(14)-人類免疫缺陷病毒

病毒學(xué)各論人類免疫缺陷病毒同學(xué)，你好！本次課我們繼續(xù)學(xué)習(xí)病毒學(xué)各論部分。上課前我們先來看一則報道。1981年6月5日，美國CDC的《發(fā)病率與死亡率周報》上刊載了5例死于卡氏肺囊蟲肺炎的年輕男同性戀病例。同年7月4日，該周報又繼續(xù)介紹了26例的卡波西氏肉瘤癥和肺囊蟲肺炎男同性戀病例。于是，CDC立即成立了專家小組，對以上病例作專門調(diào)查。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，病例中的患者具有兩個重要特征：1、都為同性戀者或性亂交者；2、發(fā)病癥狀都是由于存在嚴(yán)重的免疫缺陷；于是，專家將這種疾病命名為：“男性同性戀免疫缺陷綜合征”。但是就在這一年年底，美國CDC接到了女性、兒童中也出現(xiàn)類似病例的報告。于是，在次年華盛頓的學(xué)術(shù)會議上專家達(dá)成共識，將該疾病命名為“獲得性免疫缺陷綜合征"（AIDS）,也就是“艾滋病”。從這開始，艾滋病作為一種最危險的感染性疾病，出現(xiàn)在人類疾病譜中。為了破解這一疾病，專家們也將目光紛紛轉(zhuǎn)向了病因的尋找。1983年，法國巴斯德研究所首次從一位男同性戀病人血液中分離得到的一株新逆轉(zhuǎn)錄病毒，1984年，美國國立癌癥研究院亦從艾滋病人中分離到相似的逆轉(zhuǎn)錄病毒，經(jīng)測序，他們分離得到的是同一種病毒，國際病毒分類委員會將它命名為人類免疫缺陷病毒，也就是HIV。這次課我們就來學(xué)習(xí)人類免疫缺陷病毒。它有兩種類型，HIV-1和HIV-2,它們兩者核昔酸序列相差超過40%0世界上的艾滋病大多由1型所引起，2型只是流行于西非地區(qū)。我們先來學(xué)習(xí)它的生物學(xué)性狀。.形態(tài)與結(jié)構(gòu)電鏡下HIV病毒體呈球形，有包膜，表面有糖蛋白刺突，大小約100-120nm<>核衣殼包括由核衣殼蛋白（p7）、兩條相同單正鏈RNA,以及衣殼蛋白（p24）包裹的逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶等酶分子。H1V的逆轉(zhuǎn)錄酶沒有校正功能、錯配性高,所以常常導(dǎo)致II1V基因發(fā)生變異。包膜為脂質(zhì)雙分子層，鑲嵌有g(shù)pl20和gp41兩種刺突蛋白。gp120是病毒與宿主細(xì)胞病毒受體結(jié)合的部位，gp41介導(dǎo)病毒包膜與宿主細(xì)胞膜融合，有利于病毒穿過細(xì)胞膜。gpl20由env基因編碼，而env基因最易發(fā)生變異，導(dǎo)致gpl20抗原性變異，這就給HIV疫苗研制帶來極大困難。.病毒的復(fù)制HIV的gpl20與靶細(xì)胞表面CD4分子結(jié)合后，再與輔助受體結(jié)合形成復(fù)合物,HIV包膜與靶細(xì)胞膜發(fā)生膜融合，從而使核衣殼進(jìn)入靶細(xì)胞。在胞漿內(nèi)脫殼，釋放病毒基因和酶類。在逆轉(zhuǎn)錄酶作用下，以病毒RNA為模板，逆轉(zhuǎn)錄成互補(bǔ)的負(fù)鏈DNA,形成RNA:DNA中間體，隨后親代RNA鏈水解。再以負(fù)鏈DNA為模板合成雙鏈DNA,環(huán)化后由胞漿移入核內(nèi)。在病毒整合酶的作用下，與宿主細(xì)胞染色體整合形成前病毒，潛伏于細(xì)胞內(nèi)。前病毒活化轉(zhuǎn)錄時，在宿主細(xì)胞RNA聚合酶催化下，前病毒DNA轉(zhuǎn)錄RNA前體。一部分RNA前體經(jīng)修飾（加帽和加尾）成為子代病毒基因組；還有一部分RNA前體經(jīng)拼接成為mRNA,翻譯病毒結(jié)構(gòu)蛋白利調(diào)節(jié)蛋白。子代RNA與病毒結(jié)構(gòu)蛋白裝配成核衣殼，以出芽方式釋放并獲得包膜。.培養(yǎng)特性HIV感染的宿主范圍和細(xì)胞范圍比較狹窄，僅感染表面有CD4分子的細(xì)胞。實驗室中常用新鮮分離的正常人T細(xì)胞或用患者自身分離的T細(xì)胞培養(yǎng)。恒河猴及黑猩猩可作為H1V感染的動物模型，但其感染過程與產(chǎn)生的癥狀與人類不同。.抵抗力HIV對理化因素的抵抗力較弱。比如說56℃作用30分鐘或用10%漂白粉、70%乙醵等消毒劑處理10分鐘就能滅活病毒。但病毒對紫外線和Y射線有較強(qiáng)抵抗力。接下來，我們來了解病毒的致病性.傳染源和傳播途徑HIV的傳染源是其感染者和AIDS患者，主要通過三種方式進(jìn)行傳播：（1）性傳播：是HIV的主要傳播方式，包括同性戀、雙性戀或異性戀間的性行為，尤其是患生殖器潰瘍，以及直腸和肛門皮膚黏膜的破損，可大大增加經(jīng)性感染H1V的機(jī)會；因此AIDS是重要的性傳播疾病之一。（2）血液傳播：輸入帶有H1V的血液、血制品，接受器官、骨髓移植或人工受精，以及使用被HIV污染的注射器和針頭等，都可能都會發(fā)生HIV感染。（3）垂直傳播：通過胎盤、產(chǎn)道或經(jīng)哺乳等方式傳播，其中胎兒經(jīng)胎盤感染最多見。.感染機(jī)制HIV主要感染CD4T細(xì)胞，并在其內(nèi)復(fù)制，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。同時，它也可以感染單核-巨噬細(xì)胞，只是不在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制，但細(xì)胞可長期攜帶病毒。.致病機(jī)制HIV致病主要是通過感染、損傷CD4T細(xì)胞，使CD4+T細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行性減少和受感染的CD4+T功能喪失，從而繼發(fā)免疫缺陷綜合征。HIV損傷CD47細(xì)胞的機(jī)制主要有：①病毒的包膜糖蛋白插入細(xì)胞膜或病毒顆粒以出芽方式釋放，引起細(xì)胞膜損傷；②感染HIV的CD4T表面表達(dá)的gpl20,與周圍未感染細(xì)胞的相應(yīng)受體CD4分子結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞融合，形成多核巨細(xì)胞，多核巨細(xì)胞喪失正常分裂能力，最后導(dǎo)致細(xì)胞的溶解；③HIV可誘生特異性CTL或抗體，通過CTL的直接殺傷作用，抗體介導(dǎo)的ADCC作用，破壞CD4T細(xì)胞；④病毒直接誘導(dǎo)CD4T細(xì)胞凋亡，細(xì)胞凋亡的出現(xiàn)主要與病毒蛋白的直接誘導(dǎo)凋亡有關(guān)；⑤HIV編碼產(chǎn)物有超抗原樣作用，可引起CD4T細(xì)胞死亡。另外，HIV也可以感染樹突狀細(xì)胞、腦組織中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、皮膚的朗格漢斯細(xì)胞等，因為這些細(xì)胞表面也會表達(dá)少量CD4分子，從而引起這類細(xì)胞的損傷和功能的喪失。腦組織損傷常造成患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，如HIV腦病、脊髓病變和AIDS癡呆綜合征。4.臨床過程HIV感染的臨床特征是潛伏期長，病程發(fā)展緩慢。其自然病程分為急性期、潛伏期、AIDS相關(guān)綜合征期和典型AIDS發(fā)病期。(1)急性期：初次感染H1V后3?6周，一般無明顯臨床癥狀或表現(xiàn)為流感樣癥狀，癥狀可自行消退。感染后10天左右，血中可檢測到HIV抗原p24。4?8周后可檢測到抗HIV抗體，如抗gpl20、抗gp41、抗p24抗體等。(2)潛伏期：一般為6個月至4?5年，可長達(dá)10?12年，無臨床癥狀，但HIV仍在宿主體內(nèi)復(fù)制，外周血中可檢出HIV抗體。(3)AIDS相關(guān)綜合征：隨著HIV大量復(fù)制，造成機(jī)體免疫系統(tǒng)進(jìn)行性損傷,開始出現(xiàn)各種癥狀并逐漸加重。表現(xiàn)為：持續(xù)低熱、盜汗、體重減輕、慢性腹瀉、全身淋巴結(jié)腫大，開始出現(xiàn)口腔和皮膚真菌感染等免疫缺陷表現(xiàn)。(4)典型AIDS發(fā)病期：血中高水平檢出HIV,CD4T細(xì)胞明顯下降(CD4T細(xì)胞計數(shù)＜200/ul),引起嚴(yán)重免疫缺陷和自身免疫損傷，出現(xiàn)多種機(jī)會性感染、腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)疾患等三大癥狀。(三)微生物學(xué)檢查法臨床上對HIV感染的檢測方法有兩大類：一類是檢測抗體，是目前常用的方法，HIV感染后4?8周后，則可檢測抗HIV抗體。另一類是檢測病毒及它的組成成分。一般在HIV感染早期，檢測HIV的衣殼蛋白p24,另外還可以采用用共培養(yǎng)法進(jìn)行病毒分離。HIV感染的檢測的意義主要是用于檢出HIV感染者、AIDS的診斷和指導(dǎo)抗病毒藥物的治療。(四)防治原則對于艾滋病，目前臨床沒有特別有效的防治方法，主要是