藥理學(xué) 第37章 胰島素及口服降血糖藥

第三十七章

胰島素及口服降糖藥

2021/10/101第一節(jié)概述2021/10/102糖尿病目前發(fā)病情況：隨著人們生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)的改變，近年來發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一；目前全球約1.5億多人患糖尿病,我國糖尿病患者約4000萬人。據(jù)WHO預(yù)測到2025年,全球糖尿病病人數(shù)將增至3億。如何預(yù)防和治療糖尿病是當(dāng)今醫(yī)學(xué)界面臨的重大課題。2021/10/103糖尿病的定義：糖尿病是一組由遺傳和環(huán)境因素相互作用,導(dǎo)致胰島素分泌的絕對和相對不足以及細(xì)胞對胰島素敏感性下降,而引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)、水、電解質(zhì)等一系列代謝紊亂的臨床綜合征(心腦血管疾病、腎功能衰竭、視網(wǎng)膜病變等)。2021/10/104糖尿病發(fā)病原因病因與免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等因素的改變有關(guān)；胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的兩個(gè)基本環(huán)節(jié)和特征。2021/10/105分類Ⅰ型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)

自身免疫性疾病–β細(xì)胞破壞，胰島素分泌缺乏Ⅱ型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)β細(xì)胞功能低下，胰島素相對缺乏、胰島素抵抗(INR)病人血中胰島素含量正?；蚋哂谡?，但其生物效應(yīng)明顯降低2021/10/106臨床表現(xiàn)

糖尿病可以表現(xiàn)為“三多一少”。即多尿、多飲、多食和體重減輕?！叭嘁簧佟钡母驹蚴茄菨舛壬?。糖尿病并發(fā)癥.

2021/10/107治療糖尿病的治療包括:

飲食治療、運(yùn)動治療和藥物治療。2021/10/108一、飲食治療一般原則:1.合理控制熱量，爭取達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)體重。2.平衡膳食，保證營養(yǎng)需要。3.避免高糖食物，如：糖果、點(diǎn)心、飲料、香焦、桔子。4.避免油膩食物，如：肥肉、油炸食品。5.多吃富含食物纖維的食品，如：蔬菜、粗糧。6.烹調(diào)以清淡為主。2021/10/109二、運(yùn)動治療不宜參加比賽和劇烈的運(yùn)動，應(yīng)循序慚進(jìn)。運(yùn)動強(qiáng)度以中等有氧運(yùn)動為宜。2021/10/1010三糖尿病藥物治療Ⅰ型糖尿病胰島素Ⅱ型糖尿病常用藥物種類磺酰脲類雙胍類

α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格列酮）餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈）胰島素2021/10/1011第二節(jié)胰島素2021/10/10122021/10/1013一、制劑

胰島素的結(jié)構(gòu)分子量為56kD的酸性蛋白質(zhì)由兩條多肽鏈以二硫鍵共價(jià)相連A鏈有21個(gè)氨基酸殘基B鏈有30個(gè)氨基酸殘基。2021/10/10142021/10/1015-普通胰島素(豬、牛胰島素)普通胰島素結(jié)構(gòu)改造(豬胰島素β鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替)重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成胰島素胰島素基因工程細(xì)胞替代治療，重建患者的胰島素分泌功能（異種胰島細(xì)胞、β細(xì)胞系、非胰島細(xì)胞等）2021/10/1016動物胰島素和人胰島素：國產(chǎn)胰島素多為動物胰島素，從豬、牛胰腺提取，徐州萬邦制藥生產(chǎn)。人胰島素用重組DNA技術(shù)合成。如諾和靈和優(yōu)必林，現(xiàn)已有國產(chǎn)產(chǎn)品。2021/10/10172021/10/1018口服無效，被消化酶破壞，必須注射給藥主要在肝、腎滅活代謝快，t1/2僅為9-10分鐘，但作用可維持?jǐn)?shù)小時(shí)延長胰島素作用時(shí)間，制成中、長效制劑。用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，提高等電點(diǎn)（7.3）；加入微量鋅使制劑穩(wěn)定中、長效制劑均為混懸劑，不可靜脈注射2021/10/1019短效：普通胰島素(regularinsulin):

作用快,但持續(xù)時(shí)間,主要控制1餐飯后高血糖,是唯一的可經(jīng)靜脈注射的胰島素。中效：低精蛋白胰島素(NPH):

主要控制2餐飯后高血糖以第2餐為主。2021/10/1020

長效：精蛋白鋅胰島素（PZI):

無明顯作用高峰，主要提供基礎(chǔ)水平胰島素。預(yù)混胰島素：混合使用短、中效胰島素，有各種比例的預(yù)混制劑。2021/10/1021其它含胰島素的制劑

極化液由胰島素、葡萄糖與KCl組成糾正胞內(nèi)缺K+提供能量，減少缺血心肌中的FFA，防治心率失常能量合劑由胰島素、ATP與輔酶A組成用于肝炎、肝硬化、腎炎及心衰2021/10/1022胰島素劑型改進(jìn)1.口服胰島素：近幾年正在研制能被機(jī)體吸收和利用的口服劑型。2.吸入性胰島素：可通過粉末吸入或霧化吸入，目前尚未成熟。3.局部噴藥：如鼻部或口腔粘膜噴藥。2021/10/1023胰島素注射裝置改進(jìn)1胰島素“筆”型注射器，使用方便，不必抽吸和混合胰島素。電子胰島素注射器：如諾和英。2胰島素泵：持續(xù)胰島素皮下輸注(CSII),模擬胰島素的持續(xù)基礎(chǔ)分泌(每小時(shí)1U)和進(jìn)餐時(shí)的脈沖式釋放。2021/10/1024二、藥理作用胰島素對物質(zhì)代謝過程具有廣泛的影響

-糖代謝：增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，加速氧化和酵解，促進(jìn)糖原合成貯存，抑制糖原分解和異生。

-脂肪代謝：合成增加，分解減少，脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)增加，F(xiàn)FA、酮體生成減少。蛋白質(zhì)代謝：合成增加，分解減少，核酸、蛋白質(zhì)合成增加。鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)：激活鈉、鉀-ATP酶，K+內(nèi)流增加，胞內(nèi)K+濃度增加。2021/10/10252021/10/1026作用機(jī)制胰島素受體為一糖蛋白、大分子復(fù)合物兩個(gè)13kD的α-亞單位兩個(gè)90kD

的β-亞單位α-亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位β-亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。2021/10/10272021/10/1028胰島素誘導(dǎo)第二信使形成假說--與INSRα-亞單位結(jié)合，激活β-亞單位的自身磷酸化，激活β-亞基上的酪氨酸蛋白激酶，導(dǎo)致活性蛋白的磷酸化，進(jìn)而產(chǎn)生生物效應(yīng)使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從胞內(nèi)分布到胞膜，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的合成及轉(zhuǎn)運(yùn)活性，加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)2021/10/1029三.臨床應(yīng)用1.1型糖尿病，需終生胰島素替代治療。2.2型糖尿病，經(jīng)飲食控制及口服降糖藥未能控制者3.糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥（酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷等)

4.合并癥重度感染消耗性疾病高熱、妊娠、創(chuàng)傷手術(shù)的各型糖尿病2021/10/1030四、不良反應(yīng)低血糖反應(yīng)：多見于1型糖尿病患者。血糖<2.77mmol/L(50mg%)致死及早發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重者立即注射50%葡萄糖注意鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷2.過敏反應(yīng)：異體蛋白進(jìn)入人體所致；通常表現(xiàn)為局部過敏反應(yīng)，可出現(xiàn)蕁麻疹樣皮疹。2021/10/10313.水腫治療初期可因水鈉潴留引起。治療后通常體重增加。4胰島素耐受性5局部反應(yīng)：脂肪萎縮2021/10/1032第三節(jié)口服降糖藥2021/10/1033口服降糖藥主要有5類：磺脲類雙胍類

a葡萄糖苷酶抑制劑

噻唑烷二酮類

餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑(非磺酰脲類促胰島素分泌劑)2021/10/1034一、磺酰脲類

常用藥物有：甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)格列本脲（優(yōu)降糖）(glibenclamide)格列吡嗪（美吡達(dá)）(glipizide)格列齊特（達(dá)美康）(gliclazipe)格列美脲(glimepride)格列喹酮（糖適平）(gliquidone)格列美脲(萬蘇平)2021/10/10352021/10/1036(一)藥理作用機(jī)制磺脲類為胰島素促分泌劑，內(nèi)源性增加胰島素釋放，發(fā)揮降血糖作用。作用于胰島β

細(xì)胞膜的磺脲類受體，關(guān)閉ATP敏感性的鉀離子通道，細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流減少，細(xì)胞去極化，開放鈣離子通道，細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加，促進(jìn)胰島素釋放。2021/10/1037(二)臨床應(yīng)用糖尿病胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿?。嬍晨刂茻o效）對產(chǎn)生胰島素耐受患者，可減少胰島素用量氯磺丙脲：促進(jìn)ADH分泌，治療尿崩癥

2021/10/1038(三)不良反應(yīng)1胃腸道反應(yīng)

2中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

3粒細(xì)胞減少，黃疸及肝損害

4持久性低血糖服藥注意事項(xiàng)

1一般在飯前服用。

2主要副作用是低血糖，老年人應(yīng)特別注意。

3初治病人盡量不用或減少用此類藥。2021/10/1039(四)藥物相互作用

血漿蛋白結(jié)合率高，與其它藥物競爭結(jié)合血漿蛋白，使游離型藥物濃度上升引起低血糖。與氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素（肝藥酶誘導(dǎo)）合用，作用減弱。口服避孕藥使胰島素分泌功能下降乙醇抑制糖異生、肝葡萄糖輸出，合用可造成低血糖2021/10/1040二.雙胍類

苯乙雙胍（降糖靈）二甲雙胍（降糖片）2021/10/1041藥理作用1通過抑制糖原異生及糖原分解，增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，從而降低血糖。使肌肉組織中的葡萄糖無氧酵解增加促進(jìn)組織對葡萄糖的攝取減少肝細(xì)胞糖異生減慢葡萄糖在腸道的吸收增加胰島素與胰島素受體結(jié)合2雙胍類還可減低食欲，降低體重,因而更適用于肥胖的2型糖尿病患者。2021/10/1042臨床應(yīng)用輕癥糖尿病，肥胖病人該類藥主要副作用是:胃腸道反應(yīng)，在飯后服用為好。2021/10/1043三.α-葡萄糖苷酶抑制劑該類藥有：拜糖平和倍欣。機(jī)制通過抑制小腸粘膜上皮細(xì)胞表面的α葡萄糖苷酶而延緩碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖。在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合物的酶阻止1，4-糖苷鍵水解，使葡萄糖生成減少2021/10/1044適應(yīng)癥：

1.新診斷的2型糖尿病。

2.2型糖病較肥胖，高胰島素血癥患者。

3.應(yīng)用其它降糖藥效果不滿意，尤其是餐后血糖控制不佳者。副作用：主要副作用是腹部不適、脹氣。開始劑量要小，應(yīng)在第一口飯時(shí)嚼碎服下。服藥期間增加碳水化合物的比例，并限制單糖攝入量。2021/10/1045四噻唑烷二酮類（TZD）為胰島素增敏劑，適用于一些存在胰島素抵抗明顯的患者。目前常用的有兩種：1.羅格列酮:如文迪雅。2.吡格列酮:如瑞彤等。2021/10/1046藥理作用改善胰島素抵抗，降低高胰島素血癥，高血糖糾正脂質(zhì)代謝紊亂改善高血壓：收縮壓、平均血壓、舒張壓均下降對Ⅱ型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用

抗動脈粥樣硬化減輕腎小球的病理改變，延緩蛋白尿的發(fā)生2021/10/1047臨床應(yīng)用