬼選模型川，可從濱大量的肅樣品中佩鑒別出存對(duì)確定毅的分子能靶點(diǎn)有陰相互作寸用的微慈量活性區(qū)化合物仙。計(jì)算網(wǎng)機(jī)控制股，自動(dòng)溪化操作盡，可實(shí)席現(xiàn)一藥譽(yù)多選，紅具有快鼓速、微箏量、靈截敏的特掏點(diǎn)。HTS是新藥斬發(fā)現(xiàn)的毀初始階申段，其遺目標(biāo)是煩利用相圍關(guān)的生架物分析紋找出有手生物活鋪性的化譜合物。狠觀察的眉是藥物泳與分子暖靶的相驕互作用肯，能夠暮直接認(rèn)都識(shí)藥物植的基本分作用機(jī)宴制。目屋前所用嗓的模型境主要集退中在受期體、酶?jìng)?、離子早通道以驗(yàn)及各種勁細(xì)胞反脹應(yīng)方面分。近年侮來(lái)也出稻現(xiàn)了基傾因水平爹的藥物厚篩選模悉型，使鍵藥物篩零選的范崇圍更加毫廣泛。解決方過(guò)案-高通量篩匪選HTS篩選的博基本步蓬驟第一步：貧選擇分子睡靶。選擇尿的依據(jù)是賓來(lái)源于國(guó)際際上醫(yī)學(xué)捕生物學(xué)的傷新成果。譽(yù)目前國(guó)際泰常用的分沒(méi)子靶有以昆下幾類：A、細(xì)胞膜顏受體；B、離子疏通道蛋冒白；C、酶蛋灑白；D、細(xì)胞核編受體；E、轉(zhuǎn)運(yùn)撥蛋白。第二步絮：建立墊穩(wěn)定表場(chǎng)達(dá)分子紗靶的生恢物體系魂。靶是蛋白---克隆相落對(duì)應(yīng)的位蛋白，每在大腸淡桿菌中燙表達(dá)和伙提純；靶是細(xì)胞鍋受體---克隆出的胳基因轉(zhuǎn)化丑到載體細(xì)等胞中，建憶立穩(wěn)定的介細(xì)胞株。第三步乓：建立慎簡(jiǎn)便快洽速的大洪規(guī)模的瞇生物檢典測(cè)方法問(wèn)。第四步氧：進(jìn)行芽大規(guī)模謎的藥物役篩選。3.新藥開掛發(fā)研究概念：或驗(yàn)證臨薪床前研猛究候選咳化合物裹安全、逢有效、議穩(wěn)定、劣質(zhì)量可墓控，直蛛至獲準(zhǔn)臭新藥上嘩市的過(guò)湯程為新儀藥開發(fā)動(dòng)研究。新藥開發(fā)薦研究分為臨床前蜓研究和臨床研究?jī)蓚€(gè)階投段。藥物制劑研究藥效學(xué)評(píng)價(jià)藥物代謝評(píng)價(jià)藥物安全評(píng)價(jià)藥物質(zhì)量研究臨床前研究候選化合物III期臨床試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)I期臨床試驗(yàn)IV期臨床試驗(yàn)新藥臨床候選新藥臨床前研究臨床研究新藥開查發(fā)研究才示意圖3.1臨床前算研究3.1.描1藥學(xué)研究釋：化學(xué)原單料藥要飯確證藥幕物的化頌學(xué)結(jié)構(gòu)靜；多組洽分藥物躺，確定縣其主要查藥效成給分的結(jié)修構(gòu)。在太此基礎(chǔ)偵上研究艙：制備從工藝、域制劑處薄方、藥革物理化脊常數(shù)、康純度檢皮查、含倡量測(cè)定透、質(zhì)量四穩(wěn)定性濕研究。3.1您.2藥效學(xué)愛(ài)研究：評(píng)價(jià)化學(xué)賢物質(zhì)的生肢物活性和跡確定藥物酬作用機(jī)理警。評(píng)價(jià)方欲法：體外細(xì)胞衫培養(yǎng)和酶半系統(tǒng)離體動(dòng)物鞭組織試驗(yàn)整體動(dòng)物指試驗(yàn)（嚙月齒動(dòng)物和眉非嚙齒動(dòng)杯物）意義：A.發(fā)現(xiàn)研制察新藥及對(duì)昨藥物進(jìn)行生再評(píng)價(jià)；為新藥玻的臨床往研究奠涌定基礎(chǔ)體；補(bǔ)充臨床寨研究的不患足；揭示藥效焦的物質(zhì)基棄礎(chǔ)，開展解作用機(jī)制鳴及配伍規(guī)評(píng)律研究。3.1.券3一般藥俘理學(xué)研點(diǎn)究：指對(duì)新畫藥主要盛藥效作哀用以外挨廣泛藥盡理作用多的研究度。主要爭(zhēng)藥物作盲用特征稱、對(duì)機(jī)鑰體重要拍系統(tǒng)（懲神經(jīng)、院心血管銅、呼吸意系統(tǒng)）楚的影響破。A.精神神激經(jīng)系統(tǒng)啟：觀察委給藥后蹄動(dòng)物的始外表、刻毛發(fā)、傻姿勢(shì)、掌步態(tài)等喪行為活拴動(dòng)。有滋無(wú)麻醉蠅、催眠鼻、鎮(zhèn)靜萌、體位侍變化等沙。B.心血管廣系統(tǒng)：府給藥后竭動(dòng)物心捐率、心門律、血總壓、心勺電圖等酒有無(wú)變廊化。C.呼吸系統(tǒng)不：給藥后疲呼吸頻率坊、幅度和芝節(jié)律變化微。D.其他：紐奉消化、卵泌尿、頑血液、袖免疫等狡。藥物在性體內(nèi)的爸吸收、越分布及錫排泄動(dòng)島力學(xué)，談研究機(jī)副體對(duì)受于試藥物濤的處置數(shù)規(guī)律。目的：了解新藥咱在動(dòng)物體漫內(nèi)動(dòng)態(tài)變磚化的規(guī)律扣和特點(diǎn)內(nèi)容：吸棵收、分布勵(lì)、排瀉、魔血漿蛋白炸結(jié)合方法：及時(shí)收集岸和分析尿齊液、血液桂和糞便樣它品及對(duì)動(dòng)晚物解剖后終的組織和趨器官。3.1舌.4藥代動(dòng)悄力學(xué)研活究(ADM同E)：3.1.彩5毒理學(xué)測(cè)蒸定急性毒性誤研究——單劑量和/或多劑屯量短期昂給藥。倦給藥劑雹量向一赴定范圍棉增加，鎮(zhèn)以確定扁試驗(yàn)化肆合物不治產(chǎn)生毒脾性的最弓大劑量羨、發(fā)生奔嚴(yán)重毒監(jiān)性的劑而量水平儲(chǔ)及中等踐毒性劑崗量水平辯。亞急性或卵亞慢性毒毯性研究——最少為2個(gè)星期舟給藥、3個(gè)或更懲多劑量恐水平和2個(gè)物種。慢性毒溜性研究——用于人體長(zhǎng)一周或以勻上的藥物停，必須要講有90-薄180天的動(dòng)扎物試驗(yàn)粱表明其侍安全性銜；若是亭用于慢畝性疾病耳治療，完必須進(jìn)仇行一年監(jiān)或更長(zhǎng)進(jìn)的動(dòng)物友試驗(yàn)。致癌性研顯究——當(dāng)一個(gè)化烘合物具有艦足夠的前侍景進(jìn)入人之體臨床試凍驗(yàn)時(shí)才進(jìn)憑行。生殖研究——包括：撫腔養(yǎng)和交配雀行為、胚懼胎早期、棋早產(chǎn)和產(chǎn)語(yǔ)后發(fā)育、眨多代影響炊和致畸性卷?；蚨拘枣@或誘導(dǎo)研籌究——測(cè)定試驗(yàn)鴨化合物是椒否引起基隱因突變或管引起微粒星體或DNA的損傷攻。3.2臨床研雷究主要任劣務(wù)：A、按照GCP的要求和陶規(guī)定是在復(fù)人體上確決證新藥的香療效和毒的性。B、臨床研松究是評(píng)價(jià)周侯選藥物歪能否成為風(fēng)一個(gè)新藥略的最終的倉(cāng)標(biāo)準(zhǔn)，這土一階段稱棉為New使dr準(zhǔn)ug撕app壁lic燈ati誤on,罩ND淋A.新藥臨鴿床試驗(yàn)漢分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。1、Ⅰ期（pha崇se冒Ⅰ）:初步臨床逗藥理學(xué)及敏人體安全眉評(píng)價(jià)試驗(yàn)瘋。觀察人顫體對(duì)新藥腳的耐受程吉度和藥物秘代謝動(dòng)力鐘學(xué)（phar蘿maco撈kine禁tics）,為制定給感藥方案提螺供依據(jù)。對(duì)象：健什康志愿者勢(shì)。2、Ⅱ期（pha梁se感Ⅱ）：是違隨機(jī)盲匯法對(duì)照購(gòu)臨床試見驗(yàn)。重突新評(píng)價(jià)懷藥物的章藥代動(dòng)找力學(xué)和涌排泄情標(biāo)況；對(duì)認(rèn)新藥有謀效性及傾安全性腹作出初揮步評(píng)價(jià)保，推薦傍臨床給富藥劑量歡。對(duì)象：模少數(shù)病悄人志愿危者。3、Ⅲ期（pha瀉se床Ⅲ）：是曬擴(kuò)大的浴多中心陶臨床試下驗(yàn)。應(yīng)慕遵循隨篩機(jī)對(duì)照視原則，史進(jìn)一步珠評(píng)價(jià)