2013.04李忠德-中國(guó)GMP修訂及無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)理念

中國(guó)GMP修訂及無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)理念2021/10/101本次技術(shù)交流，主要包括以下方面：Ⅰ、中國(guó)GMP修訂與實(shí)施一、1988版GMP二、1998版GMP三、2010版GMPⅡ、無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)理念一、無(wú)菌生產(chǎn)的相關(guān)法規(guī)要求二、無(wú)菌藥品工藝設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)及其控制方法三、無(wú)菌藥品生產(chǎn)車間工藝設(shè)計(jì)中新理念2021/10/102Ⅰ、中國(guó)GMP修訂與實(shí)施一、1988版GMP1988年3月，國(guó)家衛(wèi)生部正式頒布了我國(guó)首部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。借鑒了WHO、FDA的標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)自愿實(shí)施1993年2月，國(guó)家衛(wèi)生部在1988年版藥品GMP的基礎(chǔ)上，頒布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1992年修訂）1995年10月1日起，國(guó)家對(duì)推行藥品GMP認(rèn)證對(duì)取得藥品GMP認(rèn)證證書(shū)的藥品采取了優(yōu)惠、優(yōu)先政策2021/10/103二、1998版GMP1998年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局成立1999年6月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂）及其附錄分為通則和附錄兩部分，其中附錄的內(nèi)容包括：總則、無(wú)菌藥品、非無(wú)菌藥品、原料藥、生物制品、放射性藥品、中藥制劑等部分內(nèi)容強(qiáng)制認(rèn)證政策國(guó)家和省二級(jí)藥品GMP認(rèn)證：對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的注射劑和生物制品實(shí)行國(guó)家認(rèn)證，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的非無(wú)菌產(chǎn)品實(shí)行省級(jí)認(rèn)證2021/10/1041999年12月--血液制品GMP認(rèn)證2000年12月--粉針劑、凍干粉針劑、大容量注射劑和基因工程產(chǎn)品GMP認(rèn)證2002年12月--小容量注射劑生產(chǎn)藥品GMP認(rèn)證2004年7月1日起未獲GMP認(rèn)證制劑及原料藥生產(chǎn)企業(yè)被強(qiáng)制停產(chǎn)2005年12月--體外生物診斷試劑GMP認(rèn)證2006年12月--醫(yī)用氣體GMP認(rèn)證2007年12月--中藥飲片GMP認(rèn)證2021/10/105三、2010版GMP（一）2010版GMP修訂必要性我國(guó)藥品生產(chǎn)安全現(xiàn)狀不容樂(lè)觀全球經(jīng)濟(jì)一體化進(jìn)程加快，與國(guó)際接軌。國(guó)際藥品監(jiān)管組織需要我國(guó)提升藥品GMP標(biāo)準(zhǔn)推動(dòng)我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展2021/10/106（二）2010版GMP修訂核心目標(biāo)：建立藥品質(zhì)量管理體系，將“安全、有效、質(zhì)量可控”的原則系統(tǒng)地融入到藥品GMP中，確保藥品的生產(chǎn)質(zhì)量?；A(chǔ)：誠(chéng)實(shí)守信。強(qiáng)化了藥品GMP與藥品注冊(cè)和上市后監(jiān)管的聯(lián)系標(biāo)準(zhǔn)參照：基本要求、無(wú)菌藥品、生物制品和血液制品附錄主要參考了歐盟與WHO的相關(guān)品GMP要求，原料藥附錄主要參考了ICHQ72021/10/107基本篇章：GMP修訂涉及基本要求以及無(wú)菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品和中藥制劑五個(gè)附錄暫不修訂：98版藥品GMP的另三個(gè)附錄暫不修訂中藥飲片、放射性藥品、醫(yī)用氣體2021/10/108（三）2010版GMP修訂內(nèi)容1、藥品GMP基本要求包括總則、質(zhì)量管理、機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗(yàn)證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)、產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回、自檢、附則等14章、54小節(jié)、313條，共計(jì)約3.2萬(wàn)字2021/10/109適用于所有藥品的生產(chǎn)詳細(xì)描述了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求基本保留了98版GMP的大部分章節(jié)和主要內(nèi)容涵蓋了WHO的GMP主要原則和歐盟GMP基本要求中的內(nèi)容修訂強(qiáng)調(diào)人員和質(zhì)量體系的建設(shè)明確提出了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念2021/10/10102、無(wú)菌藥品（附錄1）為保證無(wú)菌藥品的安全和質(zhì)量提供法規(guī)和科學(xué)依據(jù)采用了歐盟和WHO的A、B、C、D分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈度級(jí)別提出了非常具體的要求懸浮粒子的靜態(tài)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)浮游菌、沉降菌和表面微生物的監(jiān)測(cè)細(xì)化了培養(yǎng)基模擬灌裝、滅菌驗(yàn)證和管理的要求增加了無(wú)菌操作的具體要求強(qiáng)化了無(wú)菌保證的措施2021/10/10113、原料藥（附錄2）主要依據(jù)ICHQ7修訂，Q7已為美國(guó)、歐盟、日本等主要發(fā)達(dá)國(guó)家采納并執(zhí)行。適合非無(wú)菌原料藥及無(wú)菌原料藥中非無(wú)菌生產(chǎn)工序的操作強(qiáng)化了軟件要求增加了對(duì)經(jīng)典發(fā)酵工藝的控制要求明確了原料藥回收、返工和重新加工的具體要求2021/10/10124、生物制品（附錄3）主要參照了歐盟和WHO的相關(guān)GMP標(biāo)準(zhǔn)以及我國(guó)2005年著手修訂的生物制品附錄征求意見(jiàn)稿重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了對(duì)生產(chǎn)工藝和中間過(guò)程嚴(yán)格控制以及防止污染和交叉污染的一系列要求：如有菌（毒）操作區(qū)應(yīng)當(dāng)有獨(dú)立的空調(diào)系統(tǒng)；來(lái)自病原體操作區(qū)的空氣不得循環(huán)使用；來(lái)自危險(xiǎn)度為二類以上病原體操作區(qū)的空氣應(yīng)當(dāng)通過(guò)除菌過(guò)濾器排放，濾器的性能定期檢測(cè)強(qiáng)化了生產(chǎn)管理，特別是對(duì)種子批、細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)（原始、主代、工作）的管理要求和生產(chǎn)操作及原輔料的具體要求2021/10/10135、血液制品（新增）（附錄4）參照了歐盟相關(guān)的GMP附錄、我國(guó)相關(guān)的法規(guī)、藥典標(biāo)準(zhǔn)、2007年血液制品生產(chǎn)整頓實(shí)施方案重點(diǎn)內(nèi)容是確保原料血漿、中間產(chǎn)品和血液制品成品的安全性涉及原料血漿的復(fù)檢和檢疫期、供血漿員信息和產(chǎn)品信息追溯、中間產(chǎn)品和成品安全性指標(biāo)的檢驗(yàn)、檢驗(yàn)用體外診斷試劑的管理、投料生產(chǎn)、病毒滅活、不合格血漿處理等各個(gè)環(huán)節(jié)2021/10/10146、中藥制劑（附錄5）提高中藥制劑的生產(chǎn)環(huán)境水平：強(qiáng)化了中藥材和中藥飲片質(zhì)量控制、提取工藝控制、提取物貯存的管理要求：如用于無(wú)菌制劑的中藥提取用水由飲用水變?yōu)榧兓?；藥材清洗水需用流?dòng)水，用過(guò)的水不得用于洗滌其他藥材，不同的中藥材不得在同一容器中洗滌；處理后中藥材不得直接接觸地面，不得露天干燥。毒麻藥材分區(qū)處理（人和物分開(kāi)）對(duì)中藥材及中藥制劑的質(zhì)量控制項(xiàng)目要求提高對(duì)提取中的回收溶媒的控制提出了要求：溶媒分系統(tǒng)回收對(duì)人員、廠房與設(shè)施、物料、文件、生產(chǎn)、委托加工等基本要求中涉及的章節(jié)結(jié)合中藥制劑的特點(diǎn)作了特殊的規(guī)定2021/10/10157、總結(jié)提高了硬件技術(shù)水平，加強(qiáng)了環(huán)境動(dòng)態(tài)監(jiān)控細(xì)化了軟件要求，彌補(bǔ)了98版GMP的不足強(qiáng)化了質(zhì)量保證體系、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理以及文件管理強(qiáng)調(diào)了藥品生產(chǎn)與藥品注冊(cè)及上市后監(jiān)管的聯(lián)系增強(qiáng)了指導(dǎo)性、可操作性，方便開(kāi)展檢查工作2021/10/1016Ⅱ、無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)理念一、無(wú)菌生產(chǎn)的相關(guān)法規(guī)要求二、無(wú)菌藥品工藝設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)及其控制方法三、無(wú)菌藥品生產(chǎn)車間工藝設(shè)計(jì)中新理念2021/10/1017一、無(wú)菌藥品生產(chǎn)的相關(guān)法規(guī)要求（一）中國(guó)新版GMP（2010年修訂）要求中國(guó)GMP（2010年修訂）“附錄一：無(wú)菌藥品”對(duì)無(wú)菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行了規(guī)定：·潔凈等級(jí)·微生物監(jiān)測(cè)·潔凈區(qū)監(jiān)控2021/10/1018

1、無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)注意：表中分為“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”兩種狀態(tài)。

潔凈度級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動(dòng)態(tài)≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA級(jí)352020352020B級(jí)3520293520002900C級(jí)3520002900029000D級(jí)29000不作規(guī)定不作規(guī)定2021/10/1019

2、潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級(jí)別浮游菌Cfu/m3沉降菌（φ90mm）Cfu/4小時(shí)表面微生物接觸碟（φ55mm）Cfu/碟5指手套Cfu/手套A級(jí)＜1＜1＜1＜1B級(jí)10555C級(jí)1005025—D級(jí)20010050—注：上述標(biāo)準(zhǔn)均為“動(dòng)態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。

2021/10/1020

3、對(duì)潔凈生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)測(cè)要求·溫度、濕度、壓差、風(fēng)速、懸浮粒子數(shù)·沉降菌、浮游菌、表面接觸菌4、較原98版GMP標(biāo)準(zhǔn)要求提高之處·潔凈區(qū)分級(jí)的改變?cè)瓉?lái)有100級(jí)、1萬(wàn)級(jí)、10萬(wàn)級(jí)、30萬(wàn)級(jí)等，新版均改為與歐盟標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)?shù)腁/B/C/D級(jí)。·潔凈區(qū)的潔凈度要求為“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。（第八、第九條）·對(duì)潔凈區(qū)的懸浮粒子和微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。（第十條、第十一條）5、自凈時(shí)間（恢復(fù)時(shí)間）生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)15～20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。（第十條）·自凈時(shí)間，是一個(gè)潔凈區(qū)維持潔凈度的能力。2021/10/10216、目前國(guó)外無(wú)菌藥品生產(chǎn)GMP比較表參考標(biāo)準(zhǔn)描述分級(jí)ISPE無(wú)菌指南環(huán)境分級(jí)5級(jí)7級(jí)8級(jí)受控未分級(jí)（有局部監(jiān)控）受控未分級(jí)（CNC）歐盟GMP附錄1第4卷無(wú)菌藥品的生產(chǎn)（2009年3月生效）（與2007年出版的PIC/SGMP附錄1相似）級(jí)別ABCD不作規(guī)定靜態(tài)每立方米最大允許的微粒數(shù)量0.5μm35203520352000—5μm20（ISO4.8）29290029000—?jiǎng)討B(tài)每立方米最大允許的微粒數(shù)量0.5μm3520352000不作規(guī)定—5μm20290029000不作規(guī)定—最大活微生物的標(biāo)準(zhǔn)是cfu/m3＜1＜10＜100＜200—2021/10/1022參考標(biāo)準(zhǔn)描述分級(jí)ISPE無(wú)菌指南環(huán)境分級(jí)5級(jí)7級(jí)8級(jí)受控未分級(jí)（有局部監(jiān)控）受控未分級(jí)（CNC）FDA，2004年10月出版的工業(yè)指南；無(wú)菌工藝指南動(dòng)態(tài)每立方英尺最大允許的微粒數(shù)量0.5μmISO5（Class100）ISO7（Class10000）ISO8（Class100000）不作規(guī)定見(jiàn)ISPE生物制藥的指南浮游菌的標(biāo)準(zhǔn)是cfu/m3110100不作規(guī)定—2021/10/1023二、無(wú)菌藥品工藝設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)及其控制方法（一）無(wú)菌藥品的質(zhì)量·質(zhì)量源于設(shè)計(jì)·質(zhì)量形成于生產(chǎn)全過(guò)程·無(wú)菌產(chǎn)品的質(zhì)量不能完全依賴于對(duì)成品的無(wú)菌度測(cè)試2021/10/1024結(jié)合FDA工藝驗(yàn)證指南要求，工藝驗(yàn)證與設(shè)備驗(yàn)證流程業(yè)主單位＋設(shè)計(jì)單位目標(biāo)/要求（項(xiàng)目設(shè)計(jì)）四單位

URS制定設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）安裝確認(rèn)（IQ）運(yùn)行確認(rèn)（OQ）業(yè)主單位性能確認(rèn)（PQ）產(chǎn)品工藝性能確認(rèn)PPQ（原產(chǎn)品工藝驗(yàn)證PV）商業(yè)化生產(chǎn)持續(xù)工藝核查四單位=業(yè)主單位＋供貨商＋設(shè)計(jì)單位＋工程公司2021/10/1025（二）無(wú)菌工藝設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)控制的重要步驟1、確定無(wú)菌生產(chǎn)核心區(qū)·無(wú)菌生產(chǎn)核心區(qū)概念（高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)）核心區(qū)就是無(wú)菌產(chǎn)品、容器、包裝物及其產(chǎn)品接觸的表面直接暴露在環(huán)境條件下的區(qū)域，該區(qū)域的設(shè)計(jì)必須保證產(chǎn)品的無(wú)菌度要求。·如何確定無(wú)菌生產(chǎn)核心區(qū)？A、產(chǎn)品流向B、容器/包裝物流向C、操作人員D、工藝設(shè)備2021/10/1026

2、無(wú)菌生產(chǎn)典型的核心區(qū)·無(wú)菌藥品的分裝/灌裝區(qū)·滅菌后的小瓶/膠塞進(jìn)入無(wú)菌操作的區(qū)域·產(chǎn)品/容器在無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)暴露的區(qū)域·任何與產(chǎn)品容器相連接的區(qū)域·滅菌后的容器/包裝物以及設(shè)備接觸表面在無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)的停留區(qū)域·采用熱壓滅菌的容器/包裝物以及設(shè)備接觸表面經(jīng)過(guò)滅菌后在無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)的冷卻區(qū)域·容器/包裝物和設(shè)備接觸表面清洗后等待滅菌以進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)·無(wú)菌過(guò)濾器的連接、打開(kāi)和組裝區(qū)域·滅菌后的設(shè)備的組裝2021/10/1027

（三）無(wú)菌生產(chǎn)核心區(qū)的污染類型、污染來(lái)源和風(fēng)險(xiǎn)控制1、核心區(qū)的污染類型·塵埃粒子污染·微生物污染2021/10/10282、污染物來(lái)源及降低風(fēng)險(xiǎn)的方法污染類型舉例來(lái)源（舉例）降低風(fēng)險(xiǎn)的方法（消除污染或稀釋通風(fēng)）非活性(微粒)·金屬微?！しb纖維·設(shè)備·操作人員的服裝·外界空氣·供水通過(guò)高效過(guò)濾器去除外界空氣中的粒子，用置換通風(fēng)或稀釋通風(fēng)系統(tǒng)去除內(nèi)部污染?！づc產(chǎn)品接觸部件的清潔和滅菌·穿和脫工作服區(qū)域分開(kāi)·純化水系統(tǒng)活性(微生物)·細(xì)菌（繁殖體和芽孢）·酵母菌、霉菌·人員·水·外界空氣·設(shè)備、工具·輔料、活性成分·使用自動(dòng)化技術(shù)、機(jī)器人技術(shù)和隔離技術(shù)，最大程度的減少或消除對(duì)無(wú)菌核心區(qū)的干擾·用高效過(guò)濾器過(guò)濾空氣，稀釋空氣中的懸浮粒子·穿和脫工作服區(qū)域分開(kāi)·溶液的無(wú)菌過(guò)濾（0.2μm）·用蒸汽或輻射對(duì)容器/膠塞進(jìn)行滅菌內(nèi)毒素（并不總與空氣中的浮游菌有關(guān)）·來(lái)源某些微生物的細(xì)胞膜碎片（通常在水中）·濕的設(shè)備更換組件，濕的容器/膠塞暴露的一段時(shí)間后限定設(shè)備組件清洗后到開(kāi)始滅菌的時(shí)間等?！岬臍溲趸{溶液·干熱滅菌（＞250℃），時(shí)間依據(jù)具體設(shè)備制定2021/10/1029

3、環(huán)境污染控制方法·常規(guī)的潔凈室技術(shù)·限制進(jìn)出隔離系統(tǒng)（RABS）·隔離器無(wú)菌藥品生產(chǎn)首選隔離器（五）限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）1、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）定義：使用硬隔斷圍護(hù)結(jié)構(gòu)和空氣正壓使其內(nèi)部空間與周圍環(huán)境分離開(kāi)來(lái)，從而提供隔離組并不密閉的內(nèi)部環(huán)境符合ISO5級(jí)（A級(jí)）要求的無(wú)菌操作系統(tǒng)。2021/10/1030

2、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）分類：主動(dòng)型RABS圖1：被動(dòng)型RABS圖2：2021/10/10313、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）特性：RABS并沒(méi)有專用的設(shè)計(jì)模式，主要體現(xiàn)“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的特性：·硬隔斷圍護(hù)結(jié)構(gòu)：在無(wú)菌生產(chǎn)操作和操作人員之間實(shí)現(xiàn)完全物理隔離。·單向氣流系統(tǒng)：為關(guān)鍵區(qū)域提供5級(jí)環(huán)境?！な痔卓?、半身衣和/或自動(dòng)化裝置：用于操作者在灌裝操作期間，接觸到所有需要觸及的圍護(hù)結(jié)構(gòu)內(nèi)部區(qū)域?！な痔缀徒徊嬖O(shè)置的長(zhǎng)袖手套口在安裝時(shí)應(yīng)無(wú)菌；以后應(yīng)適時(shí)對(duì)手套進(jìn)行消毒或更換，以最大程度降低生物污染的風(fēng)險(xiǎn)?！?duì)與產(chǎn)品接觸的部件（如液體通道）應(yīng)進(jìn)行在線滅菌（SIP）。如不能在線滅菌，應(yīng)用高壓滅菌器對(duì)這些部件進(jìn)行滅菌，并通過(guò)適當(dāng)?shù)某绦颍ㄈ绮捎肦TP）送至RABS中，且在生產(chǎn)前無(wú)菌組裝?！と绛h(huán)境監(jiān)控材料、耗材、容器和膠塞等物料，應(yīng)防止無(wú)菌表面與非5級(jí)環(huán)境及人員接觸，經(jīng)傳送裝置送入。2021/10/1032·在開(kāi)始批次生產(chǎn)之前，采用適宜的殺孢子劑對(duì)RABS系統(tǒng)內(nèi)對(duì)所有非產(chǎn)品接觸表面進(jìn)行“高級(jí)別消毒”?！に诜块g的潔凈級(jí)別至少為動(dòng)態(tài)條件下7級(jí)?！び行┕に嚳赡苄枰紶栭_(kāi)門干預(yù)操作，因?yàn)檫@種情況增加了對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，所以要求采用如下措施來(lái)維持RABS保護(hù)的理念：-規(guī)定在開(kāi)門干預(yù)操作后對(duì)非產(chǎn)品接觸表面進(jìn)行適當(dāng)?shù)母呒?jí)別消毒。-采用具有干預(yù)操作報(bào)警記錄的上鎖門或互鎖門，并強(qiáng)制進(jìn)行適當(dāng)?shù)那鍒?chǎng)。-當(dāng)門被打開(kāi)時(shí)，圍護(hù)結(jié)構(gòu)中的正壓氣流進(jìn)入到外部環(huán)境中。應(yīng)確保沒(méi)有污染能夠進(jìn)入到關(guān)鍵區(qū)域。-在圍護(hù)結(jié)構(gòu)外的緊鄰區(qū)域可能需要適當(dāng)設(shè)置5級(jí)區(qū)域，以始終保證RABS系統(tǒng)內(nèi)部的5級(jí)環(huán)境。這種情況的舉例如下：＞要求在RABS系統(tǒng)外去除高壓滅菌包裝的無(wú)菌設(shè)備的裝配。＞要求開(kāi)門干預(yù)操作的所有設(shè)備界面（例如某些粉劑灌裝操作）2021/10/1033（六）隔離器1、隔離器定義能夠以無(wú)任何妥協(xié)的、連續(xù)的方式將其內(nèi)部與周圍環(huán)境隔離開(kāi)來(lái)，內(nèi)部符合ISO5級(jí)（A級(jí)）條件的凈化裝置。2、隔離器分類圖3：正壓密閉型隔離器圖4：正壓開(kāi)放式隔離器圖5：負(fù)壓密閉型隔離器2021/10/1034

（七）傳統(tǒng)潔凈室、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)和隔離器系統(tǒng)比較1、傳統(tǒng)型無(wú)菌潔凈室：灌裝設(shè)備與無(wú)菌操作人員的操作同處一個(gè)潔凈室環(huán)境，人員與生產(chǎn)環(huán)境隔離有限（如柔性塑料軟簾），產(chǎn)品和與產(chǎn)品接觸的暴露區(qū)域采用A級(jí)層流保護(hù)。2、關(guān)于壓差：隔離器內(nèi)部與環(huán)境有固定壓差。RABS系統(tǒng)采用正壓空氣氣流方式達(dá)到空氣動(dòng)力學(xué)隔離，無(wú)規(guī)定的壓差。3、關(guān)于消毒：隔離器采用可重現(xiàn)的自動(dòng)化系統(tǒng)（過(guò)氧化氫），RABS采用人工消毒方式（殺孢子劑）4、綜合對(duì)比表傳統(tǒng)潔凈室、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)和隔離器設(shè)計(jì)中需考慮的問(wèn)題2021/10/1035

問(wèn)題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)隔離程度·通過(guò)房間壓差和潔凈室更衣系統(tǒng)進(jìn)行隔離·優(yōu)于潔凈室·優(yōu)于其它技術(shù)設(shè)施初始成本·作為參考點(diǎn)·成本可能高于傳統(tǒng)潔凈室。·與設(shè)備相關(guān)成本較高被動(dòng)型系統(tǒng)在較高的潔凈環(huán)境中的占地面積較大·隔離器設(shè)備可能較為昂貴·廠房投資和運(yùn)行成本可大降低設(shè)施交付時(shí)間·作為參考點(diǎn)·建造基礎(chǔ)設(shè)施耗時(shí)較長(zhǎng)·設(shè)施運(yùn)行工作較復(fù)雜·涉及更多項(xiàng)目元素和供應(yīng)商·設(shè)備更為復(fù)雜·設(shè)施的占地面積大大降低（不需要無(wú)菌更衣室等）2021/10/1036

問(wèn)題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)確認(rèn)障礙·作為參考點(diǎn)·相應(yīng)問(wèn)題已經(jīng)充分確定并易于解決·相應(yīng)問(wèn)題已經(jīng)充分確定并易于解決確認(rèn)時(shí)間·作為參考點(diǎn)，6到9個(gè)月·典型的為6到9個(gè)月，但可能更長(zhǎng)·典型的為6至9個(gè)月，但可能因去污染程序開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證而更長(zhǎng)·較長(zhǎng)的時(shí)間周期是其內(nèi)在要求的反映而不是存在任何無(wú)法克服的技術(shù)障礙運(yùn)行成本·作為參考點(diǎn)·可能稍高于傳統(tǒng)潔凈室·比潔凈室成本約低75%，主要與空調(diào)系統(tǒng)運(yùn)行費(fèi)用相關(guān)·其它節(jié)約費(fèi)用包括潔凈服、供應(yīng)品、人力、環(huán)境監(jiān)控2021/10/1037

問(wèn)題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)操作障礙·人員依賴性高·對(duì)于已確定工藝的改動(dòng)很小·已知的設(shè)備實(shí)體·易于從之前運(yùn)行模式轉(zhuǎn)換·與隔離器相比易于從現(xiàn)有生產(chǎn)線進(jìn)行改進(jìn)·需要新部件·必需改變舊模式環(huán)境處理·由穿潔凈服的人員進(jìn)行去污染操作·可重現(xiàn)性和驗(yàn)證不穩(wěn)定·由穿潔凈服的人員采用殺孢子劑進(jìn)行高級(jí)別消毒·可重現(xiàn)性和驗(yàn)證不穩(wěn)定·使用殺孢子劑通過(guò)自動(dòng)化程序進(jìn)行可重現(xiàn)的去污染操作·可以驗(yàn)證對(duì)人員的影響·嚴(yán)重受人員影響·在進(jìn)行開(kāi)門干預(yù)操作時(shí)環(huán)境隔離效果不如隔離器?！どa(chǎn)有害產(chǎn)品時(shí)對(duì)操作人員的保護(hù)有限?！じh(yuǎn)離關(guān)鍵區(qū)域·生產(chǎn)有害產(chǎn)品時(shí)隔離器提高了操作人員的安全性·隔離器存在的風(fēng)險(xiǎn)比RABS低2021/10/1038

問(wèn)題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)生產(chǎn)線運(yùn)行·污染的風(fēng)險(xiǎn)取決于潔凈服和人員的行為·與傳統(tǒng)潔凈室技術(shù)相比大大降低了污染的風(fēng)險(xiǎn)?！び捎赗ABS系統(tǒng)缺乏確定的壓差，而是通過(guò)氣流來(lái)克服這一點(diǎn)，因此（相比較而言）隔離器系統(tǒng)能夠更進(jìn)一步地降低風(fēng)險(xiǎn)。·因可實(shí)現(xiàn)完全且不間斷的環(huán)境隔離而使得污染風(fēng)險(xiǎn)更低清潔·人工·在處理有害產(chǎn)品時(shí)比較困難·對(duì)有害產(chǎn)品清潔方面要安全得多·可進(jìn)行完全的在位清洗（CIP）復(fù)雜性·作為參考點(diǎn)·系統(tǒng)的復(fù)雜性通常比隔離器更低·更容易對(duì)傳統(tǒng)潔凈室工藝設(shè)備進(jìn)行改造·要求更多的控制、設(shè)備和儀表·去污染操作需要增加額外的部件·系統(tǒng)和控制集成問(wèn)題會(huì)非常重要2021/10/1039

問(wèn)題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)生產(chǎn)轉(zhuǎn)換·作為參考點(diǎn)·生產(chǎn)批次、部件更換簡(jiǎn)便·產(chǎn)品更換時(shí)更求內(nèi)部清潔·轉(zhuǎn)換過(guò)程中生物污染的風(fēng)險(xiǎn)升高·生產(chǎn)批次、部件更換相對(duì)簡(jiǎn)便·產(chǎn)品更換時(shí)要求內(nèi)部清潔新穎性·作為參考點(diǎn)·很小·有些公司幾乎沒(méi)有隔離器·有些公司具有大量經(jīng)驗(yàn)尚未確定的問(wèn)題·作為參考點(diǎn)·與隔離器相比容易實(shí)施·技術(shù)仍在發(fā)展·有危險(xiǎn)的新產(chǎn)品采用隔離器可能更具有優(yōu)勢(shì)·一旦完全投入運(yùn)行能力更強(qiáng)·更新的一種技術(shù)仍在發(fā)展·有危險(xiǎn)的新產(chǎn)品采用隔離器可能更具有優(yōu)勢(shì)有害產(chǎn)品的密閉可能性無(wú)·有限·非常好2021/10/1040

問(wèn)題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)法規(guī)前景·越來(lái)越不被接受?！げ辉偈窃O(shè)計(jì)首選。·公認(rèn)對(duì)傳統(tǒng)潔凈室設(shè)備而言是很大的進(jìn)步，但是在產(chǎn)品隔離方面不能與隔離器相比?！すJ(rèn)為高級(jí)行業(yè)展望·不再是大型制藥公司的設(shè)計(jì)選項(xiàng)?！ず艽蟪潭壬弦呀?jīng)確證有有局限·不確定因素較少就等于風(fēng)險(xiǎn)降低·接受度和使用率越來(lái)越高?！W(xué)習(xí)曲線問(wèn)題（熟能生巧）導(dǎo)致初期成本增加和啟動(dòng)時(shí)間延長(zhǎng)。2021/10/1041三、無(wú)菌藥品生產(chǎn)車間工藝設(shè)計(jì)中新理念（一）關(guān)于粉針生產(chǎn)線1、傳統(tǒng)的一拖多模式粉針灌裝機(jī)進(jìn)出的傳遞帶易交叉，無(wú)法進(jìn)行有效的A級(jí)保護(hù)。2、新建車間設(shè)計(jì)要求：最多采用一拖二采用平面設(shè)計(jì)模式，使傳送帶上小瓶能全程A級(jí)保護(hù)。圖62021/10/1042（二）新版GMP關(guān)于軋蓋的要求1、中國(guó)新版GMP（2010年修訂）對(duì)軋蓋的環(huán)境要求：·B級(jí)背景下的A級(jí)：處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等。注：①軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。②根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級(jí)或D級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行了，A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級(jí)的靜態(tài)要求。2、歐盟GMP要求，附錄1第120條：·小瓶的壓蓋可以采用經(jīng)滅菌的蓋以無(wú)菌操作的方式完成，也可在無(wú)菌區(qū)之外以潔凈的方式完成。在后一種情況下，小瓶應(yīng)當(dāng)在A級(jí)條件保護(hù)下，直到離開(kāi)無(wú)菌操作區(qū)域，此后，壓塞的瓶子應(yīng)當(dāng)在A級(jí)空氣供應(yīng)的保護(hù)下，直至完成軋蓋操作。2021/10/10433、軋蓋的風(fēng)險(xiǎn)控制（1）布置優(yōu)化·軋蓋操作區(qū)與灌裝操作區(qū)分開(kāi)·增加單獨(dú)的吸風(fēng)裝置·軋蓋區(qū)相對(duì)灌裝區(qū)負(fù)壓·軋蓋人員單獨(dú)更衣·小瓶由灌裝至軋蓋過(guò)程中全程A級(jí)送風(fēng)環(huán)境保護(hù)（2）軋蓋的潔凈環(huán)境確定軋蓋設(shè)置在C級(jí)區(qū)條件：·具有西林瓶缺塞和移塞探測(cè)及剔除裝置，A級(jí)空氣保護(hù)軋蓋設(shè)置在B級(jí)區(qū)條件：·鋁蓋滅菌，軋蓋機(jī)帶除塵排風(fēng)裝置（3）采用新型鋁蓋：·直接在凍干完畢后的壓塞過(guò)程中扣緊鋁蓋（B1OCORP公司）2021/10/10444、新術(shù)語(yǔ)-A級(jí)空氣供應(yīng)（GradeAAirSupply）·A級(jí)送風(fēng)：空氣通過(guò)HEPA過(guò)濾器過(guò)濾；·靜態(tài)下達(dá)到A級(jí)區(qū)非活性微粒標(biāo)準(zhǔn)；·通過(guò)發(fā)煙試驗(yàn)證明對(duì)小瓶的有效保護(hù)，沒(méi)有房間空氣的夾帶；·無(wú)單向流要求，但應(yīng)當(dāng)有空氣流速的限值且是合理的。2021/10/1045（三）關(guān)于B級(jí)區(qū)器具清洗、干燥、滅菌1、新版GMP第85條要求：已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥環(huán)境下存放?！と缬懈稍镌O(shè)備無(wú)爭(zhēng)議·采用房間潔凈送風(fēng)干燥則需驗(yàn)證。2、B級(jí)區(qū)器具清洗、滅菌后的保存條件·器具清洗后存放時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)（具體時(shí)間需驗(yàn)證）需層流保護(hù)·滅菌后存放需層流保護(hù)（即使有呼吸袋包裝）2021/10/1046（四）物料進(jìn)入B級(jí)區(qū)消毒方式·紫外隧道·液體化學(xué)消毒劑（帶層流傳遞窗）·氣相過(guò)氧化氫（VHP）·電子束（食品和醫(yī)療器械使用較多）物料進(jìn)入B級(jí)區(qū)表面消毒效果需經(jīng)過(guò)無(wú)菌區(qū)生物污染控制驗(yàn)證2021/10/1047（五）無(wú)菌區(qū)最大污染源——人員污染1、操作人員的風(fēng)險(xiǎn)·操作人員身上會(huì)散發(fā)大量的微?！げ僮魅藛T散發(fā)的微粒含有大量的微生物·操作人員是無(wú)菌生產(chǎn)核心區(qū)內(nèi)的最大污染源，也是最難控制的污染源2、操作人員產(chǎn)生的微粒數(shù)（≥0.5μm）·最大-繁重的勞動(dòng)，106個(gè)/s·穿普通衣服走路，105個(gè)/s·穿潔凈工作服，小心的走路104/s～105個(gè)/s·穿著完好的潔凈工作服，小心的走路，104個(gè)/s2021/10/10483、操作人員四周的微粒產(chǎn)生對(duì)潔凈區(qū)的影響·人員活動(dòng)占據(jù)的空間=2×3×6=36ft3·人體平均占有的空間=18ft3·實(shí)際空間體積=18ft3·假設(shè)開(kāi)始時(shí)的潔凈度是100級(jí)，也就是每立方英尺含0.5μm微粒100個(gè)；·假設(shè)人體釋放的0.5μm微粒數(shù)P=1×104個(gè)/s·經(jīng)過(guò)18秒后，該空間將含有18×104=180000個(gè)微粒，此時(shí)每立方英尺空間含有的微粒數(shù)=180000/18ft3=10000個(gè)，也即10000級(jí)。·經(jīng)過(guò)3分鐘（180秒）后，該空間的微粒數(shù)將達(dá)到180×1×104=1800000個(gè)?！ぴ摽臻g的微粒數(shù)將超過(guò)100000級(jí)·潔凈區(qū)內(nèi)人員四周的環(huán)境是最差的環(huán)境減少人工干預(yù)和人工干預(yù)方式至關(guān)重要

2021/10/10494、操作人員的風(fēng)險(xiǎn)控制·操作人員進(jìn)出無(wú)菌生產(chǎn)核心區(qū)，必須遵循嚴(yán)格的更衣程序·中國(guó)GMP（2