前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療

關(guān)于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療第1頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月病例報(bào)告患者盛**，65歲，2011年12月16日因反復(fù)腰背痛4月余入我院骨科。既往無殊。查體：頸胸椎可及輕壓痛，余椎體未及壓痛。

輔助檢查：腫瘤全套PSA＞140ng/ml，生化AKP2307U/L。胸椎平掃|腰椎平掃：胸、腰椎多個(gè)椎體信號(hào)減低，胸腰椎退行性改變，L3/4、L4/5、L5/S1椎間盤膨出。上腹部/盆腔增強(qiáng)：前列腺癌侵犯膀胱及右側(cè)精囊腺可能大，兩肺及胸腰椎、骨盆多發(fā)轉(zhuǎn)移考慮。

第2頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月病例報(bào)告查ECT全身骨顯像提示顱骨、頸胸腰骶多個(gè)椎體、雙側(cè)肋骨、雙側(cè)肩關(guān)節(jié)、雙側(cè)肩胛骨、雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)、骶骨、雙側(cè)髂恥坐骨、雙側(cè)股骨上端放射性分布增高濃聚。呈超級(jí)骨顯像征象，考慮多發(fā)性轉(zhuǎn)移性骨腫瘤。診斷前列腺癌伴全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，于2011年12月20日轉(zhuǎn)入泌尿外科。治療方案：比卡魯胺片50mg口服每日一次+戈舍瑞林緩釋植入劑3.6mg皮下注射每月一次內(nèi)分泌治療，同時(shí)服用氯膦酸二鈉1600mg每日一次抑制骨質(zhì)破壞及止痛等對(duì)癥支持處理?；颊咛弁春棉D(zhuǎn)，于2012年1月1日出院。第3頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月病例報(bào)告出院后其每月一次定期復(fù)查PSA，逐漸下降至最低2.02ng/ml（2012.3.22），后又開始逐漸上升至7.32ng/ml（2012.7.20）。此后改用福他胺片250mg口服每日三次+曲普瑞林3.75mg肌注每月一次二線內(nèi)分泌治療?；颊逷SA仍逐漸上升，至2012.11.18復(fù)查達(dá)49.06ng/ml。2012.11.22患者突然出現(xiàn)雙下肢麻木無力伴大小便障礙，急診再次住院。入院查體：神經(jīng)系統(tǒng)查體顱神經(jīng)（-），腦膜刺激征（-），上肢肌力V級(jí)，雙下肢0級(jí)，左側(cè)T6右側(cè)T5以下痛覺減退，雙側(cè)巴氏征（+）。第4頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月病例報(bào)告輔助檢查：生化AKP1225U/L。胸椎CT平掃：所見胸椎及多發(fā)肋骨骨質(zhì)密度增高，其內(nèi)可見斑片狀高密度影，部分椎體輕度壓縮性改變。上胸段局部椎管右側(cè)可見條片狀高密度影，椎管變窄。多次請(qǐng)普外，消化內(nèi)科，骨科，神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診，考慮預(yù)后不佳，無有效治療方案。予以TPN腸外營養(yǎng)、甘露醇脫水等對(duì)癥支持處理，效果不佳，患者于2012年11月26日自動(dòng)出院。

第5頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月第6頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月第7頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月

第8頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)雙膦酸鹽的作用機(jī)理及分類前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療中推薦雙膦酸鹽如何使用？雙膦酸鹽使用的安全性第9頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)雙膦酸鹽的作用機(jī)理及分類前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療中推薦雙膦酸鹽如何使用？雙膦酸鹽使用的安全性第10頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月主要是老年男性新診斷患者中位年齡72歲，高峰年齡75-79歲年齡小于39歲的個(gè)體，患病可能為0.005%40-49歲增至2.2%，60-79增至13.7%流行病學(xué)特點(diǎn)第11頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月在英國，新診斷的前列腺癌患者中約有20%合并骨轉(zhuǎn)移國內(nèi)尚無確切的統(tǒng)計(jì)資料，但前列腺癌患者初診時(shí)骨轉(zhuǎn)移卻較常見，甚至高達(dá)85%在死于前列腺癌的患者中，有85%~100%存在骨轉(zhuǎn)移CANCERSupplementOctober15,1997/Volume80/Number8流行病學(xué)特點(diǎn)

第12頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月

常見腫瘤合并的骨破壞

乳腺癌和骨髓瘤骨破壞-破骨細(xì)胞

前列腺癌

成骨-成骨細(xì)胞溶骨性成骨性第13頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月

前列腺癌骨轉(zhuǎn)移機(jī)制第一步：癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨后首先激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨質(zhì)溶解。第二步：被溶解骨質(zhì)中的細(xì)胞因子導(dǎo)致成骨細(xì)胞活性增加，最終形成PCa骨轉(zhuǎn)移病灶轉(zhuǎn)移結(jié)果：骨質(zhì)結(jié)構(gòu)紊亂，骨骼生物力學(xué)特性改變，導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降，發(fā)生SREs的危險(xiǎn)性升高BrownJE,CookRJ,MajorP,etal.Boneturnovermarkersaspredictorsofskeletalcomplicationsinprostatecancer,lungcancer,andothersolidtumors.JNatlCancerInst,2005,97:59-69.第14頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的部位及骨質(zhì)改變

好發(fā)于脊椎、骨盆、肋骨和長骨近端等部位，以中軸骨轉(zhuǎn)移為主，且往往為表現(xiàn)為多灶性轉(zhuǎn)移

95%的轉(zhuǎn)移病灶是成骨性病變，其次為混合性，約占5%，而單純?nèi)芄切赞D(zhuǎn)移少見第15頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月骨轉(zhuǎn)移病變的后果：骨相關(guān)事件定義：由腫瘤骨轉(zhuǎn)移所引發(fā)的一系列事件的總稱，稱為骨相關(guān)事件，英文簡稱SRESRE是目前美國FDA評(píng)價(jià)骨轉(zhuǎn)移治療的金標(biāo)準(zhǔn)SRE的5個(gè)可評(píng)價(jià)事件：骨折、骨放療、脊髓壓迫、骨手術(shù)、高鈣血癥不包含骨痛，是因?yàn)楣峭磧H僅是骨轉(zhuǎn)移的一個(gè)主要癥狀，但不能全面涵蓋骨轉(zhuǎn)移對(duì)患者生活質(zhì)量和生存的影響第16頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月骨放療：因頑固性骨痛需骨放療病理性骨折：長期不能愈合，需要手術(shù)修復(fù);縮短生存時(shí)間，髖部骨折后16%死于30天內(nèi)；60%有永久性活動(dòng)受限，合并病理性骨折的患者生存期較短。高鈣血癥：占2%。中度至重度高鈣血癥（血清鈣>3.0mmol/L）的患者可出現(xiàn)致死性心律失常，腎衰竭和昏迷脊髓壓迫：頑固性疼痛，神經(jīng)癥狀，不可逆轉(zhuǎn)的癱瘓等通常在確診前列腺癌骨轉(zhuǎn)移后的中位10個(gè)月左右出現(xiàn)首次SREs骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致骨相關(guān)事件(SREs)骨轉(zhuǎn)移病變的后果：骨相關(guān)事件第17頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月診斷骨轉(zhuǎn)移后1年內(nèi)SRE的發(fā)生率TheCostofTreatingSkeletal-RelatedEvents

inPatientsWithProstateCancer.AmJManagCare.2008;14(5):317-322第18頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月近78%的前列腺癌患者至少會(huì)有一種SRE的發(fā)生

兩種以上SRE的患者，第一種與第二種事件的平均間隔時(shí)間為2.9個(gè)月第19頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月DePuyV,AnstromKJ,CastelLD,etal.Effectsofskeletalmorbiditiesonlongitudinalpatient-reportedoutcomesandsurvivalinpatientswithmetastaticprostatecancer.SupportCareCancer,2007,15:869-876.SRES對(duì)前列腺癌患者生存率的影響第20頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月骨轉(zhuǎn)移骨折高鈣血癥骨手術(shù)骨放療骨相關(guān)事件脊髓壓迫自主性缺失后果嚴(yán)重的并發(fā)癥骨痛生存時(shí)間減少醫(yī)療保健和資源花費(fèi)增加骨轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致非常嚴(yán)重的臨床后果AdaptedwithpermissionfromKinnaneN.EurJOncolNurs.2007;11(suppl):S28-S31.最終后果第21頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月小結(jié)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病變多發(fā)生于老年男性，為晚期前列腺癌常見的并發(fā)癥之一。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移多為成骨性病變，以中軸骨轉(zhuǎn)移為主，且往往表現(xiàn)為多灶性轉(zhuǎn)移。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨相關(guān)事件嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，降低生存率，值得關(guān)注和重視。第22頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)雙膦酸鹽的作用機(jī)理及分類前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療中推薦雙膦酸鹽如何使用？雙膦酸鹽使用的安全性第23頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月抑制破骨細(xì)胞形成、移動(dòng)、聚集抑制破骨活性，促進(jìn)凋亡減少細(xì)胞因子生成阻斷信號(hào)傳遞造成的惡性循環(huán)腫瘤細(xì)胞破骨細(xì)胞成骨細(xì)胞抑制腫瘤細(xì)胞浸潤、粘附于骨基質(zhì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡雙膦酸鹽作用機(jī)理第24頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月正確的雙膦酸鹽分類雙膦酸鹽分類不含氮類含氮類口服&靜脈靜脈氯膦酸鹽（固令）帕米膦酸鹽伊班膦酸鹽唑來膦酸鹽1600mgoral1500mgiv4h60/90mgiv>2h6mg

iv>2h4mgiv>15min第25頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月雙膦酸鹽分子結(jié)構(gòu)R2

決定生物活性，抗重吸收和與骨礦化基質(zhì)結(jié)合兩個(gè)磷酸根像“鉤子”與羥磷灰石結(jié)合發(fā)揮生化作用，抑制骨重吸收R1=-OHR2=-(CH2)2NH2PamidronateR1=-OHR2=-(CH2)3NH2AlendronateNR1=-OHR2=-CH2 RisedronateR1=OH，骨礦化基質(zhì)結(jié)合力增加R1=-OHR2=-CH2 ZoledronateNNR1=-ClR2=-ClClodranate第26頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月用藥指南中對(duì)于分類的描述藥理分類藥品適應(yīng)證Tmax/hT1/2(h)劑型/劑量癌癥骨轉(zhuǎn)移癌致高鈣血癥口服注射不含氮類雙膦酸鹽氯膦酸**0.52膠囊400mg300mg/5ml含氮類雙膦酸鹽阿侖膦酸11.9(bone10y)片劑10mg-伊班膦酸*0.5-210-60-6mg/6ml帕米膦酸**1-30mg唑來膦酸*注射結(jié)束時(shí)T1/2β0.23,T1/2α1.75-4mgMIMS疾病用藥指南2008第27頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月小結(jié)雙膦酸鹽通過抑制腫瘤細(xì)胞，破骨細(xì)胞及細(xì)胞因子的傳遞三方面發(fā)揮其治療作用。P-C-P結(jié)構(gòu)是雙膦酸鹽發(fā)揮作用的基礎(chǔ)，R2決定了雙膦酸鹽的抗骨吸收活性，分為含氮類和不含氮類雙磷酸鹽，發(fā)揮不同的生物學(xué)效應(yīng)。第28頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)雙膦酸鹽的作用機(jī)理及分類前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療中推薦雙膦酸鹽如何使用？雙膦酸鹽使用的安全性第29頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月雙膦酸鹽藥物的治療地位骨轉(zhuǎn)移治療目標(biāo)緩解疼痛，恢復(fù)功能，改善生活質(zhì)量預(yù)防或延緩骨相關(guān)事件的發(fā)生延長生存前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療方法內(nèi)分泌治療雙膦酸鹽藥物治療對(duì)癥支持治療止痛藥物治療放射治療外科治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)2008年版雙膦酸鹽+內(nèi)分泌治療是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療!第30頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月骨破骨細(xì)胞腫瘤細(xì)胞雙膦酸鹽針對(duì)骨質(zhì)破壞內(nèi)分泌治療降低腫瘤負(fù)荷內(nèi)分泌治療+雙膦酸鹽治療是骨轉(zhuǎn)移的首選治療雙膦酸鹽藥物的治療地位第31頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療流程第32頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月ADT治療導(dǎo)致BMD丟失第33頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月前列腺癌ADT治療后骨折風(fēng)險(xiǎn)增加第34頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月ADT增加骨折風(fēng)險(xiǎn)第35頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月雙膦酸鹽顯著阻止ADT引起的骨密度下降比較不同靜脈用雙膦酸鹽對(duì)前列腺癌根治術(shù)后接受雄激素剝奪治療患者的骨密度下降的影響共入組96人，均為根治術(shù)后PSA再次升高、并且沒有骨轉(zhuǎn)移的患者－試驗(yàn)組1（39例）：ADT＋固令針劑（1500mg/次/28天）－試驗(yàn)組2（24例）：ADT＋唑來膦酸（每次4mg，每月一次）－對(duì)照組（31例）

：ADTPauloRodrigues，InternationalJournalofUrology(2007)14,317–320第36頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月ADT治療聯(lián)合雙磷酸鹽可增加骨密度PauloRodrigues，InternationalJournalofUrology(2007)14,317–320第37頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月最新進(jìn)展：雙膦酸鹽藥物增加前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者總體生存率311位前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分組口服氯膦酸/安慰劑3年中位隨訪時(shí)間11.5年英國倫敦皇家馬頓醫(yī)院“這是第一次發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽藥物可以顯著延長前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者生存”第38頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月PR05:口服氯膦酸鹽顯著增加近1倍前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者總體生存氯膦酸鹽組安慰劑組P值HR5年生存30％21％N/AN/A10年生存17％9％0.0320.77第39頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月小結(jié)口服雙磷酸鹽聯(lián)合內(nèi)分泌治療是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)用藥。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移確診即應(yīng)開始使用雙膦酸鹽，并應(yīng)長期服用，骨痛是否緩解不能作為雙膦酸鹽療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)及臨床用藥指征。雙膦酸鹽可用于預(yù)防前列腺癌患者抗雄治療引起的骨密度下降，有助于提高患者長期生存質(zhì)量。最新研究表明口服氯膦酸鈉治療可以提高前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的生存率，長期用藥觀念需要得到充分的重視。第40頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)雙膦酸鹽的作用機(jī)理及分類前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療中推薦雙膦酸鹽如何使用？雙膦酸鹽使用的安全性第41頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月雙膦酸鹽藥物的毒性報(bào)告(AustralianReportApril2004)AustralianAdverseDrugReactions

BulletinVol.23No.2,April2004不含氮類含氮類產(chǎn)品氯膦酸阿侖膦酸帕米膦酸唑來膦酸國內(nèi)商品名固令福善美（OTC）博寧、奧拓康擇泰、天晴依泰等處方數(shù)62,0005,049,0006,600316不良反應(yīng)1086622330比例0.02％0.02％3.38％9.49％第42頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月骨骼肌肉損害食道損害腎功能損害頜骨損害總例數(shù)191(14.14%)53(3.92%)20(1.48%)3唑來膦酸★★★頜骨壞死阿倫膦酸納★★★帕米膦酸二鈉★★頜骨壞死伊班膦酸鈉★依替膦酸鈉★氯膦酸二鈉SFDA藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第37期）

關(guān)注雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)報(bào)告第43頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月為什么含氮類雙膦酸鹽不良反應(yīng)發(fā)生率高？不含氮BP結(jié)合力低離解較高重結(jié)合低骨基質(zhì)內(nèi)擴(kuò)散較多含氮類BP結(jié)合力高離解低重結(jié)合多骨基質(zhì)內(nèi)聚集明顯BPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPRusselletal,2003.雙膦酸鹽骨表面的結(jié)合與分離示意圖第44頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月唑來膦酸鹽造成的頜骨壞死在12個(gè)月時(shí)顯現(xiàn)，在到達(dá)36個(gè)月的過程中不斷加重共11.4%的患者確診或高度懷疑