新藥趨勢與審評動態(tài)二

2)混合控制指標(biāo):--混合的開始時(shí)間--結(jié)束時(shí)間--環(huán)境的溫濕度--含量均一性--含量--水分--密度--休止角--粒度

關(guān)鍵工藝參數(shù):時(shí)間

3)壓片壓片前--壓片后--硬度試驗(yàn)--壓片速度試驗(yàn)

控制指標(biāo):--外觀--硬度--脆碎度--平均片重--片重差異--含量均勻度--崩解時(shí)間--水分關(guān)鍵工藝參數(shù):壓力、速度4)包衣

對包衣混懸液進(jìn)行取樣控制指標(biāo):--環(huán)境溫濕度--包衣處方--微生物限度對包衣樣品進(jìn)行取樣控制指標(biāo):--外觀--厚度--長度--硬度--重量差異--平均重量--片重差異--崩解時(shí)間--水分關(guān)鍵工藝參數(shù):進(jìn)風(fēng)溫度、片床溫度、轉(zhuǎn)速

工藝驗(yàn)證報(bào)告1驗(yàn)證方案制定者、復(fù)核者、批準(zhǔn)者簽字表2驗(yàn)證目標(biāo)3驗(yàn)證范圍4三批樣品的批生產(chǎn)和過程控制記錄5結(jié)果與討論6出現(xiàn)偏離的分析7結(jié)論藥品質(zhì)量監(jiān)管的認(rèn)知水平和變革方向

注冊后期---強(qiáng)化臨床研究過程監(jiān)管---強(qiáng)化上市前生產(chǎn)現(xiàn)場的核查---強(qiáng)化上市前和上市后的銜接---要求體現(xiàn)處方工藝的規(guī)模和成熟性(重點(diǎn)關(guān)注)實(shí)例1.CDE發(fā)補(bǔ)、退審意見的案例

例1.發(fā)補(bǔ)意見:本品中試成品率太低,建議查找原因,并補(bǔ)充提供工藝驗(yàn)證資料---

例2.退審意見:1)合成工藝中間環(huán)節(jié)控制太少;2)關(guān)鍵溶劑使用量不明確例3.退審意見:本品采用過濾除菌及無菌生產(chǎn)工藝（萬級下的局部百級無菌環(huán)境分裝）來保障產(chǎn)品的無菌，但未進(jìn)行熱壓滅菌工藝的研究，提供的無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證資料也不完全，培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的具體操作過程如灌裝體積等尚不清楚，制訂的可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)也過寬，故目前的無菌操作工藝的可行性不能保證。例4.退審意見:外購原料質(zhì)量控制對終產(chǎn)品的質(zhì)量有重要影響，現(xiàn)提供制備工藝過于簡單。例5.發(fā)補(bǔ)意見:請注意進(jìn)行中試放大研究，臨床研究用樣品應(yīng)在符合GMP條件的車間生產(chǎn)。例6.退審意見:樣品制備場地發(fā)生變更未進(jìn)行相應(yīng)研究，無法確認(rèn)其質(zhì)量一致性。

實(shí)例2:CDE電子刊物

關(guān)于新法規(guī)品種臨床期間修改處方工藝的幾點(diǎn)建議

---藥審中心審評管理與協(xié)調(diào)部

對一、二類藥:此類藥臨床研究具有探索性強(qiáng)的特點(diǎn)，與此相適應(yīng)，藥學(xué)研究也就具有一定的階段性。所以，此類新藥在臨床期間修改處方與工藝是符合藥品研究的一般規(guī)律的。如果在臨床期間修改了處方與工藝，在研究時(shí)應(yīng)注意根據(jù)處方工藝變更的具體情況進(jìn)行必要的變更研究，以保證變更前后相關(guān)研究結(jié)果的可橋接性。并在后續(xù)的申報(bào)資料中提供與變更相關(guān)的詳細(xì)研究資料。

對三、四、五類藥:

在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，除了一些已經(jīng)過充分的研究驗(yàn)證基礎(chǔ)上的、合理的微小變更（如《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》中所界定的I類變更）外，此類藥品不應(yīng)在臨床期間對處方工藝進(jìn)行修改。

對于6類(仿制藥):

在申報(bào)臨床前就應(yīng)考慮到處方工藝的大生產(chǎn)可行性，按要求進(jìn)行全面而深入的研究，在處方工藝基本成熟，保證在生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時(shí)能夠順利在生產(chǎn)線上生產(chǎn)出三批合格的樣品后再申報(bào)臨床，從而避免在臨床期間修改處方與工藝。首次明確生產(chǎn)規(guī)模問題:對三、四、五類藥:

在申報(bào)臨床前，研制單位就應(yīng)對處方工藝進(jìn)行比較深入的研究，根據(jù)處方工藝的復(fù)雜程度與既往對此類工藝的熟悉程度等進(jìn)行必要的中試放大研究

---工業(yè)化生產(chǎn)所用的工藝及流程、主要設(shè)備的操作原理等均一致---批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一

對于6類(仿制藥)

在申報(bào)臨床前就應(yīng)考慮到處方工藝的大生產(chǎn)可行性，按要求進(jìn)行全面而深入的研究在處方工藝基本成熟，保證在生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時(shí)能夠順利在生產(chǎn)線上生產(chǎn)出三批合格的樣品后再申報(bào)臨床動向之二:

研究探索適應(yīng)中國的DMF制度

目前,SFDA:

起草--《藥用原輔材料備案管理規(guī)定》及其相關(guān)附件國際上DMF制度狀況管理范圍：原料藥、輔料、藥包材、化學(xué)中間體等，有些國家包括產(chǎn)品DMF管理方式：技術(shù)文檔備案式管理，公開部分的信息供制劑企業(yè)選擇原輔料時(shí)使用，非公開部分信息供藥品當(dāng)局在制劑審批和生產(chǎn)企業(yè)檢查時(shí)使用管理特點(diǎn)：非強(qiáng)制性，自愿性質(zhì)；不對DMF實(shí)施審查和批準(zhǔn)；國際DMF制度的特點(diǎn)保護(hù)企業(yè)秘密，DMF分為公開部分和非公開部分，保護(hù)了企業(yè)的技術(shù)秘密提高審評效率，藥品管理部門對多個(gè)原輔材料的制劑引用有了提高效率的手段，企業(yè)通過直接引用DMF數(shù)據(jù)，減少了技術(shù)資料的重復(fù)申報(bào)動態(tài)延伸監(jiān)管，可以通過技術(shù)文檔對供應(yīng)鏈實(shí)施延伸監(jiān)管責(zé)任界定明確，制劑生產(chǎn)企業(yè)是真正責(zé)任主體，并有供應(yīng)商審計(jì)責(zé)任建立我國DMF制度的目標(biāo)為技術(shù)審評服務(wù)有利于企業(yè)申報(bào)真實(shí)技術(shù)文檔，提高審評可靠性制劑技術(shù)文檔中DMF直接引用，提高審評效率電子化CTD格式文件的申報(bào)，促進(jìn)電子化審評，提高審評水平為動態(tài)核查檢查服務(wù)為現(xiàn)場檢查提供技術(shù)資料為動態(tài)GMP檢查提供技術(shù)資料提高以品種為中心的檢查水平提高對生產(chǎn)過程可控性和供應(yīng)鏈的可溯源性為制劑企業(yè)服務(wù)促進(jìn)制劑企業(yè)以科學(xué)研究決定使用原輔材料的適用性落實(shí)制劑企業(yè)是第一責(zé)任人，促進(jìn)供應(yīng)鏈審計(jì)責(zé)任清晰，提高藥用原輔材料廠商的過程控制和質(zhì)量保證水平我國藥品沿DMF制撐度的構(gòu)想圍繞技術(shù)孟審評，以裳CDE審嬸評系統(tǒng)為熄基礎(chǔ)平臺旱，逐步建蒸立、推廣相和完善我望國的DM錫F系統(tǒng)?；究蚧?、管儀理方式中和國際鉗通用模余式一致宣：自愿報(bào)送民原則分為公開遠(yuǎn)和非公開醬部分原則不單獨(dú)舞進(jìn)行實(shí)螞質(zhì)審查灑和批準(zhǔn)期的原則按照CT香D內(nèi)容準(zhǔn)夾備資料原錯則持有者蠟授權(quán)使至用原則變更控制鍬的原則我國藥宣品DM甘F制度革的基本慌內(nèi)容范圍：包括爬原料藥息、中藥猶提取物未、藥用青輔料、撲直接接皂觸藥品縣的包裝孔材料和固容器。程序：按照濤要求提勻交符合嗚CTD歌格式技突術(shù)資料捉的過程幅。管理：CD醉E具體殿維護(hù)、窮操作和掛使用，蘭并以相腳關(guān)技術(shù)繭指導(dǎo)原臉則規(guī)范部具體品泡種范圍男的技術(shù)座資料提辭交。使用：藥品圓的技術(shù)項(xiàng)審評和爺生產(chǎn)檢講查，制家劑廠選院擇供應(yīng)襪商。中國藥煙品注冊叨通用技丸術(shù)文件2010丘年5月5勝日發(fā)布了物《關(guān)于對籍CTD格濤式申報(bào)資爬料征求意藝見的函》竭（食藥監(jiān)倡注函[2國010]毒86號）擬對仿因制藥C饅TD格凡式申報(bào)鴉資料提涂出具體污要求包括CT蠢D格式申晚報(bào)資料要蹈求（藥學(xué)榜部分和生項(xiàng)物等效性撥部分）主要研灣究資料男匯總表間（藥學(xué)角部分和價(jià)生物等杯效性部惠分）提示:重日點(diǎn)專注-霞-藥包材研究及注寨冊中存在歲的主要問壯題藥品包剩裝材料物和容器牌的組成卷：－直良接接觸雕藥品的等包裝材提料和容昏器－外包縱裝－附屬厭物（如給泰藥器具、于藥棉、干嚼燥劑等）藥品包裝菊材料/容隆器的總體個(gè)要求：能對原態(tài)料藥或貸制劑提劑供足夠劈燕的保護(hù)和原料藥睬或制劑具屢有良好的是相容性材料本簽身在擬卡定的劑潤型和給仙藥途徑叫下是安全的實(shí)例1眾.C登DE發(fā)吹補(bǔ)、退審意詢見案例例1.敲退審意廚見:某片劑擬鼓采用鋁塑盆袋包裝。懷但該藥物惹易吸潮，贈首次服用晃開啟后，善剩余藥片徐有吸潮的廊可能，但這未結(jié)合產(chǎn)齡品特點(diǎn)選掛擇適宜的儉包裝材料膀，并未對鐵研究結(jié)果纏進(jìn)行綜合王分析.例2.俊退審意盼見:XXX氯化鈉注堵射液補(bǔ)充邪申請擬增梁加五層共誕擠膜輸液埋用袋包裝朋,但未提留供藥品與緞包裝袋的撤相容性試歉驗(yàn)資料,產(chǎn)故現(xiàn)有研貼究資料不扎能支持改農(nóng)變包材的問申請.例3.退宅審意見:某注射涌液，聚鮮丙烯瓶潔裝，原欺采用乙哲丙基橡拒膠塞，掩擬修訂至為氯丁失基橡膠匪塞。但灶未提供宿變更后附的密封緒性研究支以及新火包裝的錢穩(wěn)定性蛙研究資賄料.例4.岔退審意閃見某注射憂劑由玻燈璃瓶改余為共擠賢輸液袋違包裝,封但忽略貌了生產(chǎn)攤工藝對垂變更后杏包裝材痛料的適染應(yīng)性,項(xiàng)未進(jìn)行弓注射劑艦滅菌條字件對包埋裝材料隆的影響哈研究.例5.發(fā)情補(bǔ)意見本品包揉材變更硬后,穩(wěn)宏定性考遷察設(shè)計(jì)析不全面包:--未壟考察產(chǎn)品類同封口系冬統(tǒng)可能的垂相互作用--嚼未與原此包裝系仙統(tǒng)下的蓋穩(wěn)定性刪進(jìn)行對肯比實(shí)例2局.肌CDE碼“新族藥申報(bào)截與審評妥技術(shù)”縮慧論文—《化學(xué)藥物婆包裝材料免(容器)槽的選擇原檔則和方法的貿(mào)有關(guān)思考》實(shí)例3辛.C宵DE電少子刊物《注射劑參產(chǎn)品直規(guī)接接觸余藥品的及包裝材料和選容器的秘選擇考介慮》實(shí)例4驢.交CDE眾“新誦藥申報(bào)橡與審評景技術(shù)”論文—《藥學(xué)研淘究資料勒綜述撰廁寫的基麻本考慮胃(二)》---辱3.直碗接接觸森藥品的瘡包裝材日料或容廢器實(shí)例5梢.掏CDE組織召瘡開了“藥品包萌材的法疊規(guī)、技賞術(shù)要求峰及相容輸性研究研討會”(20虧10年濁7月9忠日)會議邀個(gè)請了浙困江藥品屋包裝材肥料檢驗(yàn)普中心、蹲浙江省系食品藥西品檢驗(yàn)斧所藥品辯包裝材屢料室主招任俞輝蛙教授和帝美國百悼特公司屢的首席法科學(xué)家肚Den臥nis兇Je江nke癥先生，帆分別就典“直接撇接觸藥堪品包裝湯材料的尚法規(guī)和菊技術(shù)要塌求”和墊“藥品丸與包裝漂材料的代相容性宰研究”薪進(jìn)行了維專題演寺講。榜與會人國員和專覆家就包弟材的選鋒擇，尤暮其是高風(fēng)險(xiǎn)品司種包材的侵選擇問題痛，如何從括包材中獲煉得可提取碰物，如何顯對可浸出車物進(jìn)行安竭全性評價(jià)等問題維進(jìn)行了櫻深入的桐討論?？偨Y(jié)關(guān)注點(diǎn):一.包恢材的合法來源及在藥彈品貯存烈、運(yùn)輸改、臨床鋪所有過側(cè)程中的適用性---使謀用符合藥亭用要求、婦并已獲得狹藥品包裝跟材料和容殘器注冊證玻的包材;---市包裝容俗器的尺敗寸應(yīng)與景藥品規(guī)珠格相匹援配,不堂可用大儀體積的很容器盛夸裝小體慢積的藥歷品;---鞏輸液用葉的塑料執(zhí)瓶、塑談料袋必哀須由藥斜品生產(chǎn)歇企業(yè)自天行配套煮生產(chǎn),嚼不得外徐購;二.江包材的安全性目前認(rèn)菜為不合歷理的包認(rèn)材使用抱:---輸可液劑不宜垮采用聚氯擔(dān)乙烯(P餅VC)包獲材,其中塊的增塑劑屈(DEH胖P)可能陜對人的肝侍臟毒性和聚生殖毒性上影響;癥PVC袋挖子吸附性剝強(qiáng),會降皆低藥物的邀含量;生螺產(chǎn)及焚化塊過程中會遮對環(huán)境產(chǎn)仁生影響.對血液滋制品(震如紅細(xì)腿胞保存您液、血晚液保存塘液)例鈔外.---充已淘汰棗的包材州:非易狀折安瓿罷、鉛錫塊軟膏管債、軟木栽塞產(chǎn)品移、普通武鋁蓋以餡及粉針加劑的安貼瓿包裝渡.---就藥用天蔑然膠塞扁:已感強(qiáng)制淘機(jī)汰.三.關(guān)鮮于包材的保護(hù)作用---關(guān)注包材謠是否能在籮有效期內(nèi)被為產(chǎn)品提捉供足夠的梁保護(hù)，盡糧量避免外售界因素（鳳如光照、拌溫度）對倉產(chǎn)品質(zhì)量斃的影響根據(jù)產(chǎn)臟品特點(diǎn)鼓，需考宮慮的因給素有光姿照、氧玩氣的接咱觸、溶夾劑的揮嚼發(fā)、水岸蒸氣的舉吸附以璃及微生妥物污染嚷等～避光蝴：可考慮城選擇不透縫明、棕色聾包裝容器～防止勇微生物污霉染：保證御包裝容器伏的密封性宰和完整性～避翼免氧氣辭以及水滅蒸氣的如滲透：玻要考慮禍包裝材獨(dú)料的可臂滲透性母（如L發(fā)DPE恨瓶），布封口系柜統(tǒng)的密映封性等---液矛體制劑,音應(yīng)特別關(guān)兇注容器密封性試驗(yàn)是否鈴符合要求路;---液遲體產(chǎn)品采妹用半透性冰容器,加尖速試驗(yàn)應(yīng)撈考察其失階水性,還諷需關(guān)注選室用單劑量凱包裝/多識劑量包裝采的合理性籃.四.關(guān)咳于包材的相容性---峰藥物和輕包材/夾容器之勁間不應(yīng)紙發(fā)生不定良的相槍互作用葛，或者進(jìn)即使發(fā)搏生了相縫互作用稼，對于雪包材/截容器以領(lǐng)及藥物兵本身引弟起的變紙化不至有于引發(fā)鋤安全性零的擔(dān)憂施。eg：匯塑料包鑼裝材料輪中抗氧妄劑、增猴塑劑、多催化劑盾、引發(fā)祝劑可能策會有遷政移的可播能，尤女其是對辰于液體星制劑而形言，需言考慮遷移或滲出量的影響---創(chuàng)對含有筋有機(jī)溶仔劑的液盯體制劑諒或半固師體制劑慣,應(yīng)根匙據(jù)遷移試驗(yàn)結(jié)果,評付價(jià)包裝材膏料中的成下分是否會虎滲出至藥略品中,引儀起質(zhì)量變搶化.并根扎據(jù)吸附試驗(yàn)結(jié)果評價(jià)刪是否會因競包材的吸葬附/滲出替而引起藥典品濃度的攻改變,產(chǎn)駛生沉淀;---牧對于高悄風(fēng)險(xiǎn)品棍種(經(jīng)及口、鼻吸入卷制劑、注管射劑、眼饅用制劑等壟)應(yīng)特別狼注意相容唱性試驗(yàn).碗使用丁基膠塞已的頭孢類匆注射劑必須進(jìn)盈行相容拳性試驗(yàn)森.相互作您用研究遷移試趟驗(yàn)：考察仙在選定護(hù)的貯存噸條件下豬，包裝妹材料中套的成份筍是否會秧滲出到撤產(chǎn)品中全，具體毀滲出的顫成份以見及滲出窯量。通容?？上缺锰崛≡噳m驗(yàn)進(jìn)行預(yù)川測。提取試曾驗(yàn)：將一定量壩的包材（演為了增加旨表面積，活通常是切黃割成小塊遣），置于茫制劑所用訓(xùn)的溶媒系亡統(tǒng)中（也洋可選用更躲強(qiáng)的溶劑鈴系統(tǒng)），卡在較高溫研度下（為館了提高提私取速率）拔，放置一傭定時(shí)間，幫分析提取鑄液中的成賞份。吸附試驗(yàn)：如需重饑點(diǎn)關(guān)注影駛響產(chǎn)品性深能的防腐蝴劑、抗氧躬劑、穩(wěn)定撇劑的吸附冬以及主藥稠的吸附具體可銀參見藥桶品包裝源材料與擁藥物相琴容性試姿驗(yàn)指導(dǎo)摧原則五.奏關(guān)于包童材與滅診菌工藝謹(jǐn)?shù)倪m用性---對暫于無菌制繼劑,應(yīng)根援據(jù)特定的井處方選擇評最佳滅菌呈方法,再桑選擇包裝消材料,不嗓能因包裝劈燕材料的熱央不穩(wěn)定性絮,而作為跑不使用具響有高無菌糕保證水平際的最終滅破菌方法的鋤理由.現(xiàn)階段盲無菌制矛劑通常稠采用的翼塑料材見質(zhì)包裝伶容器的剝耐熱性澇情況如澇下:塑料瓶漁包裝一嗎般是聚系丙烯(米PP)廁,可采活用過度汗殺滅法抖;聚乙烯申(PE司)材料瘡的塑料吼瓶,嬌只能耐鋸受殘存澡概率法晶的滅菌鞠條件;多層共渴擠袋(英三、阿五層)酬,如為頃聚丙烯佛(PP扛)膜,綁一般可淹采用過惡度殺滅龜法;越如為聚驚乙烯(市PE)教膜,則仙只能耐歸受殘存寧概率法遼的滅菌務(wù)條件.六.關(guān)蓬于臨床適應(yīng)性應(yīng)重點(diǎn)止評價(jià)所朵使用的淺包材是勵否能滿述足臨床牙應(yīng)用的勺需求.如果使用穿定量給藥臣系統(tǒng),跌如滴管、堡筆式注射豆劑、干粉攻吸入器等約,須評狠價(jià)給藥劑哭量的可重結(jié)復(fù)性及準(zhǔn)遙確性.動向之三與:

積極撇推進(jìn)藥品標(biāo)準(zhǔn)的提高藥品再評脫價(jià)藥品標(biāo)叔準(zhǔn)提高(重點(diǎn):植CDE淘對雜質(zhì)研賣究的最新物要求)2010低年版藥典暖修訂(重點(diǎn)停:新炸版藥典護(hù)對雜質(zhì)控制的最新?lián)线M(jìn)展)說明書標(biāo)開簽規(guī)范藥品再尸注冊201由0版《中敲國藥典編》落實(shí)了寺200難0個(gè)品槳種的標(biāo)喚準(zhǔn)提高1.堅(jiān)斧持科學(xué)、無實(shí)用、密規(guī)范的原則于;2.剃堅(jiān)持質(zhì)量可控的原則航---玻重點(diǎn)解悄決質(zhì)量壤標(biāo)準(zhǔn)老肚化,沸標(biāo)準(zhǔn)對凳產(chǎn)品質(zhì)耗量不可鉛控的問影題;3.稱堅(jiān)持標(biāo)扯準(zhǔn)先進(jìn)性的原則-傻--淘汰噴落后的標(biāo)稼準(zhǔn)與工藝喪;4.堅(jiān)匠持標(biāo)準(zhǔn)發(fā)泰展國際化的原則網(wǎng)---銀注重新衫技術(shù)和膝新方法京的應(yīng)用損,積放極采用保國外藥級品標(biāo)準(zhǔn)洞的先進(jìn)矩方法;2010減年繼續(xù)開揭展1676個(gè)藥品標(biāo)肅準(zhǔn)的

提吃高工作重點(diǎn)是弄完成國濾家基本區(qū)藥物，腳包括民爹族藥及功中藥注究射劑等高風(fēng)險(xiǎn)品料種的標(biāo)準(zhǔn)蔥提高工誕作；擬將標(biāo)扒準(zhǔn)提高瘋工作列帆入我局謝“十二葬五”規(guī)換劃，爭悶取中央飼財(cái)政的詳繼續(xù)支叛持，每結(jié)年計(jì)劃貨完成100摸0到2聞000個(gè)品種查的標(biāo)準(zhǔn)華提高，晝從而利恭用五到衡六年時(shí)欺間全面掘提升我恢們國家貸藥品質(zhì)支量標(biāo)準(zhǔn)后水平。配合醫(yī)改記工作和基閉本藥物制芬度的實(shí)施仆，做好基止本藥物的炭質(zhì)量保證飽?，F(xiàn)已完菌成基本藥蜜物目錄品季種質(zhì)量標(biāo)卵準(zhǔn)的評估腰，并根據(jù)善評估結(jié)果板制定了標(biāo)焦準(zhǔn)提高工源作方案，力爭于寄今年完恢成所有誦基本藥嘩物品種復(fù)的標(biāo)準(zhǔn)隆提高和四完善工珠作，切實(shí)提脈高基本藥碰物質(zhì)量。2010送年版與2口005年秀版二部增泥修訂情況定比較表藥典收載品種新增品種保留上版品種修訂品種修訂幅度2005年版1967個(gè)327個(gè)1640個(gè)522個(gè)31.8%2010年版2135個(gè)270個(gè)1865個(gè)1500個(gè)77.5%2010擾年版與2麗005年鉤版藥典主腿要項(xiàng)目燥收載情況給比對表增修訂項(xiàng)目2005年版2010年版紅外光譜鑒別原料藥530580制劑173有關(guān)物質(zhì)HPLC方法142707殘留溶劑2497滲透壓摩爾濃度445溶出度或釋放度315414含量均勻度165219無菌檢查方法107132細(xì)菌內(nèi)毒素216372含量測定HPLC法359694目前有關(guān)魂物質(zhì)研究換存在的主后要問題研究基納礎(chǔ)薄弱雜質(zhì)來棋源不清雜質(zhì)檢采查方法袖缺乏針感對性雜質(zhì)檢查遲結(jié)果難以滋評價(jià)需要提高箭雜質(zhì)研究尚水平，包映括雜質(zhì)檢聯(lián)查方法和艇驗(yàn)證水平漂。關(guān)注之一忌:引入雜質(zhì)譜的概念I(lǐng)mp趴uri謊ty睬Pro脈fil龍e（雜質(zhì)旬譜）:Ad冠esc屆rip財(cái)tio部no記ft殃he勉ide災(zāi)nti廊fie塑da出nd煉uni電den炮tif蜓ied拿im供pur兇iti亂es濕pre史sen斜ti乒na桿dr嚷ug詞sub駛sta知nce滔.對存在于很藥品中所漠有已知雜質(zhì)和未知雜虹質(zhì)的總的描述。雜質(zhì)質(zhì)那控理念步的變遷純度控制雜質(zhì)控制雜質(zhì)控制雜質(zhì)譜控制第一次材飛躍第二次戚飛躍︱︱雜質(zhì)譜控皇制的基本籍要求--腐-雜質(zhì)譜羅包括藥丟物中所斤有雜質(zhì)呈的種類挺、含量云、來源質(zhì)及結(jié)構(gòu)盯等信息雕。----箱通過雜質(zhì)第譜分析較諸為全面地仿掌握產(chǎn)品躲中雜質(zhì)概經(jīng)貌（種類、嘴含量、來勇源和結(jié)構(gòu)盤等）；----扁有針對鏟性地選擇僅合適的分大析方法，方以確保雜堤質(zhì)的有效檢出和確折認(rèn)；----災(zāi)跟蹤雜所質(zhì)譜對安刮全性試驗(yàn)檢或臨床試程驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)畢生的影響們，評估雜嚇質(zhì)的可接受或水平；----鉤結(jié)合規(guī)模化生鋼產(chǎn)時(shí)雜質(zhì)譜椒的變化，敲評估雜質(zhì)晉安全性風(fēng)投險(xiǎn)，確立觸安全的雜丙質(zhì)控制水圖平。原料藥的容雜質(zhì)譜---原桂料藥中該峰藥物實(shí)體勁之外的任松何成分：⒈各種仙無機(jī)雜對質(zhì)來源：⑴工藝設(shè)挽備、管路素的表面材斃料的脫落詢和浸出。⑵各個(gè)法反應(yīng)起顛始物和哈中間體飄引入⑶不潔漿凈的空裹間和包辭裝材料藍(lán)引入⒉各種愚有機(jī)雜堵質(zhì)來源：⑴各個(gè)俗反應(yīng)起音始物和叢中間體積引入（陽包括有紫機(jī)殘留皇溶劑）⑵工藝躺合成的飽副產(chǎn)物⑶降解遼物---致因?yàn)闀r(shí)載間或反休應(yīng)引起罷的藥物違分子的遵化學(xué)改賢變生成索的雜質(zhì)璃。---欠光照、李溫度、閘酸、堿捆、氧化莊或還原雞、水分適、或者渠與輔料捎、容器敏接觸反宰應(yīng)產(chǎn)生灰的物質(zhì)⑷與包斷裝材料偵產(chǎn)生的汗反應(yīng)物藥物制絮劑的雜蓮質(zhì)譜---藥惰物制劑中拌原料藥及液輔料化學(xué)晌實(shí)體之外喚的其他任壩何成分⒈各種無貌機(jī)雜質(zhì)來源：⑴工藝日設(shè)備的鐘表面材腿料的脫敞落和浸灑出。⑵各個(gè)響原料藥太和輔料彈引入⑶不潔魔凈的空盞間和包傲裝材料喬引入⒉各種今有機(jī)雜績質(zhì)來源：⑴各個(gè)劫原料藥獄和輔料孩引入⑵不潔凈誘的工藝設(shè)燙備引入（寫清場不干碌凈）⑶降解董物：---因堅(jiān)為時(shí)間或謹(jǐn)反應(yīng)引起矛的藥物分徑子的化學(xué)驚改變生成屬的雜質(zhì)。---光撤照、溫度承、酸、堿脂、氧化或夸還原、水萌分、或者端與輔料、王容器接觸僚反應(yīng)產(chǎn)生劉的物質(zhì)⑷與包乎裝材料焰產(chǎn)生的滿反應(yīng)物原料藥鞏和制劑唯控制雜合質(zhì)的各異原料藥驢主要應(yīng)叼控制-糖--⑴合成工搶藝中的中緣瑞間體和副患產(chǎn)物，特異別是后幾蛾步合成工藝憲中的⑵降解物藥物制劑寶主要應(yīng)控群制---⑴降解喝物⑵由原程料藥帶搭入且隨霜時(shí)間和褲環(huán)境的紫影響會森不斷增加的原料旅藥的中間站體和副產(chǎn)捆物⑶與包胡裝材料齡產(chǎn)生的岔反應(yīng)物關(guān)注之?dāng)扯?雜令質(zhì)檢查劑方法根據(jù)主成變分及雜質(zhì)扯的理化性寇質(zhì)、化學(xué)雨結(jié)構(gòu)、雜觀質(zhì)的控制墳要求，采飯用適當(dāng)手膚段將雜質(zhì)緣瑞的信號放淺大，易于研辨認(rèn)和定尸量。化合物結(jié)痰構(gòu)特征、超理化性質(zhì)宅、劑型特劍征、工藝臥過程、標(biāo)維準(zhǔn)要素、階……綜合設(shè)計(jì)果、嚴(yán)謹(jǐn)研停究、規(guī)范床驗(yàn)證專屬、靈薦敏、準(zhǔn)確橋、簡捷。分析方法副各有局限草，注意不提同原理分貞析方法間抵的相互補(bǔ)彈充和驗(yàn)證贏。－《化學(xué)技藥物雜質(zhì)藏研究技術(shù)仇指導(dǎo)原則酷》雜質(zhì)檢渠查方法菜的科學(xué)般、適用況性是雜標(biāo)質(zhì)控制渣的關(guān)鍵另。在研究過遼程中應(yīng)該煮高度關(guān)注撐:---蘿該產(chǎn)品脂是否在速ICH咸成員國謊藥典有均無收載---其則檢查方法難與國內(nèi)藥仙典或已批吸準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)方擦法的差異---進(jìn)脆行系統(tǒng)的瓦比較研究稀和規(guī)范的輝方法學(xué)驗(yàn)削證在此基礎(chǔ)孫上，選擇科學(xué)、椅適用、扇高效的檢查卡方法。－CDE電勒子刊物《抗生素類邪藥物雜質(zhì)半控制研究蒜的技術(shù)要狠求》方法之一洲:雜質(zhì)對牙照品的使用雜質(zhì)檢查仗:HP培LC法、吼TLC法堵、GC法過去:缸采用主成醋分自身對遵照法現(xiàn)在:記越來之越多的衛(wèi)標(biāo)準(zhǔn)中壘采用已闊知結(jié)構(gòu)吼的雜質(zhì)唇對照品外標(biāo)法---或?qū)Ｓ糜谙到y(tǒng)虛適用性試考驗(yàn)---或位用于雜質(zhì)沒定位---澇或用于摔外標(biāo)法則測定該鋼雜質(zhì)的艙含量已知雜質(zhì)班與未知雜烘質(zhì)區(qū)別控屑制CDE墨發(fā)補(bǔ)實(shí)腿例1.戶枸櫞遷酸鉍雷總尼替丁柔膠囊經(jīng)審查隊(duì),本泳品關(guān)物雙質(zhì)檢查素采用T喚LC法態(tài),專屬叨性及靈勤敏度較喘差,建娘議參照抬美國藥考典31勾版鹽酸公雷尼替潮丁原料泰藥有關(guān)灶物質(zhì)檢屑查法,建重新進(jìn)蘭行研究縮慧修訂。美國藥度典US坐P3羽1版，忽雷尼替復(fù)丁原料共藥有關(guān)昏物質(zhì)檢團(tuán)查方法泉采用的育是HP妹LC法繁，雜質(zhì)嗽對照品籠法,9股個(gè)已知貪雜質(zhì)。名稱相對保留時(shí)間雷尼替丁單硝基乙酰胺1

0.14雷尼替丁肟2

0.21雷尼替丁氨基乙醇l3

0.45雷尼替丁二胺4

0.57雷尼替丁S-氧化物5

0.64雷尼替丁N-氧化物6

0.72雷尼替丁復(fù)合硝基乙酰胺7

0.84雷尼替丁甲醛結(jié)合物8

1.36雷尼替丁二聚體9

1.75CDE鐮發(fā)補(bǔ)實(shí)胖例2.塵苯磺侵酸氨氯倘地平/業(yè)阿伐他屬汀鈣片經(jīng)審查,晝建議參擁照國外藥館典采用的碧混合雜質(zhì)損對照品法脹,對特征定雜質(zhì)及宿非特定雜快質(zhì)分別進(jìn)拴行控制。美國藥偵典US哄P對柿7個(gè)已航知降解摸產(chǎn)物單爆獨(dú)控制聞了限度表.各穴降解產(chǎn)干物的相獸對保留CDE水電子刊甚物嬸實(shí)例.《氧氟沙赴星系列藥星物有關(guān)物庫質(zhì)控制探州討》BP--廉-收載了隱氧氟沙星連雜質(zhì)A、B弊、C、瞞D、E艱、F共得6個(gè)已及知雜質(zhì)，依次樹分別為屑去哌嗪緩環(huán)、去加羧基、染去氟、雨氟取代蟻位置不塞同、去矩甲基以友及氮氧竊化的化圈合物。原料藥鍵采用T輛LC法疑控制雜熊質(zhì)A，涼采用H遺PLC窗法控制俗其他已宏知和未手知雜質(zhì)矮。USP、JP--幟-重點(diǎn)關(guān)千注了氧氟王沙星的去辭甲基化合師物,與肚BP的雜慶質(zhì)E相同尊,該化峽合物為氧川氟沙星的呀主要降解冠產(chǎn)物，光狡照下極易披產(chǎn)生。龍USP給扔出其相應(yīng)累因子為1丸.13。CP2弦005賢版--蒼-沒有昨明確已媽知雜質(zhì)孩。201界0版C喬P實(shí)殺例.盜阿奇槐霉素原謊料藥雜臭質(zhì)控制近年，U造SP、E靈P、BP仰對阿奇霉威素原料藥淹有關(guān)物質(zhì)鉆控制越來嫁越嚴(yán)格，張成為目前騎雜質(zhì)控制將最為嚴(yán)格味的化學(xué)藥耳品之一。各國藥典夜阿奇霉素傷有關(guān)物質(zhì)獵控制情況有關(guān)物質(zhì)USP31EP6.0BP2008ChP2005檢測方法方法1（電化學(xué)法檢測）方法2（UV法檢測）HPLC-UV法檢測等度洗脫HPLC-UV法檢測梯度洗脫TLC法特定雜質(zhì)desosaminylazithromycin≤0.3％N-demethylazithromycin≤0.7％AzithromycinN-oxide≤0.40％雜質(zhì)B≤2.0％雜質(zhì)A，C，E，F(xiàn)，G，H，I，L,M，N，O，P≤0.5%雜質(zhì)D和J之和≤0.5％雜質(zhì)B≤2.0％雜質(zhì)A，C，E,F,G，H，I，L，M，N，O,P≤0.5%雜質(zhì)D和J之和≤0.5％未控制3’-(N,N-didemethyl)-3’-N-formylazithromycin≤0.30％3’-N-demethyl-3’-N-formyl-azithromycin(rotamer1）≤0.15％;3’-N-demethyl-3’-N-formyl-azithromycin(rotamer2）≤0.15％AzaerythromycinA≤0.50％3’-De(dimethylamino)-3’-oxoazithromycin≤0.25%2-Desethyl-2-propylazithromycin≤0.50%,雜質(zhì)B≤0.50％3’-N-demethyl-3’-N-[(4-methylphenyl)sulfonyl]azithromycin≤0.50％其他任一雜質(zhì)（非特定雜質(zhì)）≤1.0％≤0.2％≤0.2％≤0.2％最大雜質(zhì)≤2％，其他任一雜質(zhì)≤1％總雜質(zhì)≤3.0％≤2.0％≤3.0％≤3.0％歐洲藥甜典6.隸0版（咱HPL縱C法）摩要求雜晴質(zhì)總量丹不得過壺3.0咳%，同孝時(shí)規(guī)定雜質(zhì)B猛≤2.負(fù)0％，銷雜質(zhì)A破、C、月E、F鍬、G、絮H、I店、L、跟M、N生、O、換P≤0彼.5%緒，雜質(zhì)狼D和J械之和≤泰0.5皂％，其政它任一漂雜質(zhì)≤栽0.2貢％；BP07纏和08均制收載原料消藥標(biāo)準(zhǔn)，品BP07患標(biāo)準(zhǔn)與E仇P6.0撥相同，B遺P08標(biāo)降準(zhǔn)做了很努大改進(jìn)，員測定方法旱由等度洗脫瞧改為梯度濤洗脫，16種對宅照品定位，對照品估外標(biāo)法他、雜質(zhì)述自身對皇照法和灣主成分詠?zhàn)陨韺ζд辗ㄏ嗬辖Y(jié)合，袍雜質(zhì)定謎量的準(zhǔn)普確性更雄為可靠分，限度疑不變；USP積30（罰200掘7年增具補(bǔ)版）壘采用HPLC未法UV檢慌測和電化學(xué)檢鄰測兩種方式高檢測有關(guān)喪物質(zhì)，要遮求雜質(zhì)總節(jié)量不得過厭2.0%男，同時(shí)規(guī)調(diào)定四種特墾定雜質(zhì)限度在億不超過心0.1嗚5%～瓦0.3缸%之間準(zhǔn)，其它慎任一雜繁質(zhì)≤0著.2％吊；USP尸31更指新了有下關(guān)物質(zhì)炕檢查項(xiàng)廁，要求沸雜質(zhì)總諒量不得朝過2.桂0%，晃同時(shí)規(guī)跑定九種特蓬定雜質(zhì)限度在錄不超過猛0.1荒5%、觸0.1臥5%、的0.2怒5%、咸0.3春0%、漸0.4波0%、城0.5竹0%之購間，其直它任一鴉雜質(zhì)≤它0.2漂0％；CP2繞005嫌版阿奇淚霉素標(biāo)庭準(zhǔn)仍采擴(kuò)用TLC法控制有款關(guān)物質(zhì)，日要求最大躁雜質(zhì)不得橡過2%，齡其它單個(gè)拍雜質(zhì)不得謝過1%,鋸未控制總鐵雜質(zhì)。CP2巡壽010衡版屠修訂了賺該品有索關(guān)物質(zhì)塔檢查項(xiàng)系統(tǒng)適用衡性試驗(yàn)中爛用對照品定速位系統(tǒng)適用頸性試驗(yàn)中拴各雜質(zhì)的智相關(guān)信息雜質(zhì)名稱相對保留時(shí)間校正因子紅霉素A偕亞胺醚ErythromycinAIminoether0.270.4雜質(zhì)I+JN-去甲基阿奇霉素（N-Demethylazithromycin）去氧糖胺基阿奇霉素(Desosaminlyazithromycin）0.361.0雜質(zhì)H3’-N-[[4-acetylamino]phenyl]sulphonyl]3’-N-Demethylazithromycin,阿奇霉素雜質(zhì)Gx，0.610.1雜質(zhì)BAzithromycinB,阿奇霉素B1.531.0系統(tǒng)適用航性試驗(yàn)附小圖方法之騰二:蕉梯度洗映脫法的感使用---有殖效檢出極父性相差懸揉殊的系列如雜質(zhì)---驗(yàn)霞證等度洗夸脫法對各毒類雜質(zhì)的是檢出能力CDE周發(fā)補(bǔ)實(shí)示例1.鼠注射鏟用頭孢陶地嗪鈉本品有御關(guān)物質(zhì)密檢查采資用HP族LC法賞,建議始由等度詠洗脫改家為梯度洗賽脫,并與等錄度洗脫的維方法進(jìn)行爐對比研究諒。CDE發(fā)疼補(bǔ)實(shí)例2蘭.匹多盾莫德本品有關(guān)乏物質(zhì)檢查話采用HP也LC法,夫建議參陵照國外藥腸典,由罩等度洗脫害改為梯度洗培脫,并與等部度洗脫的泛方法進(jìn)行鉛對比研究躲。照高效堆液相色骨譜法試怠驗(yàn)，以靜氨基硅湖烷鍵合鑰硅膠為脫填充劑脫，柱前粗接以十且八烷基劃（或氨?；┕杵磐殒I合強(qiáng)硅膠為爬填充劑廊的預(yù)柱部（5c像m×4掙.6m厚m或2盡cm×銹4.6衰mm）啦,以0沫.01法mol差/L磷旱酸二氫別銨（用隊(duì)10％敞磷酸調(diào)秋節(jié)pH糞值至3棉.0）鋼為流動拜相A；退乙腈為汁流動相周B，按旨梯度洗鋸脫方法軟，梯度叨條件如質(zhì)下：檢測波長衫為210摧nm，理爐論板數(shù)按訊匹多莫德村峰計(jì)算應(yīng)雖不低于2被0000盞，各已知垃雜質(zhì)峰之流間的分離生度及匹多勾莫德峰與痰相鄰雜質(zhì)巾峰的分離萍度均應(yīng)符犧合要求。時(shí)間流動相A流動相B流速

0.095.05.00.710.090.010.01.025.080.020.01.030.090.010.00.7201刪0版C核P實(shí)例諒.總數(shù)有關(guān)物質(zhì)HPLC梯度洗脫原料藥272712制劑423617頭孢菌擊素的有管關(guān)物質(zhì)稍檢查總數(shù)有關(guān)物質(zhì)HPLC梯度洗脫原料藥202011制劑282315碳青霉折烯與單筍環(huán)β-內(nèi)殺酰胺類吼有關(guān)物恩質(zhì)檢查總數(shù)有關(guān)物質(zhì)HPLC梯度洗脫原料藥221制劑221青霉素瓣類與酶抑制劑有關(guān)物命質(zhì)檢查方法之遮三.我采用多種手份段進(jìn)行雜質(zhì)總種類和含量的姻比較由雜質(zhì)粗多樣性約復(fù)雜性銷和方法獵局限性勸所決定單一方扎法不能腦滿足多征個(gè)雜質(zhì)發(fā)的檢測餐時(shí)，可邪采用兩飛種或兩彩種以上蝴的方法朝互為補(bǔ)姑充，控慣制雜質(zhì)同一方秋法采用謝不同的比測試條市件如:正相駕HPLC笑、反相H禾PLC、抓不同流動艱相的反相痛HPLC貝等分離技展術(shù)與檢避測手段標(biāo)聯(lián)用如:竭HPL君C、G冤C、L撥C-M形S、G爹C-姐MS、責(zé)HPL顯C-D傳AD、斷CE等高新技聯(lián)術(shù)和方扒法的采屠用如:新涼增離子舒色譜法耐，核磁暢共振波犬譜法、綁拉曼光綢譜法等CDE電謝子刊物《抗生素鋼類藥物奪雜質(zhì)控呆制研究災(zāi)的技術(shù)缸要求》---建議采嚼用LC/M去S、二極管熔陣列監(jiān)奏測器，以及扔在研品熔與研究忌對照產(chǎn)福品混合進(jìn)樣等多種方扯法從不同側(cè)遞面綜合判君斷，并以驅(qū)列表方式鍛全面反映臨研究結(jié)果弊，綜合分厘析二者所絨含雜質(zhì)種竊類和含量蓬的差異，早進(jìn)而評價(jià)水其質(zhì)量的贏差異。在上述規(guī)優(yōu)范研究的蒜基礎(chǔ)上，翼結(jié)合相關(guān)瞧技術(shù)指導(dǎo)茂原則，制李定科學(xué)合村理的雜質(zhì)蜂限度。CDE深“新藥申報(bào)億與審評技師術(shù)”論文互—《化學(xué)藥品絹雜質(zhì)研究滴思路探析》中國藥飼典、國宵家藥品道標(biāo)準(zhǔn)等:已知雜味質(zhì)：奧碼美拉唑餅磺酰化所物（氧化產(chǎn)物）等分析方法社：HPL述C法，檢害測波長為妄280n皇m，規(guī)定尖奧美拉唑僚峰與奧美仙拉唑磺酰耕化物峰的辰分離度實(shí)例:昌注射用叼奧美拉唑捕鈉方法補(bǔ)充凈：歐洲藥典桌、英國藥受典收載的TLC叨法－－奧美錢拉唑的還原產(chǎn)襖物2010高版CP生抓化藥實(shí)例革.肝素鈉--采用分離效能塞更高的離子色譜靜法色譜條僵件：IonP搖acA努S11戴彩安陰離子廈分析柱，以250×知2mmIon坦Pac月AG社11戴淡安陰離彼子保護(hù)傅柱，5途0×2糖mm流動相權(quán)A：0俱.04始%N扮aH2PO4，pH勵3.暗0流動相討B(tài)：0傻.04充%N修aH2PO4/14弄%N值aCl薪O4，pH溜3.0梯度洗脫流速：0放.22設(shè)mL/m編in檢測波長巖:20越2nm實(shí)際樣品蹦測定譜圖肝素鈉穩(wěn)產(chǎn)品中生多硫酸份軟骨素上的測定于（按照拔201縣0年中孫國藥典傭）樣品前侍處理：劇取樣邀品，制吹成20虎mg崇/mL節(jié)的水溶柴液。肝素鈉粗旨產(chǎn)品中多輩硫酸軟骨謊素的測定樣品前處棕理：稱取立樣品0.藝1g，加豈水2.5斷mL，葵混勻溶解情后加2.孤5mL微乙腈，混昏勻后，于宮冰箱中沉日降10幣min，證取出后用頸1000客0rp凡m高速離訓(xùn)心機(jī)離心軋10mi候n，取上劑層清液4喊mL，堆用氮?dú)獯得敫珊?，用高水定容至?mL盜，定容后昌的液體過鴉0.22糧μm尼賭龍濾膜，墳之后過O搞nGua勿rdR嫂P柱，濾紹液上機(jī)分嫁析。關(guān)注之三柿:雜質(zhì)池研究對照用戒樣品－CDE跪電子刊束物《抗生素類遲藥物雜質(zhì)南控制研究盲的技術(shù)要騾求》主要針賭對仿制墨藥（1）潮首選原研產(chǎn)品，如果柔原研企售業(yè)產(chǎn)品姜已經(jīng)進(jìn)杏口中國車，可采脫用原研幸進(jìn)口品夜；

（虎2）如摘果無法望獲得原額研產(chǎn)品潮或者原市研進(jìn)口呈產(chǎn)品，期可以采詳用ICH成巾員國的上陰市產(chǎn)品，即美國妨、歐盟或玻日本等國福的同品種急仿制產(chǎn)品勢。如果上擁述國家產(chǎn)較品已經(jīng)進(jìn)葵口中國，局可采用進(jìn)鈔口品。交（3）如饒果國內(nèi)企蹲業(yè)采用上述產(chǎn)地剃的無菌原融料，進(jìn)行球分裝的無號菌粉針，也可療采用該姨企業(yè)產(chǎn)澤品作為定雜質(zhì)研三究對照貨樣品。柔對于其學(xué)他制劑咽，因可彼能采用舞的輔料仗、溶劑隊(duì)比較復(fù)杰雜，并差使用可君能產(chǎn)熱罷的某些險(xiǎn)工藝，薄即使采父用進(jìn)口和原料制極得的制草劑，其哲雜質(zhì)譜鴉也可能籮與國外踩樣品有強(qiáng)差異，頓對于上駁述制劑譜，仍建術(shù)議采用插上述第押(1)婚、(2壁)種研蟲究對照父樣品。（4）針如果該象仿制藥氣品仍在臟上述I勵CH成燃員國上聚市，申純請人未部采用其揉上市品駐作為雜四質(zhì)研究滴對照樣寨品，而陵采用其謀他產(chǎn)地但的樣品加（包括斜國內(nèi)產(chǎn)爽品）作維為雜質(zhì)騰研究對穴照樣品級，一般違不予認(rèn)獲可。漁（5）其如果該德仿制藥般品未在寶上述I帥CH成雄員國上諒市，即倡企業(yè)無否法獲得壘符合上雨述要求班的國外悉樣品、跟進(jìn)口樣咳品或者匙國產(chǎn)樣檔品時(shí)，幼則建議院充分考感慮立題奮合理性站的前提造下，按浮照新藥押的雜質(zhì)徒研究的法技術(shù)要曉求，采保用多家國內(nèi)撓上市制劑，進(jìn)行深舉入的雜質(zhì)蝦研究和控額制，新報(bào)歇產(chǎn)品的質(zhì)不量應(yīng)不低可于多數(shù)國蜜內(nèi)企業(yè)產(chǎn)甩品的質(zhì)量從。

（6蝦）如果該昂藥物已收抵載于EP、B臘P、US執(zhí)P、JP站等國際通喬用藥典，且該坦藥典標(biāo)象準(zhǔn)中對魯有關(guān)物股質(zhì)進(jìn)行慚了良好烈的控制店，例如拘英國藥欲典納入猴的阿奇童霉素明此確了1躲6種已秤知雜質(zhì)蔬的限度蚊，此種載情況下羽可參考寫藥典方自法進(jìn)行港申報(bào)藥臥品有關(guān)淘物質(zhì)的椅控制，饑但需提差供雜質(zhì)對照息品（或雜辛質(zhì)定位對核照液）的嬸來源和相憶關(guān)證明。關(guān)注之四嚴(yán):復(fù)方制劑的雜華質(zhì)研究1)現(xiàn)蜓有國家吼質(zhì)量標(biāo)盾準(zhǔn)中多證數(shù)復(fù)方半制劑沒斑有相應(yīng)衫有關(guān)物瘦質(zhì)控制2)雖連有控制樸，但沒盜有考慮右復(fù)方制旋劑的特袍點(diǎn)，研玻究思路板與單方淋制一般閉沒有明賴顯區(qū)別新方法3)專屬嶺性欠佳4)雜質(zhì)期歸屬控制哲少，籠統(tǒng)遮控制為主2005寒年版藥典喘二部收載讓化學(xué)藥物炸復(fù)方制劑尊的有關(guān)物涌質(zhì)檢查項(xiàng)弦的情況收載復(fù)方制劑品種(個(gè))已建有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)的品種(個(gè))比例621016.1%2005跳年版藥典秒二部收載顧化學(xué)藥物刊復(fù)方

制編劑有關(guān)物嘴質(zhì)檢查項(xiàng)或的具體情僚況甘油果糖幫注射液-影---紫沾外-可見擇分光光度熊法測定5蔑-羥甲基獨(dú)糠醛左炔諾瞞孕酮炔行雌醚片童---爽-TL拼C法,兼沒有雜朝質(zhì)歸屬柄,配有院二個(gè)對艱照品溶洞液,與篇哪個(gè)對究照品溶啄液比較憂,未表扇述清楚葡,無法貝判斷阿莫西懼林克拉域維酸鉀孕片--春--H津PLC瞞法,梯悼度,僅團(tuán)檢查阿虹莫西林療的雜質(zhì)己,單個(gè)靠雜質(zhì)的獸量不得懼大于2懷.0%腫,雜敞質(zhì)總量澤不得大傷于5.晶0%注射用阿夫莫西林鈉蚊/克拉維膀酸鉀--充--HP止LC法,政梯度,僅淹檢查阿莫址西林的雜洲質(zhì),單個(gè)襲雜質(zhì)的量販不得大于舅2.0%堂,雜質(zhì)迎總量不得粘大于5.帥0%復(fù)方阿米院三嗪片-仗---包剛芯片,分朝離外層片申及片芯,序分別TL拼C法測定多巴絲肼析片---泡-HPL肚C法,檢兆查鹽酸芐泄絲肼的鹽擇酸絲肼與斤鹽酸三羥敢芐基芐絲丹肼二個(gè)已辜知雜質(zhì)萘普待牙因片-酸---生TLC寄法,檢孟查含量菠較大成遙分萘普櫻生的單塌個(gè)雜質(zhì)錫:主成譯分自身醫(yī)對照比罵較(限炒度0.游5%渠)及萘齡普生的冰已知雜構(gòu)質(zhì)6-曉甲氧基盡2-萘笨乙酮(冶限度0爬.1%另)鋁鎂司沙片--月--比璃色法,定檢查臘阿司匹侮林的已色知有關(guān)誼物質(zhì)水畏楊酸注射用裝頭孢哌寫酮鈉/漲舒巴坦杏鈉--走--H濃PLC平法,所貌有雜質(zhì)賀峰面積爸與對照藍(lán)溶液中移二個(gè)主混成分峰今面積之塘和比較南,不得之大于5要倍(5洗.0%獸)。注射用眠氨芐西殃林鈉/炮舒巴坦葛鈉--墊--H遙PLC斑法,單勸個(gè)雜質(zhì)里峰面積易與對照侄溶液中他二個(gè)主陽成分峰票面積之嘗和比較把,不得通大于1右.5倍悼(1叼.5%鐵)訓(xùn);各雜籍質(zhì)峰面生積的和傭與對照重溶液中翅二個(gè)主皺成分峰儲面積之悔和比較益,不得斗大于2后.5倍酷(2.富5%恩)。中國藥缸典與美坦國藥典末對復(fù)方存制劑中腦雜質(zhì)松控制規(guī)稠定的比馬較品名雜質(zhì)檢查項(xiàng)目中國藥典規(guī)定美國藥典規(guī)定復(fù)方卡托普利片卡托普利二硫化物4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺胺無控制要求無控制要求HPLC法測定,其含量小于或等于3.0%HPLC法測定,其含量小于或等于1.0%復(fù)方泛影葡胺注射液游離碘碘化物游離芳香胺重金屬細(xì)菌內(nèi)毒素淀粉指示劑法測定,供試液不得即時(shí)顯藍(lán)色目視比色法測定,供試液的顏色不得比對照液更深無控制要求無控制要求無控制要求指示劑法測定,供試液的顏色不得比對照液更深指示劑法測定,其含量小于或等于0.002%分光光度法測定,其含量小于或等于0.05%比色法測定,其含量小于或等于0.002%泛影葡胺含量低于60%時(shí),其含量應(yīng)小于或等于1.8USPEU·mL-1泛影葡胺含量超過60%時(shí),其含量應(yīng)小于或等于3.6USPEU·mL-1復(fù)方鹽酸阿米洛利片4-氨基-6-氯-1,3-苯基二硫酰胺無控制要求HPLC法測定,其含量小于或等于1.0%復(fù)方制殿劑雜質(zhì)應(yīng)控制的秒主要難點(diǎn)1)相對矛復(fù)雜2)準(zhǔn)輸確定量芹困難建立簡單能有效的分雷析方法，井同時(shí)分離片、檢出所暑有的雜質(zhì)吸并準(zhǔn)確定厚量更加困貸難。3)要霸使用雜快質(zhì)對照唱品由于歸屬吼和定量方俱面的復(fù)雜拉性，不可乎避免的要元用到較多齊的雜質(zhì)對剖照品。重點(diǎn)關(guān)破注:雜炕質(zhì)的來源歸靠屬研究例.旋CDE從電子刊裝物《化學(xué)藥物唉復(fù)方制劑卵雜質(zhì)來源超歸屬研究的基本思顧路》1.雜懷質(zhì)的分毛析預(yù)測制劑中板需重點(diǎn)字關(guān)注的勒雜質(zhì)是降解產(chǎn)物---克-對所有赴主藥的罷理化性時(shí)質(zhì)、穩(wěn)腰定性影枝響因素蔬等進(jìn)行求較詳細(xì)研的文獻(xiàn)軋調(diào)研或像進(jìn)行必低要的預(yù)宣試驗(yàn);----瘦結(jié)合處舒方篩選和詠工藝研究逗的結(jié)果;---爽-了相解各處酸方中主蔑藥的穩(wěn)傷定性情隙況;----昨掌握各烏主藥雜質(zhì)錄產(chǎn)生的原則因及主要擺的降解產(chǎn)忍物;----企明確在廉處方條件烘和生產(chǎn)工肚藝中不同京成分是否累存在相互譽(yù)作用;----伯輔料是防否影響主鎖要成分的并穩(wěn)定性等墊。2.形通過特見定試驗(yàn)邊對雜質(zhì)臺的來源駝進(jìn)行歸盯屬檢測方法而的選擇:復(fù)方制川劑雜質(zhì)船檢測采川用的常拍用方法捧是HPLC法---辯檢測器峰的選擇析：檢測觸器多為牲UV檢捉測器、葬DAD雕檢測器價(jià)、蒸發(fā)蟲光散射楚檢測器漁等。其肚中DA康D檢測朵器和蒸故發(fā)管散描射檢測錄器在雜胞質(zhì)檢查葉中具有培獨(dú)特的餐優(yōu)點(diǎn)---孟檢測波槽長的選慘擇：應(yīng)蹦選用對腳各雜質(zhì)側(cè)均有較前強(qiáng)吸收蠟的波長摔作為檢膚測波長潑，當(dāng)一籌個(gè)測定賠波長無迫法兼顧飛所有雜琴質(zhì)時(shí)，蠟可選用支不同波懷長分別舍測定必要時(shí)演應(yīng)采用肥梯度洗隱脫方法種，或采貨用不同重的色譜胞條件對誘雜質(zhì)進(jìn)宿行分離超檢查1)分梁別測定各辰原料藥、犧原料藥按耳處方比例準(zhǔn)混合物、狀輔料、原葉輔料混合拋物、制劑閣樣品在確鵝定的雜質(zhì)蛙檢查色譜掩條件下的柜HPLC渡圖譜，對結(jié)上述圖譜獨(dú)進(jìn)行對比咬研究，以架確定制劑等色譜圖中暈輔料峰、傲由各原料駐藥引入的鉗雜質(zhì)峰。注意:---窯通過比斗較各原紡料藥的貝HPL樹C圖譜料與原料敵藥混合棄物的H化PLC布圖譜初錫步確定原料藥肥之間是賴否有相?；プ饔茫?--通芳過比較原針料藥混合糟物的HP瞞LC圖譜孤、輔料的栽HPLC隱圖譜以及搏原輔料混讓合物的H蕉PLC圖振譜，初步砍確定原輔料彩之間是嘩否有相牙互作用；---江通過比符較原輔文料混合薯物的H筐PLC鉛圖譜與季制劑的匙HPL落C圖譜感，初步駕確定制劑過融程是否霞引起主蓋藥的降牛解和雜頓質(zhì)的增繡加。2)奮對各原額料藥、去原料藥佩按處方嚼比例混盞合物、肯輔料、峰原輔料浸混合物礎(chǔ)、制劑偏分別進(jìn)陰行光、民熱、濕影響因讀素試驗(yàn)，測定狡試驗(yàn)前柔后樣品借的HP燥L(fēng)C圖芬譜并進(jìn)漆行比較渣分析---可串明確制劑剃中各藥物蠟在強(qiáng)光、身高溫、高艙濕條件下看的主要降護(hù)解產(chǎn)物，對復(fù)方撞制劑中的演降解產(chǎn)物日進(jìn)行歸屬---卡并通過堅(jiān)上述比綱較研究址，基本盲確定藥貴物與藥誰物之間齡、藥物駱與輔料鬧之間在埋劇烈條勺件下是拔否存在月相互作敵用，是美否產(chǎn)生新的雜質(zhì)3)對殃各原料藥乘、原料藥漢混合物、挺輔料、原稈輔料混合陡物、制劑立分別進(jìn)行悶穩(wěn)定性加速試驗(yàn)（試驗(yàn)城條件一溪般選擇壩40℃益，相對協(xié)濕度7鹿5％）添，測定借不同時(shí)迷間樣品瞧的HP甚LC圖葬譜并進(jìn)賠行比較炎分析，貸并與制擴(kuò)劑長期梅留樣試灣驗(yàn)樣品臣的測定白結(jié)果進(jìn)藥行比較北。通過這些禾研究工作暗，可進(jìn)一翻步明確復(fù)井方制劑中悉各雜質(zhì)的歸屬，明確各羨藥物在加桿速試驗(yàn)條鋪件下及一貓般貯藏條識件下的主要降解耀產(chǎn)物。實(shí)例1盛:C喉DE電鑰子刊物殺《關(guān)柜于呼吸系喚統(tǒng)藥物復(fù)方從制劑質(zhì)量疤研究

的渣幾點(diǎn)考慮抽》這類復(fù)釣方制劑壇的藥物筍組成一塑般包括漲:減少鼻充迎血的藥物----塔鹽酸偽麻義黃堿，抗過敏嘗藥物----爭馬來酸氯丹苯那敏、跑鹽酸非索壤非那定、貌氯雷他定駛、地氯雷抹他定等，解熱鎮(zhèn)痛矛藥物---蒸-阿斯槳匹林、瀉對乙酰業(yè)氨基酚涂等。對穩(wěn)定免性較差?；蛟谏糜癞a(chǎn)制備旁過程中她容易降角解的主胡藥成分揀采用恰承當(dāng)?shù)姆桨逊ㄟM(jìn)行炊重點(diǎn)研諒究和檢決查，