藥物安全性評(píng)價(jià)和GLP實(shí)驗(yàn)室

第17章藥物安全性評(píng)價(jià)和GLP實(shí)驗(yàn)室

2021/5/91年份藥物（用途）毒性反應(yīng)受害地區(qū)受害人數(shù)1889~1950甘汞（驅(qū)蟲、牙粉、通便）汞中毒歐、美、亞死亡兒童>585人1900~1949蛋白銀（抗炎、消毒）銀質(zhì)沉著癥歐、美>100人1930~1960醋酸鉈（頭癬）鉈中毒各國(guó)死亡>10000人1922~1970氨基比林（解熱鎮(zhèn)痛）粒細(xì)胞缺乏各國(guó)死亡>2082人1940硫代硫酸鈉金（風(fēng)濕、哮喘）肝、腎、骨髓損害各國(guó)約1/3用藥者1935~1937二硝基酚（減肥）白內(nèi)障歐、美萬人失明，1人死亡1937磺胺酏，二甘醇作溶劑（抗菌消炎）肝腎損害美國(guó)358人中毒，107人死亡1953非那西?。ń鉄徭?zhèn)痛）腎損害、溶血?dú)W、美、加死亡500人，腎病2000人以上1954二磺二乙基錫（治疥瘡、粉刺耳）神經(jīng)毒性、腦炎、失明法國(guó)死亡110人，中毒270人1956三苯乙醇（治高脂血癥）白內(nèi)障、陽痿、脫發(fā)美國(guó)>1000人1959~1961反應(yīng)停（治妊娠反應(yīng)）海豹樣畸形兒歐、美、日>10000人，死亡5000人1960異丙腎上腺素氣霧劑（平喘）嚴(yán)重心律失常、心衰英、美、澳死亡3500人1963~1972氯碘喹啉（治腸炎）骨髓病變、失明日本中毒>7856人，死亡率5%1933~1972已烯雌酚（治先兆流產(chǎn)）陰道腺癌（女）美國(guó)>300人1968~1979普拉洛爾（抗心律失常）角膜、心包、腹膜損害美國(guó)>2257萬人70年代至世紀(jì)末四咪唑(TMS)驅(qū)蟲藥遲發(fā)性腦病各國(guó)60年代到世紀(jì)末氨基糖苷類抗生素（抗感染）耳聾各國(guó)我國(guó)>100萬人耳聾2004關(guān)節(jié)炎鎮(zhèn)痛藥“萬絡(luò)”心肌梗塞和心臟猝死各國(guó)>6萬人20-21世紀(jì)重大藥害事件簡(jiǎn)表2021/5/92藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)產(chǎn)生的背景國(guó)際經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（OECD）提出了新化學(xué)物上市前的最低限度的安全性評(píng)價(jià)項(xiàng)目制定了一系列的毒性實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)則凡按此實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)則進(jìn)行的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)，成員國(guó)間相互承認(rèn)和接受2021/5/93第1節(jié)藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)指在人臨床實(shí)驗(yàn)之前的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，即按照規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評(píng)價(jià)藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的有害反應(yīng)，并外推到通常條件下應(yīng)用藥物對(duì)人體和人群的健康是否安全。研究?jī)?nèi)容：評(píng)價(jià)藥物的毒性反應(yīng)判斷劑量和時(shí)間與毒性的關(guān)系：最小中毒量、最小致死量、毒性反應(yīng)的起始和持續(xù)時(shí)間確定藥物毒性的靶器官、中毒機(jī)制、毒性反應(yīng)的性質(zhì)與可逆性、毒性劑量與安全范圍2021/5/94藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)的目的1.提供藥物安全性的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，支持I期臨床研究。2.確定臨床實(shí)驗(yàn)的安全性起始劑量，以及可接受的安全劑量范圍。3.通過廣泛檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)任何潛在和未知的毒性。4.在藥物開發(fā)中獲得最大的利益/風(fēng)險(xiǎn)性比率。2021/5/95藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)的局限性1.人與動(dòng)物的種屬差異，反應(yīng)的敏感性不同，甚至有質(zhì)的差異→假陽性、假陰性；如，沙利度胺。2.毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)給藥劑量較大，存在高濃度向低濃度外推的不確定性。3.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量有限，對(duì)發(fā)生率較低的毒性難于發(fā)現(xiàn)→小數(shù)量動(dòng)物向大規(guī)模人群外推的不確定性。4.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物遺傳背景、身體狀況一致，而臨床用藥的人群個(gè)體差異較大。2021/5/96

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致癌性遺傳毒性

生殖毒性

局部耐受性、過敏、依賴性、免疫毒性光敏和其它試驗(yàn)等

了解毒性反應(yīng)劑量、時(shí)間、強(qiáng)度、癥狀、靶器官及可逆性等，為臨床方案提供參考、預(yù)測(cè)出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，制訂臨床防護(hù)措施、保證受試者用藥安全

局部用藥毒性全身用藥毒性急性毒性長(zhǎng)期毒性特殊毒性目的

藥物毒理學(xué)2021/5/97第2節(jié)藥物安全性評(píng)價(jià)GLP實(shí)驗(yàn)室非臨床安全性研究質(zhì)量管理規(guī)范（goodlaboratorypracticefornonclinicallaboratorystudies,GLP）GLP法規(guī)的頒布1999年10月，SDA頒布了《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》。2003年6月，SFDA局長(zhǎng)2號(hào)令《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》2021/5/98GLP的適用范圍各國(guó)的GLP適用的范圍不盡相同美國(guó)FDA——色素和食品添加劑、飼料添加劑、人用藥品、獸用藥品、生物制品、人用醫(yī)療器具、電子產(chǎn)品等經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織OECD——化學(xué)制品如工業(yè)化學(xué)品、人用藥品、獸用藥品、化妝品、食品添加劑及農(nóng)藥等中國(guó)SFDA——藥品2021/5/99GLP已成為國(guó)際上藥物安全性試驗(yàn)研究共同遵循的規(guī)范世界各國(guó)的GLP雖然各有特點(diǎn)，但是基本原則是一致的提高藥品非臨床研究的質(zhì)量確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性和可靠性最大限度地避免人為因素產(chǎn)生的錯(cuò)誤和誤差，盡可能在試驗(yàn)早期發(fā)現(xiàn)并修正保證臨床用藥安全實(shí)施GLP的目的2021/5/910GLP的基本精神

GLP的基本精神在于：“怎樣減少人為的誤差，以得到可信性高的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)”。降低系統(tǒng)誤差避免偶然誤差杜絕過失誤差實(shí)驗(yàn)條件實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)人員實(shí)驗(yàn)操作實(shí)驗(yàn)資料標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)范化實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果的質(zhì)量2021/5/911藥物GLP認(rèn)證試驗(yàn)項(xiàng)目單次和多次給藥毒性試驗(yàn)(嚙齒類)單次和多次給藥毒性試驗(yàn)(非嚙齒類)生殖毒性試驗(yàn)(I段、II段、III段)遺傳毒性試驗(yàn)(Ames、微核、染色體畸變、小鼠淋巴瘤試驗(yàn))致癌試驗(yàn)局部毒性試驗(yàn)免疫原性試驗(yàn)安全性藥理依賴性試驗(yàn)毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)

2021/5/912藥物GLP認(rèn)證檢查主要內(nèi)容組織機(jī)構(gòu)和人員實(shí)驗(yàn)設(shè)施與管理儀器設(shè)備和實(shí)驗(yàn)材料標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程研究工作的實(shí)施資料檔案其它(實(shí)驗(yàn)技術(shù)現(xiàn)場(chǎng)考核、計(jì)算機(jī)系統(tǒng))申請(qǐng)?jiān)囼?yàn)項(xiàng)目2021/5/913二、組織機(jī)構(gòu)的設(shè)置與職責(zé)三、機(jī)構(gòu)人員構(gòu)成情況、人員基本情況以及參加培訓(xùn)情況14一、機(jī)構(gòu)概要機(jī)構(gòu)發(fā)展概況組織機(jī)構(gòu)框架圖實(shí)驗(yàn)設(shè)施平面圖GLP實(shí)驗(yàn)室申請(qǐng)的資料審查內(nèi)容2021/5/914GLP實(shí)驗(yàn)室申請(qǐng)的資料審查內(nèi)容（續(xù)）15四、機(jī)構(gòu)主要人員情況機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人質(zhì)量保證部門負(fù)責(zé)人專題負(fù)責(zé)人動(dòng)物飼養(yǎng)管理負(fù)責(zé)人組織病理學(xué)檢查部門負(fù)責(zé)人資料保管負(fù)責(zé)人供試品管理負(fù)責(zé)人其他負(fù)責(zé)人2021/5/915五、動(dòng)物飼養(yǎng)區(qū)域及動(dòng)物試驗(yàn)區(qū)域情況動(dòng)物設(shè)施面積和動(dòng)物收容能力情況各動(dòng)物飼養(yǎng)區(qū)的平面圖動(dòng)物飼養(yǎng)區(qū)人流、動(dòng)物流、物品流、污物流、空氣流等流向圖環(huán)境條件飼料、飲水、墊料等動(dòng)物用品的來源與檢測(cè)功能實(shí)驗(yàn)室、化學(xué)及生物污染特殊區(qū)域的環(huán)境控制狀況清潔劑、消毒劑、殺蟲劑使用情況實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的來源、質(zhì)量合格證明和檢疫情況16GLP實(shí)驗(yàn)室申請(qǐng)的資料審查內(nèi)容（續(xù)）2021/5/916資料審查的內(nèi)容（續(xù)）六、儀器、儀表、量具、衡器等七、機(jī)構(gòu)主要儀器設(shè)備八、SOP（制訂、修改及廢棄）九、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)運(yùn)行和管理情況十、藥物安全性評(píng)價(jià)研究實(shí)施情況172021/5/917GLP實(shí)驗(yàn)流程制定實(shí)驗(yàn)方案。由項(xiàng)目負(fù)責(zé)人根據(jù)藥物特點(diǎn)、藥物安全性實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)原則和GLP實(shí)施規(guī)定制定將實(shí)驗(yàn)方案遞呈質(zhì)量保證部門審查，同時(shí)檢查以往的SOP是否適應(yīng)于該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)進(jìn)行中各業(yè)務(wù)部門實(shí)驗(yàn)工作記錄、執(zhí)行實(shí)驗(yàn)方案和SOP實(shí)施情況。2021/5/918GLP實(shí)驗(yàn)流程（續(xù)）總結(jié)報(bào)告：收集實(shí)驗(yàn)記錄、對(duì)資料和數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)算統(tǒng)計(jì)學(xué)及生物學(xué)意義；歸納藥物毒性的主要靶器官，及臨床上可能出現(xiàn)的毒性反應(yīng)。資料存檔：將實(shí)驗(yàn)方案、各個(gè)環(huán)節(jié)的原始記錄、各種標(biāo)本及總結(jié)報(bào)告保存于檔案部門。2021/5/919軟件要求1.建立完善的組織管理體系2.高素質(zhì)的工作人員隊(duì)伍3.對(duì)各項(xiàng)工作必須采用的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）4.對(duì)實(shí)驗(yàn)的全過程要求詳細(xì)的進(jìn)行記錄5.對(duì)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析要求6.組織嚴(yán)密的實(shí)驗(yàn)全過程的監(jiān)督、檢查和審查2021/5/920硬件要求1.對(duì)實(shí)驗(yàn)環(huán)境中各種設(shè)施的構(gòu)造、寬廣度、配置等有嚴(yán)格要求2.對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集、測(cè)定或分析等使用的儀器設(shè)備以及控制設(shè)備內(nèi)環(huán)境有嚴(yán)格要求2021/5/921

GLP的基本內(nèi)容和要求

(一).研究課題的組織與管理(二).對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)施和儀器設(shè)備的規(guī)定與要求(三).標(biāo)準(zhǔn)操作程序(SOP)的制定和執(zhí)行(四).實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案(Protocol)及其主要內(nèi)容(五).研究資料的收集、整理和報(bào)告

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（一）研究課題的組織和管理

1．業(yè)務(wù)／行政主管及其職責(zé)任命,指定和更換課題組長(zhǎng)確保質(zhì)量保證單位履行職能提供人力，物力，財(cái)力等方面的保證確認(rèn)各種錯(cuò)誤或過失得以糾正對(duì)研究人員和質(zhì)保單位之間的爭(zhēng)議作出裁決2021/5/9232．課題組長(zhǎng)及其職責(zé)-設(shè)計(jì)簽署實(shí)驗(yàn)方案及其它正式文件并且注明日期。-保證所有實(shí)驗(yàn)資料，包括意料之外的試驗(yàn)反應(yīng)，都被準(zhǔn)確地記錄并核實(shí)。-當(dāng)實(shí)驗(yàn)過程中某些可能影響研究質(zhì)量和結(jié)果一致性性的未預(yù)料到的情況發(fā)生時(shí)，及時(shí)采取措施（行動(dòng)）補(bǔ)救，并且立即如實(shí)記錄。-確保GLP的各項(xiàng)規(guī)定都遵守執(zhí)行。保證所有的原始資料、文件、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、標(biāo)本及正式實(shí)驗(yàn)報(bào)告按檔案材料保存和管理。 簽署正式研究報(bào)告，按照國(guó)家法規(guī)規(guī)定簽署遵守聲明（ComplianceStatement）。2021/5/9243．質(zhì)量保證單位及其職責(zé)

保存實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)的MasterSchedule，Protocols和SOPs（各1份）。研究進(jìn)行期間對(duì)研究課題多次監(jiān)察，以確保研究的一致性。記錄和簽署每次監(jiān)察的結(jié)重要問題和發(fā)現(xiàn)立即口頭知會(huì)課題長(zhǎng)或提交書面報(bào)告，陳述所發(fā)現(xiàn)的問題以及采取的相應(yīng)措施審定無未經(jīng)批準(zhǔn)或記錄的偏離Protocol和SOP的情況發(fā)生或出現(xiàn)審校正式實(shí)驗(yàn)報(bào)告，確保報(bào)告中對(duì)研究方法SOP的描述準(zhǔn)確無誤，實(shí)驗(yàn)結(jié)果確實(shí)是原始資料整理分析的結(jié)果擬寫和簽署附在正式報(bào)告的質(zhì)量保證聲明2021/5/925（二）實(shí)驗(yàn)設(shè)施和儀器設(shè)備的規(guī)定要求

1.實(shí)驗(yàn)設(shè)施實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)具備足夠的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房間或者其他試驗(yàn)系統(tǒng)區(qū)域，以使（1）不同種屬的動(dòng)物或試驗(yàn)系統(tǒng)分別飼育（2）不同的課題分離飼育（3）Quarantine動(dòng)物（4）建立常規(guī)或特別的動(dòng)物飼育系統(tǒng)。實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)有足夠的動(dòng)物房間或其他試驗(yàn)系統(tǒng)區(qū)域，以分別隔離那些用已知有生物危害的試驗(yàn)系統(tǒng)、受試物、對(duì)照物或參照物，包括易揮發(fā)物質(zhì)、氣溶膠、放射活性材料以及感染性（傳染性）微生物。隔離的房間或區(qū)域應(yīng)有診斷、處理和控制試驗(yàn)系統(tǒng)／動(dòng)物疾病的裝置。應(yīng)有效地隔離有疾病、疑有疾病、或疾病攜帶的試驗(yàn)系統(tǒng)／動(dòng)物的房間或區(qū)域。

2021/5/9261.實(shí)驗(yàn)設(shè)施（續(xù))實(shí)驗(yàn)設(shè)施應(yīng)有和排放污染的水、土壤或其它材料的能力。如存養(yǎng)動(dòng)物,則應(yīng)有收集和處理所有動(dòng)物廢物和排泄物的能力，或者具有安全消毒的裝置。實(shí)驗(yàn)設(shè)施應(yīng)按實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案要求，具備調(diào)控環(huán)境條件如溫度、溫度、光線等能力。2021/5/9272.儀器設(shè)備關(guān)鍵儀器設(shè)備(criticalequipment)常規(guī)儀器設(shè)備安全設(shè)施與設(shè)備儀器設(shè)備的認(rèn)證。計(jì)量審計(jì)及日常維修保養(yǎng)2021/5/928

（三）SOP的制定和執(zhí)行

1.種類和制定過程標(biāo)準(zhǔn)操作程序（StandardOperatingProcedure,SOP）

凡是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案中沒有詳細(xì)說明的常規(guī)方法和操作程序，都應(yīng)該制SOP。GLP明確規(guī)定，至少需要就以下具體方法和操作步驟制定標(biāo)準(zhǔn)操作程序:

1.試驗(yàn)系統(tǒng)／動(dòng)物的準(zhǔn)備 2.試驗(yàn)系統(tǒng)／動(dòng)物的飼養(yǎng)管理 3.受試物、對(duì)照物和參照物的接收、鑒別、貯放、配制，以及采樣方法； 4.對(duì)試驗(yàn)系統(tǒng)的觀察; 5.（試）驗(yàn)和測(cè)試（定）方法2021/5/9291.種類和制定過程(續(xù))6.

垂（頻）死中死亡試驗(yàn)系統(tǒng)／動(dòng)物處理；7.試驗(yàn)系統(tǒng)的尸檢或者尸解；8.標(biāo)本的收集采取與標(biāo)記；9.組織病理學(xué)檢查；10.文件資料的處理、存放和檢索；11.儀器設(shè)備的校正（準(zhǔn)）和保養(yǎng)；12.試驗(yàn)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移（運(yùn)）、?。ㄌ妫┐丸b別方法。

2021/5/930

2.SOP的格式和內(nèi)容

－每一種標(biāo)準(zhǔn)操作程序都必須有各自的編號(hào)（碼），并且署明部門、版本和副本數(shù)目；－標(biāo)準(zhǔn)操作程序的名稱（題目）和生效日期；－審批者和共（會(huì)）簽者包括質(zhì)量保證部門負(fù)責(zé)人的簽字及簽署日期；－該標(biāo)準(zhǔn)操作程序的目的，涵蓋范圍,以及文中所用術(shù)語的定義；－材料，操作程序和過程;－轉(zhuǎn)換和計(jì)算方法；－報(bào)告要求，并將文中“材料”部分和報(bào)告的格式（常用表格式）作為標(biāo)準(zhǔn)操作程序之附件；－分發(fā)和保存的規(guī)定與要求；2021/5/9312.SOP的格式和內(nèi)容(續(xù))－負(fù)責(zé)此標(biāo)準(zhǔn)操作程序的有效性，并且監(jiān)督其遵守執(zhí)行的人員；－該標(biāo)準(zhǔn)操作程序的復(fù)審和修訂計(jì)劃；－意外事件的補(bǔ)救對(duì)策略；－保密要求；－參考文獻(xiàn)和附件，包括各種表格。2021/5/932（四）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案及其主要內(nèi)容

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案(Protocol)的主要內(nèi)容應(yīng)該包括:

－課題名稱和研究目的； －受試物、對(duì)照物和參照物的名稱、化學(xué)文摘號(hào)（CAS）,或者其它代碼； －實(shí)驗(yàn)委托者（保證者）和實(shí)（試）驗(yàn)實(shí)施機(jī)構(gòu)的名稱和詳細(xì)地址： －實(shí)驗(yàn)起始和終止完成日期； －實(shí)驗(yàn)動(dòng)物/試驗(yàn)系統(tǒng)的選擇及其理由； －盡可能地寫明試驗(yàn)系統(tǒng)的種屬（系）、年齡、性別，以及試驗(yàn)系統(tǒng)的來源；

2021/5/933（四）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案及其主要內(nèi)容(續(xù))－試驗(yàn)系統(tǒng)的鑒別方法和鑒別程序；－描述具體實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，包括控制偏倚方法；－說明實(shí)驗(yàn)期間所用飲料，溶劑、以及用以助溶或混懸的其它材料。對(duì)于飲料中可能出現(xiàn)的污染物，要詳細(xì)說明這些污染物的特性，可能影實(shí)驗(yàn)結(jié)果的含量（濃度），以及實(shí)驗(yàn)過程中可以容許的含量（濃度）；－染毒途徑及其選擇理由；－染毒劑量/濃度單位。受試物、對(duì)照物和參照物的給予方式和次數(shù)；2021/5/934（四）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案及其主要內(nèi)容(continue) －試驗(yàn)、分析和測(cè)定（量）的方法和次數(shù)；－需要保存的記錄和資料；－委托者（保證者）和課題組長(zhǎng)的準(zhǔn)備簽署日期；－對(duì)研究中所用的統(tǒng)計(jì)處理方法加以說明。2021/5/935（五）研究資料的收集、整理和報(bào)告

文字記錄(包括表格)1原始記錄應(yīng)該用不裉色筆（最好是用黑色）及時(shí)記錄,字跡應(yīng)清晰易認(rèn)。2寫明觀察日期和記錄日期（最好為同一天），實(shí)驗(yàn)觀察者須在每頁上簽字。3不得用各種涂改液。4不準(zhǔn)涂改重描（Re--Writes），應(yīng)重寫。5允許改錯(cuò)，但只能用單線斜線在需改正處，并且簽名、署日期，說明改正的原因或理由（常用代碼示之）。6必須用裝訂成冊(cè)的實(shí)驗(yàn)記錄本。7原則上不得有空白頁。所有空頁（處）要斜劃注明“空白”，或者在最后一頁加以特別說明。

2021/5/936（五）研究資料的收集、整理和報(bào)告(續(xù)) 8.如某部分原如資料與多項(xiàng)課題有關(guān)，可以復(fù)?。ㄖ疲└北尽５糠莞北揪氉⒚鳌霸瓨痈北尽保ㄒ话闵w章），由復(fù)印（制）人簽名和署日期并且說明原件在何處存放。自動(dòng)收集的原始資料 1自動(dòng)記錄的各種資料，應(yīng)逐個(gè)記記錄日期、時(shí)間和儀器操作人。 2如需改動(dòng)，同樣不準(zhǔn)原記錄上“涂改”（Obscure）。要注明改動(dòng)理由、改動(dòng)人并署明改動(dòng)日期。

2021/5/937（六）正式實(shí)驗(yàn)報(bào)告的基本內(nèi)容和要求

正式實(shí)驗(yàn)報(bào)告（FinalReport）。原則上應(yīng)有以下項(xiàng)目和內(nèi)容：

1、實(shí)驗(yàn)實(shí)施機(jī)構(gòu)的名稱和地址：實(shí)（試）驗(yàn)的起如日期、完成日期或者終（停）止日期。2、設(shè)計(jì)方案中確定的研究目的和程序以及研究過程中設(shè)計(jì)方案的任何修改和變更。3、用于分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)資料的統(tǒng)計(jì)方法（必須與設(shè)計(jì)方案的相應(yīng)部分一致）。4、受試物、對(duì)照物和參照物的名稱，化學(xué)文摘號(hào)或其它編碼。這些物質(zhì)的強(qiáng)度、純度、組成及其它理化特性，以及它們?cè)趯?shí)驗(yàn)條件下的穩(wěn)定性和溶解度。

2021/5/938（六）正式實(shí)驗(yàn)報(bào)告的基本內(nèi)容和要求(續(xù))5、描述說明實(shí)（試）驗(yàn)方法、、試驗(yàn)系統(tǒng)和染毒劑量。對(duì)于試驗(yàn)系統(tǒng)的描述應(yīng)包括動(dòng)物數(shù)目、性別、體重范圍、種屬（系）、年齡和來源，以及標(biāo)記和鑒別動(dòng)物的方法等；染毒劑量應(yīng)同時(shí)說明劑量、給毒次數(shù)和間隔時(shí)間，染毒途徑和持續(xù)時(shí)間等。6、描述和說明所有可能影響數(shù)據(jù)資料的質(zhì)量和一致性的環(huán)境條件因素。7、課題組長(zhǎng)、業(yè)務(wù)主管和所有參加課題的專業(yè)人員的姓名。8、數(shù)據(jù)資料的轉(zhuǎn)換、計(jì)算及統(tǒng)計(jì)處理。資料的分析與總結(jié)，以及由資料分析而得出的結(jié)論。2021/5/939（六）正式實(shí)驗(yàn)報(bào)告的基本內(nèi)容和要求(續(xù))

9、課題組所有專業(yè)人員，包括委托或保證單位的代表、在資料或標(biāo)本收集之后參加分析和評(píng)價(jià)的專業(yè)人員的姓名，簽字和簽署日期。10、標(biāo)本、原始資料和正式報(bào)告和存放地點(diǎn)。11、質(zhì)量保證單位的聲明（Statement）。2021/5/940（七）研究資料的保管、存貯和檢索

1.指定檔案保管人，并且在組織機(jī)構(gòu)圖上反映出來。 2.確定檔案材料的設(shè)施、區(qū)域、或者機(jī)構(gòu)。 3.明確有權(quán)進(jìn)出檔案材料保管區(qū)域的人員，限制其他人進(jìn)出該區(qū)域。 4.建立來該登記制度，借閱檔案材料要嚴(yán)格登記。 5.建立便于檢索的索引系統(tǒng)。 6.分類管理各類檔案材料，嚴(yán)格執(zhí)行保存其限的規(guī)定。 7.保管區(qū)域的環(huán)境條件要適宜于檔案材料的長(zhǎng)期保存，應(yīng)有防/火設(shè)備和防蟲蛀措施，以及緊急情況下的轉(zhuǎn)移疏散方案。

2021/5/941（七）研究資料的保管、存貯和檢索(續(xù))EPA(FIFRA)-規(guī)定從以下三條中選擇最長(zhǎng)時(shí)間為保存期限：1、用于向報(bào)審產(chǎn)品研究或上市的研究檔案，在所有的相關(guān)研究全部結(jié)束之前，都應(yīng)妥善保管；2、報(bào)審自向正式遞交報(bào)審之日起，至少保存五年；3、如該項(xiàng)研究未用于報(bào)審，則從研究結(jié)束或終止之日起至少存二年。EPA(TSCA)-1、除濕（鮮）標(biāo)本外，自最后試驗(yàn)規(guī)則有效起，至少保存10年；2、商討方案“(NegotiatedTestAgreement)”自該方法案公布之日起，至少保存10年; 3.其它研究檔案材料，從向政府管理部門遞交正式研究結(jié)果之日算，至少保存5年。

2021/5/942（七）研究資料的保管、存貯和檢索(續(xù))FDA（非臨床研究）－規(guī)定從以下三條中擇最短時(shí)間為規(guī)范保存期限：1、用來支持或補(bǔ)充已經(jīng)批準(zhǔn)研究和上市產(chǎn)品的檔案材料，自批準(zhǔn)之日起，最少保存2年；2、研究的檔案材料，自遞交正式申請(qǐng)之日起，最少保存5年；3、未能作為報(bào)審材料的檔案，在實(shí)（試）驗(yàn)結(jié)束或終止后，再保存5年以上。2021/5/943實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的目的

1.有目的、有計(jì)劃、有步驟地進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

2.最大限度地減少實(shí)驗(yàn)誤差。

3.節(jié)省時(shí)間、樣本、經(jīng)費(fèi)開支，減少人力物力財(cái)力，獲得較高的效率。第3節(jié)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)原則“預(yù)事則立，不預(yù)則廢”2021/5/944試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則對(duì)照的原則：

-意義：消除系統(tǒng)誤差，鑒別處理和非處理因素的差異

-類型：空白對(duì)照、陽性對(duì)照、陰性對(duì)照、自身對(duì)照隨機(jī)的原則：

-對(duì)照組和處理組除處理因素不同外，其余應(yīng)全部相同。

-動(dòng)物實(shí)驗(yàn)隨機(jī)分組；觀察切片也應(yīng)隨機(jī)選擇視野重復(fù)的原則：

-隨機(jī)原則可排除大部分非處理因素的影響，但不能全部消除；因此，有必要重復(fù)，以排除偶然因素的影響