慢性阻塞性肺疾病診斷、治療與預(yù)防全球策略(2017-2018年版)更新解讀

慢性阻塞性肺疾病

診斷、治療與預(yù)防全球策略（2017-2018版）更新解讀

12021/10/10導(dǎo)語慢性阻塞性肺疾病全球防治倡議（GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease，GOLD）于2016年11月16日發(fā)布慢性阻塞性肺疾病全球診斷、治療與預(yù)防全球策略（

Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease）報(bào)告，在慢阻肺定義和概述、診斷和初始評估、預(yù)防和維持治療的支持證據(jù)、慢阻肺穩(wěn)定期管理、急性加重管理、慢阻肺和共患疾病方面均進(jìn)行了較大的修訂。GOLD2017的修訂，綜合了近6年（2011年后）的關(guān)于慢阻肺的研究報(bào)道，與平常的修訂只是依據(jù)最近一年的研究報(bào)道有所不同。此外，修訂過程中，除了常規(guī)的工作流程（文獻(xiàn)檢索，專家評估，提出修改，專家組集體討論）外，還聘請了10位國際著名的專家作為外審評述專家，綜合所有的意見后才形成最終的報(bào)告。GOLD2018的修訂，是在2017報(bào)告基礎(chǔ)上進(jìn)行的一次小調(diào)整，GOLD委員會對2016~2017期間發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)性檢索和雙盲評述，將已通過同行評議發(fā)表的核心文獻(xiàn)納入GOLD2018。22021/10/10目錄CONTENTS定義和概述診斷和初始評估預(yù)防和維持治療的證據(jù)支持穩(wěn)定期慢阻肺治療藥物推薦急性加重的評估與治療慢阻肺和共患疾病12345632021/10/10慢阻肺的定義慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是一種常見的、可以預(yù)防和治療的疾病，以持續(xù)呼吸癥狀和氣流受限為特征，通常是由于明顯暴露于有毒顆粒或氣體引起的氣道和/或肺泡異常所導(dǎo)致。GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT現(xiàn)有定義突出了當(dāng)前癥狀對患者的影響，以及氣道和/或肺實(shí)質(zhì)的病理改變在慢阻肺發(fā)生中的重要作用。42021/10/10肺部及全身性炎癥是慢阻肺的重要病理機(jī)制之一GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT慢性炎癥導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)性變化,小氣道狹窄和肺實(shí)質(zhì)破壞，最終導(dǎo)致肺泡與小氣道的附著受到破壞,降低肺彈性回縮能力。52021/10/10炎癥是慢阻肺疾病進(jìn)展的核心機(jī)制1,2IchinoseM.AllergologyInternational.2009;58:307-313.O'DonnellR,etal.Thorax.2006May;61(5):448–454.

煙草煙霧及其他刺激物1肺泡巨噬細(xì)胞上皮細(xì)胞肺泡壁破壞(肺氣腫)

蛋白酶中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶MMP-9腺體分泌增加（慢性支氣管炎）TGF-β纖維化(慢性阻塞性支氣管炎)成纖維細(xì)胞中性粒細(xì)胞Tc1細(xì)胞

單核細(xì)胞Th1細(xì)胞CXCL1CXCL8CXCR3CXCR2CCR2CCL2CXCL9,10,1162021/10/10慢阻肺發(fā)病危險(xiǎn)因素肺發(fā)育與肺功能隨年齡變化的軌跡GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT新報(bào)告同時(shí)指出，吸煙、幼兒期呼吸道感染及早年住房過度擁擠史與43歲時(shí)的肺功能之間，有一個(gè)協(xié)同相互作用72021/10/10慢阻肺發(fā)病危險(xiǎn)因素GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT陳榮昌，趙東興..中華醫(yī)學(xué)雜志.2017;97(40):3121-3.中國的一項(xiàng)橫斷面分析顯示，環(huán)境中的顆粒物水平(PM2.5/10)與慢阻肺患病率之間有聯(lián)系。暴露于高濃度的PM10/2.5和慢阻肺發(fā)生率增高顯著相關(guān)。PM2.5濃度每增加10μg/m3,與FEV1下降26ml、FVC下降28mL、FEV1/FVC下降0.09%顯著相關(guān)在1990-2014我國≥40歲人群慢阻肺患病率呈現(xiàn)緩慢上升；患病率的上升與社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展、人口老齡化和環(huán)境污染等因素密切相關(guān)。82021/10/10目錄CONTENTS定義和概述診斷和初始評估預(yù)防和維持治療的證據(jù)支持穩(wěn)定期慢阻肺治療藥物推薦急性加重的評估與治療123456慢阻肺和共患疾病92021/10/10慢阻肺的診斷癥狀氣短慢性咳嗽咳痰危險(xiǎn)因素宿主因素吸煙職業(yè)室內(nèi)/外污染肺功能檢查：用于確診在診斷方面基本沒有更新。肺功能的診斷標(biāo)準(zhǔn)保留了支氣管舒張劑后FEV1/FVC<70%的診斷標(biāo)準(zhǔn)。GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC的值介于0.6-0.8之間建議復(fù)測的理由：研究顯示，F(xiàn)EV1/FVC≥0.7的患者在1年后再次檢測肺功能，其中約12.5%的患者其FEV1/FVC<0.7。男性、老年人群、現(xiàn)有吸煙者及基線FEV1%較低者，似更易出現(xiàn)自非阻塞性氣流受限變?yōu)樽枞詺饬魇芟蕖?02021/10/10單次測量支氣管擴(kuò)張后FEV1/FVC比值介于0.6和0.8之間，應(yīng)重復(fù)測量肺功能來確認(rèn)研究使用了荷蘭基礎(chǔ)醫(yī)療診斷中心的數(shù)據(jù)庫，納入2352例年齡≥40歲吸煙或既往吸煙、有至少3次肺功能檢測的對象，觀察基于單次測量支氣管擴(kuò)張后FEV1/FVC比值的診斷是否長期不變。SchermerTR,etal.NPJPrimCareRespirMed2016;26:16059.112021/10/10慢阻肺的評估——綜合評估工具的更新慢阻肺評估：在強(qiáng)調(diào)評估的全面性（包括氣流受限，癥狀、遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)、同患?。┑耐瑫r(shí)，把肺功能（氣流受限）損害程度的分級（Ⅰ-Ⅳ級）單獨(dú)列出，而患者的ABCD分組是根據(jù)患者的癥狀、急性加重的頻率和嚴(yán)重程度。對一個(gè)慢阻肺患者，我們給予診斷的時(shí)候，需要同時(shí)給出氣流受限的級別和分組。例如：GOLD級別4，分組D。GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT

“急性加重史”更新為“中到重度急性加重史”122021/10/10現(xiàn)有評估方法的優(yōu)勢GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT132021/10/10肺功能在慢阻肺診治中的作用GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT1肺功能仍然是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)2肺功能（FEV1）損害程度在慢阻肺嚴(yán)重程度評估中仍然是重要的指標(biāo)，通過氣流受限分級來體現(xiàn)肺功能仍然是疾病進(jìn)展、特殊治療選擇（例如肺減容術(shù)、肺移植等）和治療效果評估的重要依據(jù)3評估方法是弱化了“肺功能”在慢阻肺診治中的作用？NO！支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC的值介于0.6-0.8建議復(fù)測以明確診斷4142021/10/10急性加重史仍是評估未來急性加重風(fēng)險(xiǎn)

最佳的預(yù)測因子GOLD2011GOLD2013GOLD2015GOLD2016GOLD2014GOLD2011-2016：患者自身的急性加重史是未來急性加重的最佳的預(yù)測因子GOLD2017-2018：慢阻肺患者將來急性加重頻率的最佳因子是過去1年的急性加重的次數(shù)1.GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORTGOLD2017GOLD2018152021/10/10目錄CONTENTS定義和概述診斷和初始評估預(yù)防和維持治療的證據(jù)支持穩(wěn)定期慢阻肺治療藥物推薦急性加重的評估與治療123456慢阻肺和共患疾病162021/10/10GOLD2017第三章

預(yù)防和維持治療的證據(jù)支持增加預(yù)防策略內(nèi)容，強(qiáng)調(diào)慢阻肺患者需要維持治療GOLD2016第三章

治療選擇GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORTGOLD2018第三章

在2017基礎(chǔ)上，新增并刪除部分證據(jù)，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)慢阻肺患者需要維持治療。172021/10/10穩(wěn)定期慢阻肺長期維持藥物治療支氣管擴(kuò)張劑1聯(lián)合支氣管擴(kuò)張劑2吸入糖皮質(zhì)激素3三聯(lián)吸入治療4其他藥物5對于慢阻肺患者支氣管擴(kuò)張劑是控制癥狀的核心，通常給基礎(chǔ)量預(yù)防或減少癥狀（A類證據(jù)）LABAs和LAMAs聯(lián)合治療比單獨(dú)使用（A類證據(jù)）或ICS/LABA（B類證據(jù)）減少急性加重。對于有急性加重史的中度至極重度慢阻肺患者而言，ICS聯(lián)合LABA治療改善肺功能、健康狀況和降低急性重比二者單藥治療更有效（A類證據(jù)）在LABA/ICS的基礎(chǔ)上聯(lián)合LAMA可以改善肺功能和患者報(bào)告結(jié)局，尤其是急性加重的風(fēng)險(xiǎn)羅氟司特對既往有因急性加重而住院史的患者獲益較大；尚無證據(jù)表明持續(xù)使用阿奇霉素1年以上有助預(yù)防慢阻肺急性加重。GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT182021/10/10雙重支氣管擴(kuò)張劑相關(guān)研究入組患者

絕大多數(shù)1年內(nèi)AE≤2次雙重支氣管擴(kuò)張劑相關(guān)研究納入的患者患者類型一：過去1年無急性加重

患者類型三：過去1年急性加重≥2次

患者類型二：過去1年急性加重1次GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT192021/10/10與ICS/LABA相比，LABA/LAMA對頻繁急性加重者無顯著優(yōu)勢FLAME研究中，僅有19.3%的患者過去1年內(nèi)出現(xiàn)了≥2次的中重度急性加重，而這些人群未顯示出LABA/LAMA治療方案的優(yōu)勢RR0.89(0.76,1.05)LABA/LAMA組ICS/LABA組患者人數(shù)RR（95%CI）亞組LABA/LAMA更優(yōu)ICS/LABA更優(yōu)過去1年慢阻肺急性加重史1次≥2次總體WedzichaJA,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2016,374(23):2222.GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORTGlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2017REPORTGOLD2018已刪除FLAME研究如下表述：——GOLD2017第三章第51頁202021/10/10ICS/LABA較單藥相比與更少的急性加重風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)1.NanniniLJ,etal.CochraneDatabaseSystRev.2013;8CD0068262.NanniniLJ,etal.CochraneDatabaseSystRev.2012;9;CD006829一項(xiàng)Meta分析中，共納入14項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究的11794例重度慢阻肺患者。評估ICS/LABA單一吸入裝置與LABA單一成分治療成人慢阻肺患者的療效。主要終點(diǎn)為急性加重、死亡率和肺炎2。一項(xiàng)Meta分析中，共納入15項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究的7814例慢阻肺患者。評估ICS/LABA單一吸入裝置與ICS單一成分治療成人慢阻肺患者的療效。主要終點(diǎn)為急性加重、死亡率和肺炎1。降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)：ICS/LABAvs.ICS1降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)：ICS/LABAvs.LABA2RR=0.87[95%CI:0.80-0.94]RR=0.76[95%CI:0.68-0.84]6項(xiàng)試驗(yàn)，n=56019項(xiàng)試驗(yàn)，n=9921212021/10/10布地奈德福莫特羅聯(lián)合噻托溴銨

與單用噻托溴銨相比，與更低的慢阻肺急性加重風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)Cox-風(fēng)險(xiǎn)比：0.38(95%CI0.25,0.57,P<0.001)布地奈德/福莫特羅+噻托溴銨安慰劑+噻托溴銨

WelteTetal.AmJRespirCritCareMed2009;180:741–70.10.0平均急性加重次數(shù)/患者01530456075900.3隨機(jī)分組后天數(shù)CLIMB研究是一項(xiàng)為期12周的、隨機(jī)、雙盲、平行分組、多中心研究，納入660例吸入支氣管擴(kuò)張劑前FEV1≤50%預(yù)計(jì)值預(yù)計(jì)值、有需要全身使用糖皮質(zhì)激素和/或抗生素的急性加重史的慢阻肺患者，隨機(jī)接受信必可320/9μgbid聯(lián)合噻托溴銨18μgqd（n=329）和單用噻托溴銨18μgqd治療（n=331），評估信必可聯(lián)合噻托溴銨治療慢阻肺的有效性和安全性。62%222021/10/10與噻托溴銨單藥治療有急性加重史患者相比，含ICS的三聯(lián)方案與更少的急性加重發(fā)生率、更長的至首次急性加重時(shí)間相關(guān)急性加重發(fā)生率至首次急性加重的時(shí)間一項(xiàng)雙盲、平行組、隨機(jī)，對照的臨床研究，納入吸入支擴(kuò)劑后FEV1<50%，過去1年至少1次急性加重史，CAT評分小于10分的患者，以2:2:1的比例接受含倍氯米松/富馬酸福莫特羅/格隆溴銨復(fù)方制劑、噻托溴銨和倍氯米松/富馬酸福莫特羅復(fù)方制劑加噻托溴銨的給藥方式，評估患者治療52周后中度、重度急性加重發(fā)生率。次要研究終點(diǎn)為第52周FEV1較基線的變化。VestboJ,etal.Lancet,2017,389(10082):1919.至隨機(jī)分組的時(shí)間（周）

發(fā)生急性加重的可能性（%）含ICS三聯(lián)固定方案vs.噻托溴銨HR：0.84（p=0.0154）含ICS三聯(lián)組合方案vs.噻托溴銨HR：0.79（p=0.0122）急性加重年發(fā)生率三聯(lián)固定方案（n=1077，過去1年急性加重1.2次）噻托溴銨（n=1074，過去1年急性加重1.3次）三聯(lián)組合方案（n=538，過去1年急性加重1.3次）232021/10/10ICS治療可增加肺炎風(fēng)險(xiǎn)1.CalverleyPMetal.NEnglJMed2007;356:775–789;2.CrimCetal.EurRespirJ2009;34:641–647.3.DransfieldMT,etal.LancetRespirMed.2013May;1(3):210-23.另有研究3亦證實(shí)，維蘭特羅中添加糠酸氟替卡松治療（低劑量）會增加慢阻肺患者的肺炎風(fēng)險(xiǎn)。使用含丙酸氟替卡松(如TORCH研究)藥物治療的患者中，報(bào)告發(fā)生肺炎的概率更高1,2。TORCH研究亞組分析2：單獨(dú)或聯(lián)合LABA，氟替卡松均增加肺炎風(fēng)險(xiǎn)沙美特羅/氟替卡松沙美特羅氟替卡松安慰劑至肺炎發(fā)生時(shí)間（周）發(fā)生肺炎的可能性%242021/10/10穩(wěn)定期慢阻肺抗炎藥物列表GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT252021/10/10白三烯調(diào)節(jié)劑的作用在慢阻肺患者中沒有足夠的證據(jù)1.GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT2.LeeJH,etal.Lung.2015Aug;193(4)477-86.

白三烯調(diào)節(jié)劑的作用在慢阻肺患者未得到充分的驗(yàn)證1。一篇系統(tǒng)綜述和Meta分析2，納入7個(gè)研究，共342例慢阻肺患者，分析抗白三烯藥物在慢阻肺患者中的治療作用。分析顯示，與對照組相比，抗白三烯藥物治療慢阻肺患者不能降低過氧化物酶的濃度（p=0.57），亦未能降低LTB4的濃度（p=0.14）?？拱兹┧幬镏委熉璺位颊?，未顯示出抗炎作用。173262021/10/10目錄CONTENTS定義和概述診斷和初始評估預(yù)防和維持治療的證據(jù)支持穩(wěn)定期慢阻肺治療藥物推薦急性加重的評估與治療123456慢阻肺和共患疾病272021/10/10慢阻肺穩(wěn)定期治療方案推薦原則GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT藥物治療選擇遵循個(gè)體化治療原則慢阻肺穩(wěn)定期管理目標(biāo)282021/10/10慢阻肺穩(wěn)定期治療方案ABCD分組推薦方案進(jìn)行初始治療，隨后根據(jù)個(gè)體化的癥狀和急性加重風(fēng)險(xiǎn)評估，進(jìn)行升級和/或降級治療。C和D組的首選治療藥物方面，總的來說研究依據(jù)并不充分，仍然需要更多更深入的研究。GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORT重點(diǎn)標(biāo)注的方框和箭頭表示推薦治療路徑292021/10/10有急性加重患者史的患者可以考慮ICS的聯(lián)合應(yīng)用報(bào)告推薦：對于有急性加重史的患者，除了給予長效支氣管擴(kuò)張劑適當(dāng)治療外，可以考慮吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體激動(dòng)劑長期治療（A類證據(jù)）1.GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.Updated20162.GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD.2018REPORTGOLD2016報(bào)告1：ICS推薦用于GOLD3/4級患者（FEV1<50%預(yù)計(jì)值的患者）302021/10/10與噻托溴銨初始治療相比，布地奈德/福莫特羅

與更少的慢阻肺急性加重率及相關(guān)就診率相關(guān)TrudoF,etal.IntJChronObstructPulmonDis.2015;10:2055-66..總體慢阻肺急性加重率慢阻肺相關(guān)住院率慢阻肺相關(guān)急診就診率慢阻肺門診或診所就診/使用口服糖皮質(zhì)激素/或使用抗生素P＜0.001P=0.165P=0.014P=0.004n=1,198n=1,198一項(xiàng)真實(shí)世界研究中，納入美國HealthCoreIntegratedResearchEnvironment中心報(bào)告的≥40歲的、接受布地奈德/福莫特羅或噻托溴銨初始治療的慢阻肺患者（合并或不合并哮喘），隨訪12個(gè)月，評估其急性加重發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。通過傾向得分匹配法對患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和慢阻肺疾病嚴(yán)重度進(jìn)行匹配，最終每組各包括1198例患者。主要終點(diǎn)為至首次AECOPD時(shí)間，次要終點(diǎn)包括AECOPD率、醫(yī)療資源使用情況和治療費(fèi)用。312021/10/10PATHOS研究：長期布地奈德/福莫特羅治療，與氟替卡松/沙美特羅相比，與更少的各種慢阻肺急性加重相關(guān)LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.口服糖皮質(zhì)激素配對（1:1）治療后的事件發(fā)生率（/患者·年）布地奈德/福莫特羅（n=2734)

氟替卡松/沙美特羅（n=2734）急診P=0.0003使用抗生素住院治療26.0%29.0%P＜0.0001P＜0.0001P＜0.000129.1%21.0%PATHOS研究，基于人群的、回顧性、觀察性、配對（1:1）隊(duì)列研究，納入的COPD人群包括確診為慢阻肺的任何年齡、性別的患者，無預(yù)先定義的排除標(biāo)準(zhǔn)。從瑞典76家醫(yī)療中心入選9893例1999-2009年間診斷為慢阻肺的患者，其中7155例使用信必可治療（平均日劑量為568μg），2738例使用沙美特羅/氟替卡松治療（平均日劑量為783μg），經(jīng)過傾向性評分配對后，每組各篩選出2734例基線特征類似的患者，使用Poisson回歸分析法計(jì)算急性加重與肺炎的年事件率。主要是比較信必可和沙美特羅/氟替卡松治療慢阻肺的療效和安全性。322021/10/10目錄CONTENTS定義和概述診斷和初始評估預(yù)防和維持治療的證據(jù)支持穩(wěn)定期慢阻肺治療藥物推薦急性加重的評估與治療123456慢阻肺和共患疾病332021/10/10慢阻肺急性加重的定義

“呼吸癥狀的急性惡化，導(dǎo)致額外的治療。

“1“在慢阻肺急性加重患者出院前，就應(yīng)盡早開始維持藥物治療。在急性加重后，即應(yīng)開始預(yù)防急性加重的適當(dāng)治療措施。藥物治療短效支氣管擴(kuò)張劑作為起始治療糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可以改善肺功能和缺氧情況，縮短恢復(fù)時(shí)間和住院時(shí)間抗生素的應(yīng)用可以縮短恢復(fù)時(shí)間，降低早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、治療失敗率和住院時(shí)間考慮到茶堿的副作用，不推薦在急性加重期應(yīng)用茶堿類藥物GOLD2018GlobalStrategyfortheDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD