藥理學(xué)課件：第28章 抗心絞痛藥

第二十八章

抗心絞痛藥

DrugsforAnginaPectoris目的要求1.掌握硝酸甘油、β受體阻斷藥、鈣通道阻滯藥抗心絞痛機(jī)理、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)；普萘洛爾與硝酸甘油合用的優(yōu)點(diǎn)與依據(jù)。2.熟悉心絞痛的病理生理過(guò)程、臨床分型及其他抗心絞痛藥的特點(diǎn)概述

心絞痛（anginapectoris）由冠狀動(dòng)脈供血不足引起的心肌急劇的、暫時(shí)的缺血與缺氧綜合征，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑某Ｒ?jiàn)癥狀

心絞痛持續(xù)發(fā)作得不到及時(shí)緩解則可能發(fā)展為急性心肌梗死,故應(yīng)采取有效的治療措施及時(shí)緩解心絞痛。1勞累型心絞痛：由勞累、情緒波動(dòng)或其他增加心肌耗氧量的因素所誘發(fā)。穩(wěn)定型心絞痛初發(fā)型心絞痛惡化型心絞痛自發(fā)性心絞痛：心絞痛發(fā)作與心肌耗氧量無(wú)明顯關(guān)系，多發(fā)生于安靜狀態(tài)，發(fā)作時(shí)癥狀重、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，不易被硝酸甘油緩解心絞痛分型混合性心絞痛：在心肌需氧量增加或無(wú)明顯增加時(shí)都可能發(fā)生。

臨床將初發(fā)型、惡化型及自發(fā)性心絞痛又稱為不穩(wěn)定型心絞痛臥位型：休息或熟睡時(shí)發(fā)生變異型：冠脈痙攣所誘發(fā)中間綜合征、梗死后心絞痛室內(nèi)壓室內(nèi)容積心肌供氧與需氧的關(guān)系冠脈血流量心肌收縮力心率心室壁張力O2demandO2supply冠脈阻力動(dòng)靜脈氧分壓差治療措施1＋治療措施2—主動(dòng)脈壓1、硝酸酯類2、β-阻斷劑3、鈣通道阻滯藥4、其他：抗血小板藥、抗血栓藥、ACEI

新型血管擴(kuò)張藥抗心絞痛藥

本類藥物均有硝酸多元酯結(jié)構(gòu)，脂溶性高，分子中的-O-NO2是發(fā)揮療效的鍵結(jié)構(gòu)。本類藥物中以硝酸甘油最常用。此外還有：硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯戊四硝酯第二節(jié)硝酸酯類硝酸甘油(nitroglycerin)硝酸酯類的代表藥，用于治療心絞痛已有一百多年的歷史，具有起效快、療效肯定、使用方便、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，至今仍是防治心絞痛最常用的藥物。體內(nèi)過(guò)程PO因受首關(guān)效應(yīng)等的影響，生物利用度僅為8％，故臨床上不口服用藥。因其脂溶性高舌下含服，生物利用度高達(dá)80％，1-2min起效，療效持續(xù)20～30min，t1/2為2～4min。藥理作用

基本作用是松弛平滑肌，但對(duì)不同組織器官的選擇性有差別,以對(duì)血管平滑肌的作用最顯著。降低心肌氧耗量（擴(kuò)張外周血管）

舒張V→回心血量↓→前負(fù)荷↓→室壁張力↓→耗氧量↓舒張大A→左室后負(fù)荷和作功↓→耗氧量↓注意：擴(kuò)張小動(dòng)脈，使動(dòng)脈壓降低，可反射興奮交感神經(jīng)，心率加快，心肌收縮力加強(qiáng)，使耗氧量增加擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加缺血區(qū)血液灌注選擇性擴(kuò)張輸送冠脈血管和側(cè)支血管3.降低心室充盈壓，增加心內(nèi)膜區(qū)供血，改善左室順應(yīng)性

舒張V→回心血量↓舒張大A→左室后負(fù)荷增加心外膜向心內(nèi)膜的有效灌注壓，有利于血液從心外膜流向心內(nèi)膜缺血區(qū)。室壁張力↓4．保護(hù)缺血心肌細(xì)胞，減輕缺血性損傷硝酸甘油釋放NO促進(jìn)內(nèi)源性的PGI2、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitoningene－relatedpeptide，CGRP）等物質(zhì)生成與釋放。這些物質(zhì)對(duì)心肌細(xì)胞均具有直接保護(hù)作用。防治心絞痛發(fā)作能迅速控制發(fā)作，↑運(yùn)動(dòng)耐量，改善缺血心電圖，↓運(yùn)動(dòng)時(shí)心律失常的發(fā)生一般舌下含0.3～0.6mg，必要時(shí)５min再給一次預(yù)防：貼膜片劑或其他長(zhǎng)效硝酸酯類臨床應(yīng)用急性心肌梗塞（早用）抑制血小板聚集，降低心肌損傷，縮小梗塞范圍（靜脈給藥）治療充血性心力衰竭急性呼吸衰竭和肺動(dòng)脈高壓局部全身面、頸皮膚潮紅BP↓→反射性心悸誘發(fā)心絞痛頭暈、頭痛顱內(nèi)壓↑體位性BP↓→暈厥眼內(nèi)壓↑不良反應(yīng)長(zhǎng)期大劑量可致高鐵血紅蛋白血癥血管舒張所致不良反應(yīng)硝酸甘油用藥劑量大或反復(fù)應(yīng)用過(guò)頻易產(chǎn)生耐受性，短時(shí)停藥即可恢復(fù)。不同類的硝酸酯之間存在交叉耐受性。短效制劑一般少出現(xiàn)耐受性，如舌下給藥2-3次/天×2周，療效不↓快速耐受性硝酸甘油產(chǎn)生耐受性的機(jī)制血管平滑肌細(xì)胞使硝酸甘油轉(zhuǎn)化為NO發(fā)生障礙，有人稱之為“血管耐受”。（硝酸甘油轉(zhuǎn)化為NO時(shí)消耗-SH，引起-SH消耗所至）非血管機(jī)制，也有人稱為“偽耐受”（血壓下降引起的代償）預(yù)防：避免大劑量和無(wú)間歇給藥，適當(dāng)補(bǔ)充-SH供體

第三節(jié)β受體阻斷藥1.降低心肌耗氧量：①阻斷β1→心率↓及收縮力↓→耗氧↓②收縮力↓→射血時(shí)間相對(duì)↑→心室容積↑→室壁張力↑→耗氧↑（缺點(diǎn)）?？偤难酢?/p>

抗心絞痛作用機(jī)制2.改善缺血區(qū)血供:①耗氧↓→非缺血區(qū)血管阻力↑，缺血區(qū)血管舒張→血流流向缺血區(qū)↑供血；②心率↓、舒張期延長(zhǎng)，利于冠脈灌注和血流向內(nèi)膜缺血區(qū)。3.促進(jìn)氧合血紅蛋白解離→↑組織供氧。4.改善心肌代謝：↓FFA，↑糖代謝，耗氧↓臨床應(yīng)用

1治療心絞痛適用于對(duì)硝酸酯類不敏感或療效差穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛，忌用于變異型心絞痛冠脈痙攣—β受體阻滯，α受體占優(yōu)勢(shì)致冠脈收縮。2治療心肌梗死

心肌梗死后早期，可明顯降低復(fù)發(fā)率和病死率第四節(jié)鈣通道阻滯藥常用藥物：硝苯地平（Nifedipine心痛定）維拉帕米（Kdrapamil異搏定）地爾硫卓（Diltiazem）抗心絞痛作用降低心肌耗氧量舒張血管，降低外周阻力，↓后負(fù)荷↓心率，↓收縮力；拮抗交感活性改善心肌局部血流動(dòng)力學(xué)，增加缺血區(qū)血供：擴(kuò)張冠脈、↑側(cè)支循環(huán)、抑制血小板聚集，解除冠脈痙攣→↑冠脈和缺血區(qū)血流量；保護(hù)缺血區(qū)心肌細(xì)胞:↓Ca2+

超載；↓組織ATP分解，↓氧自由基產(chǎn)生抑制血小板聚集硝苯地平：變異性心絞痛首選，尤其伴高血壓患者?？捎糜诜€(wěn)定型心絞痛。硝苯地平可致反射性心臟興奮，治療心絞痛時(shí)，應(yīng)與β-受體阻斷藥合用維拉帕米：伴心率失常的不穩(wěn)定/穩(wěn)定心絞痛，一般不單獨(dú)用于變異性心絞痛。一般不與β-受體阻斷藥合用。地爾硫卓：不穩(wěn)定/穩(wěn)定/變異型心絞痛CCB的臨床應(yīng)用常用抗心絞痛藥物比較抗心絞痛藥物的聯(lián)合應(yīng)用硝酸甘油與普萘洛爾

冠狀A(yù)心率心肌收縮力室壁肌張力

硝酸甘油擴(kuò)張加快增強(qiáng)降低

β受體阻滯劑張力升高減慢降低升高治療心絞痛單一用藥常常導(dǎo)致療效不佳，聯(lián)合用藥時(shí)治療的重要措施降低血壓作用相加，應(yīng)予注意！

⑴能減少各自的應(yīng)用劑量

⑵互相取長(zhǎng)補(bǔ)短能抵消各自所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，如硝酸甘油通過(guò)擴(kuò)張外周血管減少回心血量能縮小普萘洛爾所引起的心室容積擴(kuò)大；普萘洛爾通過(guò)受體阻斷能減慢硝酸甘油所引起的心率增快。能提高抗心絞痛的療效，如兩藥都有增加心肌供氧，并降低心肌作功耗氧量；從而減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，增加運(yùn)動(dòng)耐力。聯(lián)合用藥硝酸酯類和CCB合用：擴(kuò)血管作用增加，硝酸酯類主要作用于V，CCB主要擴(kuò)張小A，且又有較強(qiáng)的擴(kuò)張冠脈作用。β受體阻斷藥和CCB合用：硝苯地平（地爾硫卓）+普萘洛爾，禁止維拉帕米+普萘洛爾第四節(jié)其他抗心絞痛藥32尼可地爾（nicorandil）：產(chǎn)生NO和鉀通道開(kāi)放藥，強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，還可激活缺血時(shí)的KATP減少鈣超載引起的心肌損傷，用于變異性心絞痛且不易產(chǎn)生耐受。嗎多明（molsidomine）：產(chǎn)生NO，擴(kuò)張血管，作用時(shí)間長(zhǎng)副作用比硝酸甘油少。33ACEI：擴(kuò)張冠脈及外周血管，對(duì)抗缺氧對(duì)心肌的損傷，阻止心肌重構(gòu)，尤其適用于心絞痛合并高血壓和心衰患者。卡維地洛：阻斷β，α受體，抗氧