抗菌藥物臨床應(yīng)用新進展抗菌藥物臨床應(yīng)用新進展

抗菌藥物臨床應(yīng)用新進展

自1928年蘇格蘭人亞力山大?弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素，1938年青霉素被提純?yōu)樗幬飸?yīng)用于臨床，至今有幾十年歷史，抗菌素治療的出現(xiàn)代表許多感染性疾病可以控制和治愈的歷史里程碑。但是，隨著抗菌素的廣泛應(yīng)用，細菌的耐藥性問題現(xiàn)已成為全球關(guān)注的熱點。在防治細菌耐藥性及傳播的綜合措施中，合理應(yīng)用抗菌藥和繼續(xù)尋找新的治療耐藥感染的有效藥物是重要的環(huán)節(jié)。一、抗菌藥物應(yīng)用怎樣才為“合理”

建議掌握下列幾個原則：（一）掌握好抗菌藥物應(yīng)用的基本原則

1、嚴格掌握應(yīng)用抗菌藥物的適應(yīng)癥單純的病毒感染、非細菌感染所致的發(fā)熱等均不應(yīng)使用抗菌藥物。嚴格限制預(yù)防性使用和局部使用抗菌藥物；不宜隨意聯(lián)合使用抗菌藥物，聯(lián)合用藥應(yīng)用比較明確的指征。聯(lián)合用藥的適應(yīng)征：①嚴重感染；②混合感染；③病原未明的中度以上感染；④特殊部位感染；⑤為保持療效又要降低毒性的選擇，如二性霉素B－與氟胞嘧啶聯(lián)合。聯(lián)合用藥應(yīng)選擇具有協(xié)同作用（俗稱1＋1>2）或相加作用（1＋1＝2）的藥物。原則上不選擇可能發(fā)生拮抗（1＋11）的藥物。

抗菌藥物分類

繁殖期殺菌劑靜止期殺菌劑快速抑菌劑慢速抑菌劑（I類）（II類）（III類）（IV類）青霉素類氨基糖甙類四環(huán)素類磺胺類頭孢素類多粘菌素類大環(huán)酯類卷曲霉素氨曲南桿菌肽氯霉素紫霉素亞胺培南林可霉素萬古霉素呋喃類磷霉素利福霉素喹諾酮類聯(lián)合用藥時：I類＋II類可獲協(xié)同作用；I＋III類可能發(fā)生拮抗作用；II＋III類、II＋IV類可獲得協(xié)同或相加作用，III＋IV類是相加作用，I＋IV類常為無關(guān)作用。故聯(lián)合用藥一般避免I＋III類的聯(lián)合。2、盡快取得病原體資料、參照藥物敏感情況選擇用藥。在病原體未檢出前，可按病情采用針對性最可能的致病菌選擇用藥。3、掌握每種抗菌藥物的藥理學(xué)特點和藥代動力學(xué)特點，以發(fā)揮每一種抗菌藥物最突出的藥理作用，以取得最佳療效。4、選用適當?shù)慕o藥方案和方法容易穿透血－腦屏障的藥物有、磺胺。青霉素類（炎癥時）、頭孢孟多、利福平、氟喹諾酮類等；容易穿透細胞膜的有：氟喹諾酮類、吡嗪酰胺、異煙肼；肝臟及膽汁中濃度高的有：菌必治、頭孢哌酮、酮康唑；泌尿、生殖道濃度高的有：氨芐西林、菌必治、氨基糖甙類、氟喹諾酮類、氟康唑同時，在用藥上，一般主張及時、足量，適當療程。用藥的方法也要合理有效，其原因取決于藥物的半衰期。如大多數(shù)青霉素類和泰能半衰期在1小時左右，頭孢菌素（第三代的個別產(chǎn)品及第四代除外）的半衰期大多在1－2小時，故宜將一日需要量分多次給藥。同時，抗菌素后續(xù)作用（或稱后效應(yīng)Post-antibioticeffect,PAE）亦影響用藥方法。試驗表明：氨基糖甙類在體外PAE為1－3h，體內(nèi)4－8h對金葡菌、肺炎克雷伯桿菌和銅綠假單胞菌等仍有作用；PAE為延長給藥間期，減少給藥次數(shù)提供了合理依據(jù)。如氨基糖甙類給藥由每日2－3次改為每日1次后，療效和毒副作用均無差別。5、療程要適當和更換要及時，一般抗菌藥物用至體溫正常、癥狀消退后3－5天可考慮停藥。但若遇下列疾病就適可延長使用時間：金葡菌肺炎、膿毒血癥一般用4－6周；肺膿瘍一般用8－12周，感染性心內(nèi)膜炎一般用6－8周；傷寒一般用2－3周；菌血癥（敗血癥）用至體溫正常、癥狀消退后10－14天；若應(yīng)用抗菌藥物有效，應(yīng)用48小時后，最遲72小時后體溫高峰應(yīng)有所下降（注意應(yīng)除外用退熱藥皮應(yīng)用腎上腺及質(zhì)激素的影響），其他感染的表現(xiàn)應(yīng)用一定程度好轉(zhuǎn)。若無此表現(xiàn)則表示所選抗菌藥物可能不合適，應(yīng)及早更換或調(diào)整有效的抗菌藥物。（二）須了解細菌耐藥資料二、抗菌藥物研究新進展（一）抗耐藥革蘭陽性菌新藥1、鏈陽霉素類奎奴普?。_福普汀(Quinupristin-Dalfristin)的復(fù)方制劑(商品名Synercid)已上市，為注射液。本品對MSSA（甲氧西林敏感金葡菌）、MRSA、MSCNS（甲氧西林敏感的凝固酶陰性葡萄球菌）MRCNS、鏈球菌屬、尿腸球菌（包括萬古霉素敏感及耐藥菌）均有較強的殺滅作用2、噁唑烷酮類利奈唑胺（Linezolid）為抑菌劑，但對鏈球菌及厭氧菌具殺菌作用。對革蘭陽性菌有強大作用，如MSSA、MRSA、MRSE、糞腸球菌及屎腸球菌（萬古霉素敏感及耐藥株）、鏈球菌屬、青霉素敏感及耐藥肺炎鏈球菌（PSSP、PRSP）等；對厭氧菌包括部分脆弱擬桿菌、結(jié)核桿菌及其他分枝桿菌亦有良好的抗菌作用。半衰期5－7h。由于該藥獨特的作用特點，故與其他蛋白合成抑制（如大環(huán)內(nèi)酯類）間無交叉耐藥性。本藥對MRSA等多重耐藥革蘭陽性菌療效優(yōu)于萬古霉素。本品不宜用于小兒，推薦使用于萬古霉素無效的革蘭陽性菌引起的嚴重感染。3、新的糖肽類抗菌素①替考拉寧（Telcoplanin，壁霉素）作用限于革蘭陽性細菌。對多數(shù)金葡萄（MSSA、MRSA）、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌的作用優(yōu)于萬古霉素、對CNS的作用與萬古霉素相似，但約1/3的溶血葡萄球菌耐藥。本品適用于各種耐藥革蘭陽性菌感染，對耳肝腎毒性低于萬古霉素，特別適用于萬古霉素難于接受者。與環(huán)孢素A聯(lián)用不增加其腎臟毒性，但與萬古霉素有交叉過敏，紅人綜合癥少見，不良反應(yīng)有皮疹、靜脈炎、發(fā)熱等。②Oritavancin(Ly333328）為半合成糖肽類藥物，作用機制與萬古霉素相似。4、酮內(nèi)酯類（Ketolides）本品屬大環(huán)內(nèi)酯類，作用機理與大環(huán)內(nèi)酯類相同。對MSSA屬、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌、糞腸球菌均有良好作用；對李斯特菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌屬、支原體、衣原體、革蘭陽性厭氧菌均有良好作用。適用于社區(qū)呼吸道感染。5、甘氨酰環(huán)素類（Glycylcyclines）本品為米諾環(huán)素的衍生物。對需氧及厭氧革蘭陽性及陰性均有抗菌作用，包括耐藥革蘭陽性球菌MRSA、VISA、VRE、PRSP及棒狀桿菌屬等。腸桿菌科細菌：流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌屬，非發(fā)酵如不動桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌等及厭氧菌均對本品敏感。但對銅綠假單胞菌的作用差。6、達托霉素（Daptomycm）本品為酸性酯肽類合成抗生素，對各種革蘭陽性菌均有強大的殺滅作用。7、晚霉素類（Everrlimicins）抗菌譜與萬古霉素相似，對多數(shù)革蘭陽性菌包括MRSA、MRCNS、VRE及某些革蘭陰性菌和革蘭陽性厭氧球菌、艱難梭菌等厭氧菌具有抗菌作用，本品對各種革蘭陽性菌的抗菌活性優(yōu)于萬古霉素及奎奴普?。_福普汀。8、新的氟喹諾酮類這類藥具有以下特點：①對革蘭陽性球菌抗菌活性增強，如葡萄菌屬（包括MRSA、MRCNS），化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌（PSSP、PRSP）、糞腸球菌、屎腸球菌等，但對環(huán)丙沙星耐藥者仍耐藥。②對厭氧菌包括脆弱擬桿菌的作用增強。③加強對衣原體屬（肺衣原體、沙眼衣原體、鸚鵡熱衣原體）、肺炎支原體、軍團菌、弓形蟲、結(jié)核分枝桿菌及其他分枝桿菌的作用。④對革蘭陰性桿菌仍保留良好的抗菌活性。新開發(fā)的品種有加替沙星（Gatifloxacin）、莫昔沙星（Moxifloxacin）已獲上市。而司帕沙星（Sparfloxacin）、因有光毒性、格帕沙星（Grepafloxacin）因有心臟毒性、曲伐沙星（Trovfloxacin）因有肝毒性均限制使用新氟喹諾酮類藥物擴大了抗菌譜，因此在原有適應(yīng)征的基礎(chǔ)上，可能適用于社區(qū)上、下呼吸道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染或某些分枝桿菌感染等。（二）抗革蘭陰性菌新藥1、阿貝卡星（Arbekacin）為氨基甙類抗菌素地貝卡星衍生物?？咕V與其他氨基糖甙類相似，抗菌作用略優(yōu)于阿米卡星。對慶大霉素、妥布霉素等耐藥的銅綠假單胞菌和腸桿菌科細菌多數(shù)對本品敏感；日本已批準本藥用于MRS及頭孢烯類耐藥金葡菌敗血癥及肺炎，可單用或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，尤其適用于MRSA與革蘭陰性桿菌的混合感染。成人劑量200mg/d靜脈滴注。2、Ertapenem（Mk0826）本藥為注射用碳青霉烯類，對腸桿菌科細菌、包括產(chǎn)ESBLs菌株、李斯特菌、淋球菌、腦膜炎球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌(PSSP及PRSP)及厭氧菌均有良好作用；臨床試用于醫(yī)院獲得性肺炎、社區(qū)肺炎、腹腔感染等。目前進行III期臨床試驗，成人劑量1-2g/d，靜脈滴注。3、法羅培昆南酯本藥屬界青霉烯影類。對MSS居A、鏈球爪菌及肺叮炎鏈球慰菌（包車括耐青仍霉素株雅）、卡兆他莫拉照菌、流果感嗜血裁桿菌、坑奈瑟菌盾屬等有穩(wěn)強大抗擱菌作用誕；對腸丟桿科細護菌、李穩(wěn)斯特菌慚、彎曲鈔菌屬、恨幽門螺袖桿菌等暑敏感，詢多數(shù)厭合氧菌包駁括擬桿筐菌屬敏南感。臨低床試用度于細菌敏性肺炎攜、復(fù)雜端性尿路撕感染、路皮膚軟援組織感撞染及婦謎產(chǎn)科感凝染等。鵝。三、對多陶重耐藥的竟非發(fā)酵革支蘭陰性菌焦有效的較新型趙抗菌藥目前較胸常用辦基法是－內(nèi)酰折胺類抗織菌藥，趁聯(lián)合應(yīng)煌用氨基卸糖甙類坊或喹諾扮酮類藥翠。較新策的頭孢祖四代抗錫菌藥頭更孢克定技、頭孢厲吡肟、瘦頭孢匹券羅等亦壟具有新運的抗菌離譜。有羅多重耐蔬藥特性攪的不動聽桿菌屬賠（伯曼暈不動桿名菌）和糞嗜麥芽演窄食單拜胞菌等販已成為ICU內(nèi)危重濕患者和肝免疫抑磚制病人括的重要之病菌。項尋找有揪效的藥核物較為懇重要?？柑记嗝箟蜗╊愃幓栉锶允怯^為有漸效的藥顯物之一糊。（一）頭孢菌素稼類新藥1、頭孢克吩定（Cefc緣瑞lidi侮n）屬第四解代頭孢菌部素，抗菌壓譜較廣，菌對絕大多求數(shù)革蘭陰河性桿菌，楊尤其是腸兼桿菌科細毯菌具有強調(diào)大抗菌作匆用。對部全分革蘭陽己性菌和厭距氧菌亦有席抗菌作用斤。最突出宮的特點是占具有高度屢抗銅綠假菠單胞菌活束性。是目鬼前抗銅綠戰(zhàn)假單胞菌倍活性最強樹的抗菌素蒸之一。2、頭孢吡倆肟（Cefe史pime，馬斯平涂）屬第四騾代頭孢疫菌素，襲具有高蓋度水溶晶性，能手快速穿汗透革蘭尾陰性菌認細胞外坡膜，對億許多廣叢譜－內(nèi)酰胺密酶穩(wěn)定，快其殺菌力指強，抗菌撲譜廣，對賽銅綠假單會胞菌和其些他非發(fā)酵匪性桿菌的毒抗菌作用偷優(yōu)于頭孢唐他啶，對獻鏈球菌具邪有高度的駱抗菌活動爹。但對嗜渾麥芽窄食報單胞菌、免腸球菌和MRSA的抗菌活市性較差。竿本品與喹此諾酮類合招用抗菌作番用明顯加清強。3、頭孢匹望羅（Cef甲por怎ome）屬第四代扶頭孢菌素頑，對革蘭隱陽性菌、滔陰性菌及剩部分厭氧肝菌均具有玩強的抗菌陰活動。對-內(nèi)酰胺酶鞏有高的穩(wěn)踏定性。目迅前認為本保品對青霉旁素敏感和束耐藥的葡股萄球菌屬兆、鏈球菌員屬、肺炎頁鏈球菌的扇抗菌活性寶在第三、非四代頭孢喚菌素中最近強。對多陜數(shù)不動桿倡菌敏感。等但對銅綠忽假單胞菌餅的抗菌活閉性僅是頭壇孢他定的1/2。（一）單環(huán)-內(nèi)酰胺類氨曲南腰（Azt岡reo貢nam姥,君刻單鍵）本品喊對革蘭柴陰性菌房誠有強抗噸菌活性忙，對多變種質(zhì)粒傷和染色枯體介導(dǎo)瞎的-內(nèi)酰胺宗酶穩(wěn)定梨；與氨潔基糖甙燒類有協(xié)兇同作用鼠。主要定用于革汗蘭陰性恰菌，包志括銅綠憐假單胞講菌感染美，以及鉆對青霉鉆素、頭枯孢菌素掏過敏者浪的革蘭煤陰性菌電感染。（一）碳青霉烯匙類新藥1、美羅訊培南（Mero乎pene倡m.美平）本貼品抗菌譜容廣，對革燙蘭陰性桿邊菌有強大韻抗菌活性場，對革蘭模陽性菌及蟻部分厭氧倚菌均有較射強活性?？芬话阏J為均本品在抗挑革蘭陽性館菌作用較黃泰寧強。述而泰寧在霜抗革蘭陰蔽性菌較本組品強。本訓(xùn)品對-內(nèi)酰胺酶貞穩(wěn)定。目宵前認為本亭品對產(chǎn)生河超廣譜-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)菌株引起蹄的嚴重感憑染為首選脅藥物。不章良反應(yīng)：歡血栓性靜米脈炎、皮既疹、瘙癢再、轉(zhuǎn)氨酶共、堿性磷享酸酶、乳析酸脫氫酶困可逆性升溜高，感覺慈異常，過貞敏反應(yīng)，恭嚴重可致缸過敏性休腳克。注射容前作皮試矩，陰性才泊考慮應(yīng)用頁。2、比阿培怖南（Biap副enem）3、ER-土357有86目前正在風進行III期臨床試類驗的新型呈碳青霉烯柳類抗菌藥就。對MRS目A的抗菌裹活性優(yōu)帽于亞胺負培南，啞對中樞趨神經(jīng)和嚴腎毒副膝反應(yīng)比亮亞胺培妥南低。四、抗菌御藥物使用旦方法的進擺展抗菌藥物們使用方法省有多種，勢亦有學(xué)者資提出新的矮使用方法喘：（一）滾升級治軌療策略竿與方法這種方法付已延續(xù)應(yīng)夏用多年。消對細菌感究染患者在堆來不及得株致病菌及宴藥敏報告破前，僅能吐憑借經(jīng)驗違進行治療迎，一般憑請借經(jīng)驗采盞用一線抗灣菌藥物。共若效果不爬佳，則改盲用二線藥卡物。也即灑是從抗菌砍活力和抗構(gòu)菌譜方面直，采用升問級的治療逃策略和方鋒法。此種猛方法的優(yōu)順點在于患娘者既能得總到及時的給治療，又向能減少耐寺藥菌株的撤發(fā)生。若絕一線用藥剪有效，則膊不用二線落抗菌譜廣沙的藥物，謙可減少耐亭藥菌株的您出現(xiàn)。適貍用于社區(qū)掠感染及輕厘、中度感臣染。缺點錘：若選擇票不當特別房誠是重度感五染，可致膊病情得不架到控制，悅損失搶救福時機，且臟有可能產(chǎn)團生耐藥菌喉株。（二）降匪階梯治療這是近年糧來提出應(yīng)室用抗菌藥成物的新策渡略和新方種法。它是值抗感染的奧經(jīng)驗性治落療的一種閃方案。它惠具有兩個啊特性：（1）開始偏即使用嶄抗菌譜獎廣、抗柱菌活力鑰強的抗開菌藥，用祈望能殃覆蓋所活有可能沙的致病狀菌；（2）隨后型（48-7新2小時）根鉛據(jù)微生物注學(xué)檢查結(jié)掠果及藥敏交試驗，改跌用針對性受強的窄譜丟抗菌素。降階梯碎治療的悠步驟有驢二：起蹦始即用摩廣譜強呢力的抗喪菌素治單療，以菜防止患外者病情大迅速惡突化；隨寨后，根瞞據(jù)病原庭體檢查撲結(jié)果、扣藥敏報剃告及臨啞床反應(yīng)梅適時地贊降階梯揀換用針削對性強脫的窄譜蠢抗菌素散，可防村止細菌賀耐藥，先有可能賢減少費顛用。目前認為釀降階梯治倚療比較適著合的治療觀對象：1、高度六懷疑患夾者為耐觸藥菌感煎染及明辨顯具有焰死亡危筋險因素太的患者米；2、重癥肺秋炎（高熱次、呼吸頻靠率快、感匆染性休克戚患者）；3、在ICU病房中內(nèi)恭獲得性肺漸炎患者（振特別是曾徒接受抗菌舟藥物治療溜、住院時乏間長、進許行機械通捎氣患者；4、免疫功浴能低下（廟如惡性血廳液病化療宏后骨髓抑塑制、器官撞移植后長對期服用免概疫抑制劑河患者等）交發(fā)生中、況重度感染仰患者。5、年齡大奧，臟器儲染備功能欠床佳，出現(xiàn)灶急性中、鋤重度以上瓶感染患者宿。降階梯石治療的困優(yōu)點在委于對上速述5種感染君對象，硬為了謀棕求有效載的治療孕，為了拖改變升著級治療高策略和鉗方法的稅被動局迎面，治騰療上遵著循積極震主動的觸策略，劑不失時商機地把篩抗菌活施性強和淘抗菌譜選廣的二梨線抗菌萄藥物，拌提到一義線使用柜。待病攀勢得到億有效控妖制，并隊根據(jù)病鮮原體診頓斷和藥答敏結(jié)果析，改用刮針對性論強的窄稻譜抗菌坡素。祈禍望用藥潤及時有新效，為計病勢的閣發(fā)展獲破得轉(zhuǎn)機尚，爭取灶治愈的辨機會和店康復(fù)的挽前景。在其缺點座有容易偽引起菌厚群失調(diào)毀進而誘怪發(fā)二重薯感染和瓦容易促西使銅綠陪假單胞隊菌耐藥噴的可能吸。（三）策周略性換藥體的治療所謂策略母換藥是指性采用抗菌綢活性和抗廟菌譜與第搶三代頭孢渾菌素相當退的以及沒贏有明顯耐傷藥的抗菌夾素的思路育來進行替丘代換藥的花策略和方技法。能夠昌發(fā)揮這類薄作用的抗堆菌素是第刺四代頭孢經(jīng)菌素頭孢輪吡肟（馬充斯平）和襲碳青霉烯惑類以及頭循霉素（頭付孢西丁、叛頭孢美唑帳、拉氧頭享孢、頭孢著替坦）。疫用頭孢吡憑肟作為策丈略換藥聯(lián)顆合喹諾酮秀類藥，對徑惡性血液性病化療后范骨髓抑制候的中、重鍋度感染有為良好的抗鈴菌效果。委碳青霉烯蹈類（如泰者能、美平僑等）對超啦廣譜內(nèi)酰燒胺酶和頭族孢菌素酶業(yè)具有較好繭的穩(wěn)定性蹄，但藥用賽久后易致遲菌群失調(diào)傳和二重感充染。降階梯弦治療的牌優(yōu)缺點手：優(yōu)點：降階梯蟲治療的繁核心是益發(fā)揮碳嘴青霉烯盆類（如魔泰能、茫美平等呢）在抗芳菌活性遣和抗菌帥譜廣的卷特點和幫優(yōu)勢。奮從無法蟻采用針嗚對致病由菌選用渾有效的駛窄譜或程其他廣蠟譜抗菌秀藥進行慰治療的推方面，門通過廣躁覆蓋幾坑乎能起藝到萬無躍一失的均作用和曾效果。卻由于保疲險系數(shù)侮大，對棗臨床醫(yī)辛生有較賄大吸引寒力。缺點：容易導(dǎo)螞致二重專感染、憲菌群失苦調(diào)，還菜可以引膛發(fā)銅綠達假單胞建菌耐藥沸。甚至廈導(dǎo)致耐旗碳青霉病烯類菌振株產(chǎn)生離。因此，緞為了避估免上述撈缺點，哈選用碳強青霉烯購類應(yīng)定綱位在醫(yī)樸院內(nèi)感旋染的重板癥患者兼，且要菌做到既慣果斷用洽藥，又服要及時免停藥。瞞不能長剛時間用才藥。策略性換慢藥的優(yōu)缺綠點：優(yōu)點：策略性凱換藥目麗前關(guān)鍵做藥物為炕頭孢吡炒肟，其舟在抗菌鏈活力抗寶菌譜方梳面均有拌一定優(yōu)珠勢，對礎(chǔ)革蘭陰角性菌抗訊菌活力媽強于頭油孢三代餃，同時想增加了滋對頭孢第三代對撇革蘭陽叫性菌的招覆蓋不適足的缺按點。同存時，對-內(nèi)酰胺酶額高度穩(wěn)定惑、誘導(dǎo)細健菌產(chǎn)酶活完性低，對領(lǐng)產(chǎn)酶耐藥黨菌株的抗親菌活性較右高。不易悉產(chǎn)生二重曉感染、菌您群失調(diào)和牽銅綠假單豆胞菌的耐鄉(xiāng)豐藥菌株。缺點：馬斯平