基因與疾病的關(guān)系

關(guān)于基因與疾病的關(guān)系第1頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)基因與疾病概述IntroductiontoGenesandDiseases第2頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月一種正常表型正?；蛐鸵环N異常表型異?；蛐鸵弧⑷祟愃屑膊【梢暈榛虿〖膊∈堑湫偷漠惓１硇?；在邏輯上，可推定每種疾病都存在與其異常表型相對應(yīng)的基因型。第3頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月按照參與疾病發(fā)生過程的基因的性質(zhì)和來源，可將基因病分為3大類:

單基因?。╩onogenicdisease）:單基因病由一種基因所引致。

多基因?。╬olygenicdisease）:多基因病由數(shù)目不等、作用不同的若干種基因相互協(xié)作而引起。

獲得性基因病（acquiredgeneticdisease）:獲得性基因病則是由外源性病原體攜帶其致病基因或毒力基因侵入人體細(xì)胞后所引起。不論何種基因病，皆可通過某種或某些基因型、等位基因的作用而發(fā)生。一種基因可參與不同的發(fā)病過程，不同基因的相互作用可參與同一種發(fā)病過程，表現(xiàn)出疾病發(fā)生的基因機(jī)制的復(fù)雜性和異質(zhì)性。第4頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月等位基因和基因型位于一對同源染色體的同一位置（基因型）上、控制相對性狀的兩個不同形式的基因叫等位基因。一個基因由于突變（包括中性突變）可形成2個以上的等位基因，不同的等位基因可產(chǎn)生不同的遺傳特征的變化，同時控制相對性狀的顯、隱性關(guān)系和遺傳效應(yīng)。如由突變形成的多種等位基因可產(chǎn)生多種異常表型。第5頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月在個體中，等位基因的某個形式（顯性的）可以比其他形式（隱性的）表達(dá)得多?；蚨鄳B(tài)性造成等位基因多樣化，可能是人類在進(jìn)化過程中抵御不良環(huán)境因素的一種適應(yīng)性表現(xiàn)，對維持種群的生存和延續(xù)具有重要的生物學(xué)意義，如HLA每一對等位基因均為共顯性，從而大大增加了人群中某些基因表現(xiàn)型的多樣化。在特定情況下，存在等位基因排斥現(xiàn)象，即二倍體細(xì)胞中某一基因的兩個等位基因中只有一個表達(dá)，另一個失效。例如B細(xì)胞2個H鏈位點(diǎn)和2個L鏈位點(diǎn)中分別只有1個得到表達(dá)，故在漿細(xì)胞中只能合成一種類型的H鏈和L鏈。一對相同的等位基因稱純合等位基因，一對不同的等位基因稱雜合等位基因。生物體特定的等位基因組則稱為基因型?；蛐褪钱a(chǎn)生表型的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。在同一種群中可因出現(xiàn)少數(shù)突變而產(chǎn)生新的基因型。第6頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月

指由于基因與環(huán)境因素相互作用所引起的在細(xì)胞、器官和整體水平可檢測到和可觀察到的特征或性狀。具有同種基因型的生物在不同環(huán)境條件下可表現(xiàn)出不同的表型，具有相同基因型的生物和細(xì)胞可因基因表達(dá)譜和表達(dá)程度不同而呈現(xiàn)不同的表型。此外，具有不同基因型的生物若帶有同一個顯性基因，也可表現(xiàn)出相同的表型。表型/表現(xiàn)型第7頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月

疾病基因參與疾病發(fā)生過程，并非完全是基因本身特性所致，而是其基因型在一定的遺傳背景和環(huán)境因素影響下進(jìn)行的，其復(fù)雜的相互作用所形成的結(jié)果表明了該基因型在個體對特定疾病的遺傳易感性程度（遺傳度）。二、疾病基因與遺傳易感性有關(guān)（一）疾病基因的遺傳易感性程度與遺傳方式有關(guān)聯(lián)性第8頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月若遺傳易感性程度達(dá)到100％，表明該基因型在發(fā)病過程中起主要作用，亦即遺傳因素起決定性作用，單基因遺傳病屬于這種情況。若遺傳易感性程度低于100％，大于50％，表明該基因型在發(fā)病過程中起重要作用，但環(huán)境因素也在其中起到重要作用。若遺傳易感性程度低于50％，則表明環(huán)境因素在發(fā)病過程中起的作用比遺傳因素（基因型）為大。多基因遺傳病屬后兩種情況。第9頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月部分多基因疾病的遺傳易感性程度（參考值）第10頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月

疾病基因所具有的遺傳易感性程度與遺傳方式有重要的關(guān)聯(lián)性。這決定了從遺傳學(xué)角度看，疾病基因遺傳的并不是疾病本身，而是是對疾病的易感性。疾病基因與遺傳方式相配合，構(gòu)成不同類型的基因病。第11頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月目前已知的基因病有5種遺傳方式，形成5大類遺傳病染色體病單基因遺傳病:單基因遺傳病達(dá)6000多種，涉及位于常染色體和性染色體上致病基因的顯性遺傳、隱性遺傳或交叉遺傳等方式，這些遺傳方式符合孟德爾遺傳定律，引起質(zhì)量性狀改變，致病基因與疾病的因果關(guān)系明確。多基因遺傳病:多基因遺傳病的性狀受許多基因控制，其中每個基因的作用都比較微弱，稱之為微效基因，無顯性、隱性遺傳之分，但它們的綜合作用可產(chǎn)生共顯性的效應(yīng)，即數(shù)量性狀。線粒體病:遺傳方式比較復(fù)雜。第12頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月體細(xì)胞遺傳病:遺傳方式比較復(fù)雜。例如腫瘤，一般認(rèn)為散發(fā)性腫瘤主要是由于體細(xì)胞中特定基因改變而引起體細(xì)胞突變所致。體細(xì)胞特定基因改變可遺傳給下一代體細(xì)胞，但不能在親代個體與子代個體之間遺傳。這一類腫瘤也存在遺傳易感基因，但其對腫瘤形成的貢獻(xiàn)度都很低，它們與環(huán)境因素相互作用產(chǎn)生的綜合效應(yīng)在腫瘤形成中發(fā)揮了一定作用。對于某些家族性腫瘤，其發(fā)生可能由主效基因所決定，主效基因按照孟德爾遺傳方式起作用。質(zhì)量性狀比較容易采用孟德爾遺傳的分析方法來分析，而數(shù)量性狀難以采用通常的遺傳分析方法進(jìn)行分析，需采用適宜的遺傳統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析。第13頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月酶（enzyme）調(diào)節(jié)蛋白（modulatorprotein）受體（receptor）轉(zhuǎn)錄因子（transcriptionfactor）細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)（intracellularmatrix）細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix）跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)體（transmembranetransporter）離子通道（channel）細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（cellsignalling）激素（hormone）細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)體（extracellulartransporter）免疫球蛋白（immunoglobulins）其他未確定基因產(chǎn)物功能者（二）14類基因?qū)位蜻z傳病發(fā)生貢獻(xiàn)率不同

根據(jù)目前已確定的1000多個單基因遺傳病致病基因的歸納統(tǒng)計(jì)，按其表達(dá)產(chǎn)物的功能來劃分，共包括14個大類基因：第14頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月貢獻(xiàn)率12345678910111213141.未知基因2.酶基因3.調(diào)節(jié)蛋白基因4.受體基因5.轉(zhuǎn)錄因子基因6.細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)基因7.細(xì)胞外基質(zhì)基因8.跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)體基因9.離子通道基因10.其他11.細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子基因12.激素基因13.細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)體基因14.免疫球蛋白基因疾病基因?qū)膊“l(fā)生的貢獻(xiàn)率第15頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月正?；蚍Q為野生型基因：具有野生型基因的細(xì)胞或個體稱為野生型（wildtype）。

基因突變（genemutation）：攜帶突變基因的各種類型的細(xì)胞或個體稱為突變體或突變型（mutant）。三、基因突變可能誘發(fā)疾?。ㄒ唬┗蛲蛔冎富騼?nèi)各種類型的結(jié)構(gòu)改變第16頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月基因突變來源于：自發(fā)突變（spontaneousmutation）:自發(fā)突變來自DNA復(fù)制、基因轉(zhuǎn)錄和DNA損傷修復(fù)等過程中的堿基錯配、缺失或重復(fù)等，發(fā)生頻率很低（10-10～10-9），是引起人類單基因遺傳病的重要病因性突變。誘發(fā)突變（inducedmutation）:誘發(fā)突變由誘變劑所引起，誘變劑包括化學(xué)的、物理的和生物的誘變劑。不論何種突變，都具有隨機(jī)性、低頻性和可逆性等共同的特性。一個基因內(nèi)部如只有一個位點(diǎn)的突變（點(diǎn)突變），可通過回復(fù)突變的手段使其恢復(fù)為野生型基因。第17頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月這些影響包括以下情況：①產(chǎn)生疾病表型，引起單基因遺傳性疾??；②引起致死突變，如死胎和自然流產(chǎn)；③產(chǎn)生遺傳易感性，參與復(fù)雜性狀疾病發(fā)病過程；④增強(qiáng)某些表型特征，如血紅蛋白S基因突變雜合子比之正常的血紅蛋白A純合子具有抗惡性瘧疾的能力；⑤造成正常人群的遺傳異質(zhì)性和個體差異，例如不同的血清蛋白譜、ABO血型、HLA類型和同工酶譜等，可對輸血配型、同種異體器官移植排斥反應(yīng)、對藥物與毒物的不同反應(yīng)性以及對病原體的敏感性等表現(xiàn)型產(chǎn)生差異；⑥作為基因多態(tài)性的標(biāo)記，對機(jī)體不產(chǎn)生可察覺的效應(yīng)。（二）基因突變產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)是對野生型表型不同程度的影響第18頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月由上可見，基因突變在多數(shù)情況下對人類健康產(chǎn)生有害效應(yīng)，但在某些情況下也表現(xiàn)出有利的表型，同時還滿足了進(jìn)化的需要。第19頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月若突變基因發(fā)生在體細(xì)胞，這種突變的效應(yīng)可在增殖的體細(xì)胞中遺傳，但不能在個體代間遺傳。生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂期對環(huán)境因素具有較高的敏感性，其基因突變發(fā)生率比體細(xì)胞高，如果突變基因?yàn)轱@性遺傳，其效應(yīng)可通過受精卵而直接遺傳給后代并立即在子代中表現(xiàn)出來，如果突變基因?yàn)殡[性遺傳，其效應(yīng)受到正常等位基因的掩蓋作用，只在承受了兩個突變等位基因的子代個體中表現(xiàn)出來。如果基因突變發(fā)生在配子發(fā)生的早期階段，接受兩個突變等位基因幾率增加，在后代中表現(xiàn)突變基因效應(yīng)的幾率隨之增加。（三）基因突變的生物學(xué)效應(yīng)隨不同遺傳方式而表現(xiàn)不同第20頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月很多復(fù)雜性狀疾病具有家族聚集性和一定的遺傳傾向，但遺傳模式復(fù)雜、不明，外顯率低，不符合孟德爾遺傳規(guī)律。這類疾病的易感基因也會發(fā)生不同類型的基因突變，這些突變中多數(shù)與疾病易感性相關(guān)，少數(shù)可產(chǎn)生類似單基因病的特殊類型復(fù)雜疾病。如2型糖尿病中已鑒定出幾種特殊類型，命名為MODY，各由特定基因的點(diǎn)突變所引起。第21頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月基因中某種突變在人群中發(fā)生頻率>1％，屬于基因多態(tài)性，該突變?yōu)橹行酝蛔??；蚨鄳B(tài)性本身可能與某些疾病的易感性相關(guān)，也可作為遺傳標(biāo)記，用于在基因組范圍內(nèi)定位和鑒定疾病基因。如果在人群中，基因突變頻率<1％，則不屬于多態(tài)性，有可能是致病突變，欲確認(rèn)其是否為致病突變，至少需具備2個方面基本的證據(jù)：在人群中確認(rèn)只在病患者個體中出現(xiàn)該突變，是在病患者家系中，只有患病者才出現(xiàn)該突變。（四）討論基因突變與疾病關(guān)系時需考慮幾個因素1．致病突變與基因多態(tài)性有別第22頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月目前已發(fā)現(xiàn)人類基因組DNA的突變有數(shù)萬種，歸納成以下幾種主要類型：堿基置換（點(diǎn)突變）:60％缺失:約22％插入/重復(fù)復(fù)合重組

這幾種主要類型的突變成為單基因遺傳病的主要致病突變，據(jù)統(tǒng)計(jì)，約60％遺傳病存在特定的基因的堿基置換。單基因遺傳病通常發(fā)病率較低或很低，但只要臨床上確認(rèn)先證者并有完整的家系樣本和資料，采用連鎖分析和現(xiàn)代分子遺傳學(xué)方法，通常不難鑒定其致病基因。2．單基因遺傳病與主要基因突變有關(guān)95％以上第23頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月對于常見的多基因復(fù)雜性狀疾病，也涉及上述各種類型突變，但通常它們只是基因突變（genemutation）。由于涉及突變和候選易感基因數(shù)量較多，每個基因?qū)膊“l(fā)生的貢獻(xiàn)率又小，故篩查、鑒定和克隆此類疾病的易感基因難度較大，到目前為止，大致上經(jīng)過了3個階段：候選基因篩查策略（candidategenestrategy）階段；基因組定位掃描（genome-wildscanning）階段；基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wildassociationstudy,GWAS）階段。目前國際上對數(shù)十種人類最常見的多基因復(fù)雜性狀疾病如冠心病、高血壓、糖尿病、癌癥、精神神經(jīng)性疾病、骨質(zhì)疏松癥，肥胖…….進(jìn)行了GWAS，鑒定出眾多候選的疾病易感基因。3.多基因病涉及突變和候選易感基因數(shù)量較多第24頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月“常見?。Ｒ娮儺愺w”（commondisease-commonvariant）模型：每種疾病都存在共同的基因變異體，而且這些基因變異體在遠(yuǎn)祖時期就已形成并一直遺傳下來。按照這一理論模型，采用常規(guī)的遺傳分析方法即可找到有明確疾病表型的基因變異體，而事實(shí)上，有許多疾病采用常規(guī)的遺傳分析方法找不到與疾病表型相關(guān)的基因變異體。4．鑒定致病或與疾病相關(guān)的基因變異體是關(guān)鍵第25頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月“常見?。∮凶儺愺w”（commondisease-rarevariant）模型：不少疾病的基因變異體不是由其祖先遺傳而來，而是在較近時期突變而來?？梢?，根據(jù)后一種理論模型，單純采用常規(guī)的遺傳分析方法難以奏效，而必須采用多方面的分析手段，特別是隨著基因組深度測序技術(shù)和基因組信息學(xué)的深入發(fā)展，為鑒定致病的或與疾病相關(guān)的基因變異體（特別是稀有突變體）提供了有力的手段。第26頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月近年來，在已被鑒定的疾病相關(guān)的基因變異體中，除了上述提到的幾種主要類型基因突變外，還發(fā)現(xiàn)了一些其他變異體形式，這里特別提出稀有變異體和拷貝數(shù)變異體這兩種變異體。稀有變異體是基因序列小的改變（重復(fù)或缺失）。Gardner綜合征（表現(xiàn)為軟組織、骨骼、臟器發(fā)育異常和畸形）和精神分裂癥等疾病均存在比正常人高數(shù)倍的稀有變異體?？截悢?shù)變異（copynumbervariations,CNVs）也可稱拷貝數(shù)多態(tài)性（copynumberpolymorphisms,CNPS），是指從1000bp到106bp范圍內(nèi)的缺失、插入、重復(fù)和復(fù)雜多位點(diǎn)的變異。人類基因組中，涉及CNVs的基因約占12％。人與人之間CNVs差異加上其他變異所造成的差異，使得彼此基因組DNA的差異可能高達(dá)10％。第27頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月2006年11月，第一代人類基因組拷貝數(shù)變異圖譜繪制完成。目前在人類基因組中已發(fā)現(xiàn)4000多個CNVs，其中300~400個CNVs具有致病危險性，有的則與某些表型特性有關(guān)，例如γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶基因中含有的CNVs與食物中毒素的解毒有關(guān)，水通道蛋白7（aquaporin7）基因所含CNVs與出汗及耐力跑有關(guān)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，許多復(fù)雜性狀疾病如精神分裂癥、腫瘤、艾滋病、老年性癡呆和牛皮癬等等，其發(fā)病易感性與特定基因的CNVs密切相關(guān)。第28頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月不同基因型決定相同表型的現(xiàn)象稱為遺傳異質(zhì)性。由此可見，無論單基因遺傳病或多基因遺傳病，都存在遺傳異質(zhì)性。此外，由于同一群體的不同個體或同一物種的不同群體存在不同的基因型，故在物種、群體和個體水平上也存在遺傳異質(zhì)性。造成遺傳異質(zhì)性的原因是基因多態(tài)性或突變、表觀遺傳、遺傳模式、環(huán)境因素、生活方式與習(xí)慣以及修飾基因（見boxmodifiergene）等的綜合作用。遺傳異質(zhì)性第29頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月基因突變對表型的影響大致上通過以下兩種主要途徑而實(shí)現(xiàn)：（一）影響其產(chǎn)物組成或結(jié)構(gòu)（二）影響其表達(dá)的量四、基因突變改變表達(dá)產(chǎn)物的“質(zhì)”和“量”引起疾病第30頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月堿基置換若發(fā)生在密碼子上，有可能改變其相對應(yīng)的氨基酸類型，產(chǎn)生所謂錯義突變：如果被改變的氨基酸位于多肽鏈的關(guān)鍵部分，如活性中心、催化中心或分子結(jié)合部位，則有可能改變這一產(chǎn)物的生物學(xué)活性和作用，改變的程度則視具體情況而定。如果基因突變只在非關(guān)鍵的部位發(fā)生，如在密碼子第3位由于兼并性而發(fā)生的同義突變并不會改變氨基酸，也可能不影響其產(chǎn)物的生物學(xué)活性和性質(zhì)。如果由于基因突變在本來不是終止密碼處產(chǎn)生終止密碼，即所謂無義突變，會使基因表達(dá)產(chǎn)生的多肽鏈縮短，失去或大大減弱肽鏈的功能。（一）基因突變改變表達(dá)產(chǎn)物組成和結(jié)構(gòu)第31頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月當(dāng)基因中不同的堿基發(fā)生了兩次突變，其中一次抑制了另一次的遺傳效應(yīng)，則最終表現(xiàn)出來的效應(yīng)很弱或無突變效應(yīng)發(fā)生，這類突變即所謂抑制型基因突變（suppressorgenemutation）。如果由于突變在原來終止密碼處產(chǎn)生非終止密碼，變成編碼氨基酸密碼，叫做終止密碼突變（terminationcodonmutation），則其表達(dá)產(chǎn)物多肽鏈會延長，也會失去或大大減弱正常多肽鏈的功能。當(dāng)基因核苷酸序列插入或丟失1個、2個或不構(gòu)成三聯(lián)體密碼或其倍數(shù)的多個堿基后，在插入或丟失部位后面的三聯(lián)體密碼會發(fā)生移碼，稱為移碼突變（frame-shiftmutation），造成其表達(dá)的多肽鏈截短或延長，從而喪失或大大減弱正常多肽鏈的功能。第32頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月

當(dāng)基因中密碼子之間插入或丟失1個或幾個密碼子，其產(chǎn)物中此插入或丟失部位前后的氨基酸順序無變化，只是在該部位增加或減少1個或幾個氨基酸，這種密碼子插入或丟失對其功能的影響需視具體情形而定。如果基因突變發(fā)生在外顯子與內(nèi)含子交界處的剪切位點(diǎn)（splicingsite），基因轉(zhuǎn)錄時會產(chǎn)生剪切方式的改變，從而產(chǎn)生異常產(chǎn)物。生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂期間由于同源染色體在重組時可能因配對不精確而產(chǎn)生不等交換，造成一部分基因缺失和一部分基因重復(fù)，這不單是單個基因發(fā)生改變，還涉及染色體水平上多種基因的改變。第33頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月有不少疾病基因本身并無突變發(fā)生，但調(diào)控疾病基因的基因發(fā)生了突變，這些突變可以發(fā)揮正調(diào)控作用，也可以發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用，其產(chǎn)物通過改變疾病基因的表達(dá)程度而引起相應(yīng)表型的改變。如某些酶基因表達(dá)缺失或過量引起的遺傳性疾病就是這種情況。有的基因突變只對其表達(dá)水平產(chǎn)生影響，但其表達(dá)產(chǎn)物的組成和結(jié)構(gòu)不受影響，這種情況下，表達(dá)水平的改變可能引起相應(yīng)的表型改變。至于調(diào)控基因突變所致或疾病基因本身突變所致的疾病基因表達(dá)改變是如何引起相應(yīng)表型改變的，其中的分子遺傳機(jī)制十分復(fù)雜，特別對于多基因疾病更是如此。(二)基因突變改變基因表達(dá)水平第34頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月研究基因與疾病關(guān)系主要目的在于：①確定致病基因或疾病易感基因；②闡明這些基因的功能和在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制；③指導(dǎo)臨床診斷、治療和預(yù)后的實(shí)踐。已有不少的致病基因和易感基因的結(jié)構(gòu)改變特點(diǎn)，生物學(xué)功能和作用的分子機(jī)制得到完全闡明或初步闡明，認(rèn)識到基因突變的異質(zhì)性和對疾病表型影響因素的復(fù)雜性。從遺傳-環(huán)境-表型的復(fù)雜關(guān)系中歸納出一些有規(guī)律性和特征性的性質(zhì)，如突變類型、修飾基因、表觀遺傳、多基因作用、基因組不穩(wěn)定性等等，為臨床診斷提供可靠指標(biāo)，為疾病治療特別是個體化治療提供新靶點(diǎn)和新思路，為疾病預(yù)測、預(yù)防和預(yù)后提供依據(jù)。第35頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月

第二節(jié)人類單基因疾病HumanMonogenicDiseases第36頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月人類單基因疾病性狀相關(guān)的基因位于細(xì)胞核染色體上，按孟德爾遺傳模式傳遞，主要分為：常染色體顯性遺傳疾病常染色體隱性遺傳疾病性連鎖遺傳疾病這些類型單基因遺傳疾病其致病基因及其突變情況各異，基因型與表型的關(guān)系也表現(xiàn)出復(fù)雜性，發(fā)病的分子機(jī)制更是復(fù)雜多樣。第37頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月一種性狀或遺傳病的基因位于常染色體上且其表現(xiàn)為顯性者，該基因稱為顯性基因，與其對應(yīng)的性狀或遺傳病則叫常染色體顯性遺傳。常染色體顯性遺傳疾病在家系中呈垂直傳遞模型，患者雙親之一常是患者，患者的同胞中約有1/2發(fā)病，男女發(fā)病機(jī)會均等，雙親無病時，子女中一般不出現(xiàn)患者。一、常染色體顯性遺傳疾病呈高度異質(zhì)性和復(fù)雜性（一）常染色體顯性遺傳疾病在家系中呈垂直傳遞第38頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月但有些情況需注意：如引起該類單基因遺傳病的致病基因突變形式多樣，不同突變形式及相同突變形式在同一家系內(nèi)患者表現(xiàn)出不同的遺傳效應(yīng)即外顯率和表現(xiàn)度。有的致病基因的突變會影響生育，患者通?；畈坏缴挲g，這類疾病家系往往具有各自獨(dú)立的致病基因突變，如Duchenne氏肌肉萎縮癥。常染色體顯性遺傳病還存在基因前突變作用。此外，還要考慮環(huán)境因素的作用和基因修飾等參與的作用和影響。第39頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月現(xiàn)已確定很多常染色體顯性遺傳病與3類基因缺陷有關(guān)，這就是動態(tài)突變單一基因突變（如單一的點(diǎn)突變、缺失、重復(fù)等）多種突變組合（二）常染色體顯性遺傳病有3類基因缺陷第40頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月已發(fā)現(xiàn)的動態(tài)突變至少有14種，其突變形式有三聯(lián)體重復(fù)十二苷酸串聯(lián)重復(fù)十三苷酸串聯(lián)重復(fù)三聯(lián)體重復(fù)的位置可能不同，可出現(xiàn)在外顯子、內(nèi)含子、3’非翻譯區(qū)或5’非翻譯區(qū)。以三聯(lián)體重復(fù)序列發(fā)生動態(tài)突變?yōu)槔忉屍浒l(fā)病機(jī)制有如下3種情況:1．動態(tài)突變發(fā)生的串聯(lián)重復(fù)序列擴(kuò)增數(shù)不穩(wěn)定第41頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）三聯(lián)體重復(fù)次數(shù)擴(kuò)增使突變的等位基因產(chǎn)生異常蛋白，從而阻礙了正常等位基因產(chǎn)物蛋白的功能發(fā)揮。例如，通常IT15基因外顯子1中存在三聯(lián)體重復(fù)序列(CAG)n，正常人n=7~36，而亨廷頓舞蹈?。℉untington’sdisease，HD）n=37~102，在傳代過程中n數(shù)進(jìn)一步擴(kuò)大，是遺傳早現(xiàn)的分子基礎(chǔ)。第42頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月(2)三聯(lián)體密碼重復(fù)次數(shù)擴(kuò)增使正?；蚴Щ罨蚬δ苁軗p。例如，F(xiàn)riedreich共濟(jì)失調(diào)癥（fridreich’sataxia，F(xiàn)RDA）患者STM7基因（編碼4-磷脂酰肌醇蛋白激酶類產(chǎn)物）18內(nèi)含子(GAA)n存在擴(kuò)增（正常人n＝7～22；患者n＝201～1186，平均為n＝816±188），導(dǎo)致基因失活而無減數(shù)分裂或體細(xì)胞分裂，擴(kuò)增的(GAA)n還可發(fā)生進(jìn)一步擴(kuò)增或縮減的變化。第43頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月(3)三聯(lián)體密碼重復(fù)次數(shù)擴(kuò)增影響RNA生物合成或RNA剪接，從而造成RNA缺陷或干擾RNA功能。例如，強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥1（myotonicdystrophy1，DM1）DMPK基因3’非翻譯區(qū)存在(CTG)n擴(kuò)增（正常人n=5~40；患者n＝50～數(shù)千），n越大起病越早，病情越嚴(yán)重。據(jù)此可進(jìn)行DM癥狀發(fā)作前的診斷。第44頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月2．各種常染色體顯性遺傳病基因異常很復(fù)雜①除了個別疾病由致病基因單位點(diǎn)突變所致外，絕大多數(shù)疾病的致病基因都發(fā)生不同位點(diǎn)、不同類型的突變。②有些疾病其致病基因不止一個，它們的突變位點(diǎn)和類型也不同。③存在前突變現(xiàn)象。④產(chǎn)生突變的機(jī)制復(fù)雜。

（1）基因突變表現(xiàn)為高度異質(zhì)性：第45頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月主要有：自發(fā)突變；環(huán)境因素誘發(fā)突變；前突變作用；轉(zhuǎn)座效應(yīng)，即在基因內(nèi)或基因旁存在轉(zhuǎn)座子，轉(zhuǎn)座子遷移將產(chǎn)生基因缺失或重復(fù)等突變；“二次突變”，某些基因在胚胎期發(fā)生了突變，出生后再次受到“打擊”而發(fā)生突變?！岸瓮蛔儭迸c某些腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，基因在有絲分裂過程中發(fā)生姐妹染色單體不等交換而產(chǎn)生缺失或重復(fù)突變。第46頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月①除了個別疾病外，絕大多數(shù)疾病表現(xiàn)為復(fù)雜的基因型與表型的關(guān)系：有的表型由單一基因型（單一突變型）所決定，有的表型由復(fù)合或雙重突變型所決定。②疾病臨床癥狀的嚴(yán)重程度既可與某一單一突變型發(fā)生與否有關(guān)，也可與雙重或復(fù)合突變有關(guān)；既可與單一類型突變數(shù)量有關(guān)，也可與不同類型突變的數(shù)量有關(guān)；既可與經(jīng)受一次突變有關(guān)，也可與經(jīng)受二次突變有關(guān)。③一種基因突變型可決定一種表型，也可決定不同的表型，其決定程度可相同，也可不同。④不少疾病表現(xiàn)為綜合征（復(fù)合表型），其參與的基因型及其相互作用極其復(fù)雜。（2）基因型與表型關(guān)系也顯示高度復(fù)雜性第47頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月⑤表觀基因型和環(huán)境因素在基因型和表型的關(guān)系中起重要作用。表觀基因型即基因修飾型，不涉及基因序列改變。有些基因突變會引起其表現(xiàn)型的改變，從而影響其表達(dá)功能或產(chǎn)物的生物學(xué)功能。

CpG中的C發(fā)生甲基化是最常見的表觀基因型，涉及這一序列的突變易引起表觀基因型改變，如動態(tài)突變中當(dāng)CGG三聯(lián)體擴(kuò)增到一定閾值就會引起基因發(fā)生甲基化，關(guān)閉基因表達(dá)。環(huán)境因素在基因型與表型關(guān)系中的作用就更復(fù)雜，已成為目前重要的研究前沿。第48頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月

影響遺傳病表型的各種因素疾病表型表觀遺傳作用單基因作用修飾基因作用環(huán)境因素作用生活方式與生活習(xí)慣作用多基因相互作用第49頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月一種性狀或遺傳病的基因位于常染色體上且其作用是隱性的，稱為常染色體隱性遺傳，當(dāng)兩個隱性等位基因處于純合狀態(tài)時便表現(xiàn)出常染色體隱性遺傳病。與常染色體顯性遺傳病不同，該類遺傳病表現(xiàn)水平而非垂直的遺傳模式，在臨床上表現(xiàn)為以下特點(diǎn)：患者父母無臨床癥狀，外觀正常，但都是致病基因的攜帶者；患者的兄弟姐妹中有1/4罹病，男女患病機(jī)會均等；家族中不出現(xiàn)連續(xù)幾代患病；近親結(jié)婚其子代患病率大大升高。二、常染色體隱性遺傳病突變基因及表型也呈高度異質(zhì)性和復(fù)雜性（一）常染色體隱性遺傳病呈非垂直傳遞第50頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月

通過這類單基因遺傳病綜合分析，發(fā)現(xiàn)它們的致病基因的突變及其遺傳效應(yīng)同樣具有高度的異質(zhì)性和復(fù)雜性，這里不多贅述。（二）常染色體隱性遺傳病表現(xiàn)為高度異質(zhì)性和復(fù)雜性第51頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）常染色體隱性遺傳病與進(jìn)化、環(huán)境及基因合作不平衡有關(guān)在北歐發(fā)病率甚高的囊性纖維化（CF），其雜合體能抵御由霍亂桿菌和傷寒桿菌的毒素引起的痢疾，原因是CF基因攜帶者當(dāng)受到毒素侵襲后體液和氯離子流失程度大大減少，避免了脫水及由此引起的危險后果。地中海貧血和鐮刀狀細(xì)胞貧血癥都屬于紅細(xì)胞中血紅蛋白成分紊亂癥，致使紅細(xì)胞形態(tài)變異變小，顏色變白，這些變異紅細(xì)胞不適合瘧原蟲寄生，使攜帶地中海貧血癥和鐮刀狀細(xì)胞貧血癥基因的個體能抵御瘧疾的發(fā)生。上列疾病基因攜帶者由于抵御某些特定嚴(yán)重疾病侵襲和生存之需要，從而造成了致病基因變異在進(jìn)化上的優(yōu)勢。1.有些常染色體隱性遺傳病的發(fā)生與進(jìn)化有關(guān)第52頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月從遺傳學(xué)角度看，是否有致病基因的存在就會發(fā)展成臨床上的遺傳病，需視具體條件而定，這個條件就是環(huán)境因素和其他遺傳因素。所謂前疾?。╬redisease）系指，存在特定基因突變的個體在環(huán)境和其他遺傳因素影響下而有發(fā)病危險的狀態(tài)和階段。2.常染色體隱性遺傳病發(fā)生尚與環(huán)境因素和其他遺傳因素有關(guān)第53頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月例如患遺傳性血色病的男女發(fā)病比例為3：1，原因是性別在其中產(chǎn)生了重要的影響，月經(jīng)中流失的血液為女性提供了保護(hù)機(jī)制，故在絕經(jīng)期前，即使存在致病基因，在臨床上罹患該病的可能性也很小。攜帶血色病致病基因、但尚未在臨床上表現(xiàn)出血色病的個體屬于遺傳性血色?。╤ereditaryhaemochromatosis），臨床上表現(xiàn)出血色病者則稱為臨床型血色?。╟linicalhaemochromatosis）。在遺傳因素方面，研究表明，HLA-H的Cys282Tyr突變純合體的臨床性血色病的幾率很低。由此可見，“前疾病”不僅僅存在于常染色體隱性遺傳病，也存在于其他類型單基因病和多基因病中。由“前疾病”到臨床上疾病的發(fā)生，存在概率性，有的概率可高達(dá)100％，有的則很低。第54頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月例如地中海貧血就是由于一種或幾種珠蛋白基因的缺失或突變使肽鏈合成障礙導(dǎo)致α類與β類珠蛋白不平衡所致。正常血紅蛋白由4條珠蛋白肽鏈聚合而成四聚體，其中包含2條α珠蛋白鏈和2條β珠蛋白鏈。α珠蛋白包括ζ、α和ε等，β珠蛋白包括ε、γ、δ、和β等，分別由α和β珠蛋白基因蔟在發(fā)育的不同階段所表達(dá)，故其肽鏈種類隨珠蛋白基因蔟在發(fā)育的不同階段而有所差異。3.某些疾病與基因間合作失平衡有關(guān)第55頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月人類α和β珠蛋白基因簇在發(fā)育不同階段的表達(dá)譜第56頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月三、X-連鎖遺傳病是由X染色體上的基因突變引起男性只有1條X染色體，若其上存在1個隱性致病基因即可患病。女性因有2條X染色體，只有當(dāng)2條染色體上同時帶有隱性致病基因才會發(fā)病。（一）X-連鎖隱性遺傳病由X-染色體的隱性致病基因引起第57頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月這類疾病的特點(diǎn)是：男性患病幾率遠(yuǎn)高于女性；男性患病和健康女性結(jié)婚，子女不出現(xiàn)同樣疾病，但女兒都是致病基因攜帶者；女性患病與正常男性結(jié)婚，其兒子都患病，女兒都是致病基因攜帶者；攜帶致病基因的女性與正常男性結(jié)婚，其女兒中1/2為攜帶者，兒子中1/2是病人；近親結(jié)婚者其子女中患病幾率增加。血友病、葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥和杜興肌營養(yǎng)不良癥等等均屬該類疾病。第58頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月這類病由位于X染色體上的顯性致病基因所引起。由于女性2條X染色體中任何1條具有顯性致病基因都將致病，故女性發(fā)病率顯著高于男性，患者雙親中必有1人患同樣的病。該類疾病可以連續(xù)幾代遺傳，但患者的正常子女不會有致病基因再傳給后代。女性患者和正常男性結(jié)婚，子女各有1/2患病幾率。男性患者和正常女性結(jié)婚，其女兒都可能是患者，兒子則都不患病。這類疾病有脆性X綜合征和肯尼迪氏遺傳病等等。

（二）X-連鎖顯性遺傳病由X染色體的顯性致病基因引起第59頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月X-連鎖遺傳病由于與X染色體上的基因突變有關(guān)，因此與常染色體遺傳病相比，最顯著的特點(diǎn)是性別差異對發(fā)病幾率及病情嚴(yán)重程度存在直接相關(guān)性。男性的情況相對比較簡單，由于只有1條X染色體，其致病基因會完全表現(xiàn)出X－連鎖遺傳病的表型，病情嚴(yán)重程度與突變數(shù)量、部位和類型有關(guān)。但攜帶有致病基因的女性所表現(xiàn)出來的臨床癥狀的嚴(yán)重程度除了與突變的數(shù)量、部位和類型有關(guān)外，還與以下幾個因素相關(guān)：（三）X-連鎖遺傳病基因突變特點(diǎn)存在性別差異第60頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月①正常染色體失活比例。女性的兩條X染色體在胚胎發(fā)育過程中有一條會發(fā)生隨機(jī)失活，這一隨機(jī)失活有可能使正常X染色體與突變X染色體的比例產(chǎn)生差異，從而使正?；虻谋磉_(dá)受到不同程度的影響，例如A型血友病的因子8基因和B型血友病的因子9基因的表達(dá)即如此。②是否為半合子女性。女性在其1條X染色體上丟失特異基因拷貝而形成具有單一拷貝基因的單倍體即為半合子（hemizygote）。半合子女性與男性一樣，只要X染色體上帶有致病基因就會完全表現(xiàn)出X-連鎖遺傳病的表型，如唐氏綜合征等。③是否從雙親遺傳到出現(xiàn)頻率較高的X-連鎖基因，如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷癥等。④可遺傳非穩(wěn)定DNA重復(fù)序列，如動態(tài)突變中產(chǎn)生的核苷酸三聯(lián)體重復(fù)次數(shù)越大，病情越嚴(yán)重。第61頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月X-連鎖遺傳病的病情嚴(yán)重程度與致病基因發(fā)生突變的結(jié)構(gòu)域關(guān)系甚大。不同結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生的突變其遺傳效應(yīng)不同，作用機(jī)制各異。

一個典型的例子是一種稱為萊頓B型血友病的疾病，它由因子9基因5’端啟動子突變所致。該突變破壞了啟動子與轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，使因子9表達(dá)下降或缺乏，在童年期出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床癥狀，但該基因啟動子區(qū)域還存在一個雄性激素結(jié)合位點(diǎn)，在青春期，隨著患者體內(nèi)雄性激素水平升高，其與雄性激素結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合增多，產(chǎn)生的作用緩沖、稀釋了上述突變所產(chǎn)生的效應(yīng)，故其臨床癥狀得到明顯的減輕。第62頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)多基因復(fù)雜性狀疾病PolygenicDiseases第63頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月多基因復(fù)雜性狀疾病指那些性狀復(fù)雜、遺傳方式不確定、由多基因和多因素參與作用而產(chǎn)生的疾病。這類疾病發(fā)生的分子遺傳機(jī)制和病理生理過程比單基因遺傳病復(fù)雜得多，歸納起來具有以下特點(diǎn)——一、多基因復(fù)雜性狀疾病涉及多基因和多因素第64頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月①不具有典型的孟德爾遺傳模式，而具有復(fù)雜的遺傳方式，異質(zhì)性高，外顯率低（除家族性疾病外），其遺傳變異呈連續(xù)狀態(tài)，不同個體間只有量的差異，故所表現(xiàn)出來的性狀為數(shù)量性狀。數(shù)量性狀由多基因控制，又稱多基因性狀，這些基因沒有顯性與隱性之分，而是共顯性。由于每個基因?qū)膊“l(fā)生易感性的貢獻(xiàn)率都很小，難以對每個基因作用所產(chǎn)生的遺傳效應(yīng)和表型進(jìn)行定量鑒定，但是所有易感基因作用的累積和整合會顯示出可觀的綜合效應(yīng)。②環(huán)境因素（自然環(huán)境和社會環(huán)境）對疾病發(fā)生具有重要的影響。自然環(huán)境包括化學(xué)的、物理的和生物的因素。社會環(huán)境包括生活方式、飲食習(xí)慣、營養(yǎng)狀況、心理和社會的因素。這些因素通過與多基因的相互作用和/或表觀遺傳作用而決定最終的表型和遺傳效應(yīng)。第65頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月

由于存在以上特點(diǎn)，多基因復(fù)雜性狀疾病在臨床上大多表現(xiàn)為嚴(yán)重的、散發(fā)的、慢性的、退行的病變，如癌癥、心腦血管病、糖尿病、精神性疾病、慢性退行性疾病和某些先天性疾病等等，欲鑒定其易感基因（susceptibilitygene）或數(shù)量性狀基因座（quantitativetraitlocus,QTL）并非易事，搞清其發(fā)病的分子遺傳機(jī)制更有難度。多基因復(fù)雜性疾病在遺傳模式上表現(xiàn)出來的復(fù)雜多樣性的綜合因素中，基因組DNA和基因的遺傳變異效應(yīng)和表觀遺傳效應(yīng)，起到重要的作用。遺傳變異效應(yīng)除由上面已討論過的各種類型變異引起基因表達(dá)和功能下降、缺失或改變外，還與線粒體DNA（mtDNA）突變，基因組印記以及涉及基因胚系突變與體細(xì)胞遺傳突變等相關(guān)。第66頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月按照孟德爾遺傳理論，來源于父母雙方的等位基因應(yīng)具有同等的表達(dá)狀態(tài)和效應(yīng)。事實(shí)上，迄今已發(fā)現(xiàn)幾十種等位基因并不如此，這種現(xiàn)象叫做基因印記（geneimprinting）或基因組印記（genomicimprinting），統(tǒng)稱為印記（imprinting）。因此，可以把印記定義為來源于父系和母系的等位基因、染色體或其片段具有不同的表達(dá)狀態(tài)和效應(yīng)。印記是在生殖細(xì)胞系的形成期產(chǎn)生的。在體細(xì)胞中，由于印記的存在，2個等位基因的表達(dá)出現(xiàn)差異。簡單地說，印記就是在基因或基因組上作上記號，作上記號的基因叫印記基因。（一）印記基因的等位基因失活導(dǎo)致印記相關(guān)疾病第67頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月目前已知的記號有：表觀遺傳修飾（包括基因中CpG的甲基化、組蛋白甲基化或乙?；龋?；缺失；非整倍體；單親雙體：所謂單親雙體，是指一條染色體的2個拷貝皆來自于父母中的一方。第68頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月印記具有以下主要特點(diǎn)：1.可遺傳性。在生殖細(xì)胞中產(chǎn)生的印記在細(xì)胞分裂過程中一直被保留著，后代可從雙親遺傳印記。2.印記基因在基因組中以非隨機(jī)方式分布。3.有些印記基因聚集成蔟。印記基因蔟由一個印記調(diào)控元件通過甲基化、染色體折疊、小RNA或順式表達(dá)調(diào)控等方式調(diào)控它們的表達(dá)。4.印記基因是失活的，即其表達(dá)和效應(yīng)是缺失的。這意味著，如果存在印記的話，2個等位基因中必有1個是失活的。由于印記基因是失活的，故其發(fā)生任何突變不會影響表型，也不會致病。而另一個有活性的等位基因一旦發(fā)生突變，則會致其失活，形成2個等位基因都失活的狀態(tài)，這種情形下，會發(fā)生疾病。這類疾病統(tǒng)稱印記相關(guān)疾病。第69頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月印記相關(guān)疾病涉及許多復(fù)雜性狀疾病，如表觀遺傳修飾與腫瘤的關(guān)系等已成為目前熱點(diǎn)研究領(lǐng)域。由缺失和單親雙體產(chǎn)生的印記相關(guān)疾病是典型的此類疾病。在染色體15q11~q13的區(qū)域中存在某些印記基因，若缺失其中父系基因SNRPN、NDN、MAGEL2及由小核RNA控制的基因蔟，其表達(dá)活性失活，會引起普拉達(dá)威力綜合征，而當(dāng)缺失其中母系基因UBE3A，則會產(chǎn)生安吉曼綜合征，這表明，這兩種綜合征具有不同的印記基因。普拉達(dá)威力綜合征患者15號染色體的2個拷貝均來自母系，形成單親雙體，因其中一個拷貝存在印記基因，另一拷貝父系基因缺失而發(fā)病。第70頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月在惡性腫瘤形成過程中，某些與抑制腫瘤發(fā)生有關(guān)的基因（抑癌基因）先后發(fā)生兩次突變（主要為缺失突變），使2個等位基因全部失活，最終引起腫瘤。這一現(xiàn)象最早在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的研究中被發(fā)現(xiàn)。該病40％為家族性遺傳，60％為散發(fā)。家族性遺傳患者在胚胎形成時就存在胚系突變，從父母遺傳了第一次突變，使1個等位基因失活。出生后體細(xì)胞（視網(wǎng)膜細(xì)胞）由于受到環(huán)境因素的作用而發(fā)生第二次獨(dú)立突變，致使另一個等位基因也失活，散發(fā)患者第一次突變發(fā)生在體細(xì)胞，第二次獨(dú)立突變也發(fā)生在同一個體細(xì)胞，致使2個等位基因都失活。（二）胚系遺傳與體細(xì)胞遺傳可發(fā)生二次突變有關(guān)第71頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月基因發(fā)生第一次突變對表型的影響并不大或沒有影響，原因是還存在另一功能正常的等位基因，可以起到補(bǔ)償作用。二次突變現(xiàn)象和理論在解釋腫瘤發(fā)病機(jī)制中具有重要地位。在體細(xì)胞發(fā)生的基因變異只能在體細(xì)胞中遺傳，變異性高，其變異導(dǎo)致的疾病屬體細(xì)胞遺傳病。如血液惡性腫瘤與大多數(shù)實(shí)體瘤，自身免疫性疾病與某些先天畸形等，衰老也與體細(xì)胞遺傳有關(guān)。第72頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月不改變基因序列也即不改變基因型。

表觀遺傳學(xué)（epigenetics）：是研究遺傳修飾影響基因表達(dá)和表型的機(jī)制、遺傳方式與發(fā)育、疾病發(fā)生的關(guān)系，以及開發(fā)應(yīng)用技術(shù)的一門分支學(xué)科。（三）表觀遺傳改變影響疾病（發(fā)生）1．表觀遺傳指不改變基因而影響基因表達(dá)和表型的遺傳修飾第73頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月常染色質(zhì)和核小體的修飾解體的染色質(zhì)活化過程基因組DNA與組蛋白的重新裝配不同凝聚態(tài)異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)核心組蛋白的修飾（包括乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化、sumo化和生物素化）基因組DNA甲基化依賴于ATP的染色質(zhì)重塑復(fù)合物形成等

目前表觀遺傳學(xué)主要研究領(lǐng)域有染色體高級結(jié)構(gòu)的變化第74頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月表觀遺傳的特點(diǎn)有：①可遺傳性；②可引起基因沉默，但其作用機(jī)制與由基因突變引起基因沉默不同，具有一定的可逆性；③表觀遺傳可以影響遺傳學(xué)過程；④目前已知DNA甲基化和組蛋白修飾是細(xì)胞中最重要的表觀遺傳修飾。二者可以協(xié)作共同調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。第75頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月DNA甲基化位點(diǎn)主要是5’-CpG-3’中胞嘧啶C5。CpG在基因組中分布不均勻，主要存在于重復(fù)序列與CpG島中。CpG島主要存在于管家基因（housekeepinggene）和組織特異性表達(dá)基因的啟動子區(qū)。2．DNA甲基化造成基因沉默①母性細(xì)胞X染色體上的基因。其CpG島被甲基化后，變?yōu)槭Щ顮顟B(tài)；②印記基因；③胚系特異基因；④組織特異基因。正常情況下，除了基因組中重復(fù)序列通常為高甲基化外，至少有4類基因啟動子區(qū)CpG島是被甲基化的:第76頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月DNA甲基化具有以下性質(zhì)：①在胚胎發(fā)育的不同階段其甲基化圖譜（patternsofDNAmethylation）不同。受精卵絲狀分裂期，基因組DNA呈去甲基化狀態(tài)，受精卵植入著床后，通過從頭甲基化(denovomethylation)途徑使呈高甲基狀態(tài)，胚胎發(fā)育后期不再發(fā)生從頭甲基化作用。從頭甲基化作用具有程序性。如果發(fā)生程序外從頭甲基化作用，會使某些功能基因的表達(dá)關(guān)閉或降低，產(chǎn)生包括致病等嚴(yán)重后果。②一般而言，CpG島甲基化會造成基因沉默，其普遍性機(jī)制也已基本搞清楚。但在特殊情況下也有例外，如某些母系印記基因當(dāng)CpG島處于甲基化狀態(tài)時反而被激活表達(dá)。③DNA甲基化作用與環(huán)境因素有密切關(guān)系。缺少甲基來源或保持甲基化轉(zhuǎn)移酶活性必要營養(yǎng)素（如葉酸和維生素）的飲食，會使基因組范圍甲基化水平降低，改變基因表達(dá)圖譜，激活某些有害基因過表達(dá)，引起基因組不穩(wěn)定性，進(jìn)而影響表型。如果把衰老過程作為環(huán)境因素影響過程，則可看到，隨著增齡過程，基因組水平的甲基化作用呈衰減狀態(tài)，但某些與生長分化相關(guān)的基因CpG島甲基化作用呈進(jìn)行性增長。第77頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月癌癥是多基因復(fù)雜性狀疾病之一。與正常細(xì)胞相比，癌細(xì)胞在生物學(xué)性質(zhì)上發(fā)生了以下重要改變：①基因組不穩(wěn)定性②不受控制的生長增殖③不分化或分化不良④細(xì)胞凋亡程序失控⑤具有轉(zhuǎn)移遷徒能力二、癌癥發(fā)生發(fā)展機(jī)制涉及多基因多因素第78頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月牽涉這些改變的原因是其相應(yīng)基因的功能改變或缺失。由此可以認(rèn)為，與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的基因大體上可分2類：一類與基因組穩(wěn)定性相關(guān)，稱為看管基因（caretakergene），它們負(fù)責(zé)監(jiān)管整個基因組的突變率，本身不直接控制細(xì)胞生長、凋亡或轉(zhuǎn)移，發(fā)生突變后也不直接誘發(fā)腫瘤，但會使其他基因如抑癌基因或癌基因突變率增高，加速腫瘤形成。另一類與控制細(xì)胞生長、分化、凋亡、遷移有關(guān)的基因，稱為看門基因（gatekeepinggene），其功能是保持細(xì)胞代謝的平衡和細(xì)胞生長與死亡的平衡。癌基因、抑癌基因、細(xì)胞周期相關(guān)基因，細(xì)胞凋亡相關(guān)基因等等均屬此類基因。它們發(fā)生突變失活會直接影響細(xì)胞代謝和生長死亡平衡，當(dāng)多個基因發(fā)生突變失活后其綜合效應(yīng)可誘發(fā)腫瘤的形成。第79頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）基因組不穩(wěn)定性與癌發(fā)生相關(guān)在基因組層次上，癌細(xì)胞的主要特征之一是基因組不穩(wěn)定性?；蚪M不穩(wěn)定性可發(fā)生在不同水平——從單核苷酸、微衛(wèi)星、基因、染色體結(jié)構(gòu)性成分直至整條染色體?；蚪M不穩(wěn)定性表現(xiàn)為各種類型異常，如單核苷酸突變，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，基因組拷貝數(shù)增加或減少，基因擴(kuò)增、重排和缺失，染色體雜合性丟失（LOH）和純合性丟失，以及表基因組效應(yīng)(epigenomiceffect)等。第80頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月在不同類型癌癥患者的體細(xì)胞和胚系細(xì)胞中監(jiān)測到了一些不同基因的單核苷酸突變，如:乳腺癌的BRCA1和BRCA2直腸癌的RAS,APC和TP53胰腺癌的RAS和TP53頭頸部癌的TP53等一些癌癥線粒體DNA發(fā)生多處點(diǎn)突變等單核苷酸突變在癌癥發(fā)生發(fā)展中可以通過3種途徑發(fā)生作用：①改變基因產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和功能②改變基因表達(dá)水平③形成與腫瘤連鎖的多態(tài)性第81頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月微衛(wèi)星是基因組中的小重復(fù)序列（1~6個核苷酸重復(fù)序列）。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性主要由于重復(fù)拷貝數(shù)發(fā)生大的變化而使某些重要功能基因產(chǎn)生功能改變，其中涉及到的重要的基因是錯配修復(fù)基因（如MLH1,MSH2,MSH6等），這類基因負(fù)責(zé)DNA遭到環(huán)境因素所致的錯配的修復(fù)，當(dāng)發(fā)生微衛(wèi)星不穩(wěn)定性時，修復(fù)能力即大大減弱，甚至無活性。如果微衛(wèi)星不穩(wěn)定性發(fā)生在控制生長和增殖的基因（如BAX和TGFβ等）中，細(xì)胞將產(chǎn)生嚴(yán)重后果。第82頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月基因組不穩(wěn)定性也表現(xiàn)在腫瘤中某些基因拷貝數(shù)增加而另一些基因拷貝數(shù)減少。一般認(rèn)為，高拷貝數(shù)改變基因在決定癌易感性中具有優(yōu)勢作用。染色體異常改變包括異?？截悢?shù)、易位、雜合性和純合性丟失，以及端粒延伸等。這些異常改變與控制染色體分離的基因（如BUB1、MAD1、MAD2、BUB1R、APC等）及編碼中心粒相關(guān)激酶STK6的改變有關(guān)?；蚪M不穩(wěn)定性來源于胚系基因組遺傳性突變和體細(xì)胞基因組突變。前者在家族性癌發(fā)生中起重要作用，后者與散發(fā)性腫瘤發(fā)生發(fā)展更密切。在腫瘤中，二者往往兼而有之?？梢?，癌的基因組不穩(wěn)定性與癌的遺傳不穩(wěn)定性是一致的。第83頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月值得指出的是，癌基因組不穩(wěn)定性涉及的基因組結(jié)構(gòu)的改變和基因表達(dá)譜改變，都具有量效效應(yīng)，空間效應(yīng)和時間效應(yīng)，這是造成腫瘤復(fù)雜的表型和很高異質(zhì)性的原因所在。另一方面，如果對癌的多基因變化進(jìn)行綜合分析，找出具有特異性的量效關(guān)系，時空關(guān)系的變化規(guī)律，即可解決有針對性的預(yù)測、診斷、治療、預(yù)后以及藥物研制等問題。第84頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月基因組不穩(wěn)定性會造成一些基因激活而另一些基因失活，呈現(xiàn)出各種基因表達(dá)譜的變化。鑒定究竟哪些基因狀態(tài)改變與癌發(fā)生相關(guān)，這些基因如何發(fā)生作用？所有參與癌發(fā)生發(fā)展過程的基因是構(gòu)成細(xì)胞癌變和腫瘤發(fā)生發(fā)展的易感性要素，故稱為癌易感基因。目前已知有2類癌易感基因：主效基因和微效基因。（二）癌易感基因突變是癌發(fā)生的要素第85頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月這類易感基因多半是由對家族性癌胚系遺傳突變的分析所得。在胚系遺傳改變中，最引入注意的是某些等位基因發(fā)生種系特異性改變而變?yōu)榫哂懈咄怙@率的癌易感基因，從而在家族中形成癌的高發(fā)率和遺傳性。目前發(fā)現(xiàn)的這類癌易感基因有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的RB1、乳腺癌的BRCA1和BRCA2、結(jié)腸癌的APC、β-聯(lián)蛋白（β-catenin）、Cowden綜合征的PTEN、VonHippelLindeu綜合征的VHL以及50多種腫瘤的TP53等。這些基因數(shù)量少，外顯率高，危險度高。1.高外顯率、高危險度的癌易感基因?yàn)橹餍Щ虻?6頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月但要注意，即使在家族性癌中，也只有很小比例家系存在上述易感基因的作用。相對而言，在家族性乳腺癌中，這類易感基因被研究的較多。家族性乳腺癌在所有乳腺癌中只占5%~10%的比例，因此，即使找到了所有家族性乳腺癌易感基因，最多也只能發(fā)現(xiàn)乳腺癌（包括家族性癌和散發(fā)癌）全部易感基因中5%~10%；其他大部分易感基因是由與環(huán)境因素相互作用所形成，通常表現(xiàn)為低外顯率和低危險度，屬于微效易感基因。第87頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月另外，近年來也發(fā)現(xiàn)，在某些條件下，胚系抑癌基因在沒有發(fā)生結(jié)構(gòu)突變的情況下，也可發(fā)生部分或完全無功能等位基因，形成所謂單倍型不足（haploinsufficiency），從而對癌發(fā)生易感，不過在這種情形下，外顯率低，危險度弱。上述高外顯率、高危險度癌易感基因在多數(shù)情況下，還可在其體細(xì)胞中發(fā)生突變遺傳，但要區(qū)分胚系突變、體細(xì)胞突變在癌易感性中所占比例則非易事。第88頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月體細(xì)胞突變是散發(fā)癌發(fā)生的基礎(chǔ)。體細(xì)胞突變的特點(diǎn)是發(fā)生可遺傳的基因組不穩(wěn)定性。主要有2種類型:（1）結(jié)構(gòu)（序列）異常改變，如單核苷酸突變、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、基因組拷貝數(shù)增加或減少，基因擴(kuò)增、重排和缺失，染色體雜合性丟失（LOH）和純合性丟失；（2）表觀遺傳或表基因組效應(yīng)。

2.低外顯率、低危險度的癌易感基因?yàn)槲⑿Щ蛞话愣?，體細(xì)胞突變所形成的癌易感基因?qū)儆诘屯怙@率、低危險度基因，與散發(fā)癌發(fā)生相關(guān)，它們與環(huán)境因素作用緊密相關(guān)，涉及不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和不同類型的基因。第89頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月環(huán)境因素與腫瘤易感基因作用在腫瘤形成中的作用信號轉(zhuǎn)導(dǎo)改變環(huán)境因素組織器官中的分布代謝作用基因組損傷、變異腫瘤細(xì)胞死亡/細(xì)胞周分化基因期控制基因

DNA修復(fù)其他功能基因基因

腫瘤第90頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月其中有2種途徑:通過有絲分裂過程中的染色體重組，成為癌易感純合子。在這種情況下，體細(xì)胞無需發(fā)生新的突變。體細(xì)胞發(fā)生新的突變，使具有抗性的基因缺失，而具有易感的基因擴(kuò)增，成為癌易感雜合子。（三）腫瘤發(fā)生發(fā)展與胚系遺傳改變/體細(xì)胞遺傳改變有關(guān)

除了胚系特異性突變可成為高外顯率、高危險度的癌易感基因外，胚系也可通過體細(xì)胞傳遞低外顯率、低危險度的癌易感基因信息。第91頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月抑癌基因的失活是細(xì)胞癌變和腫瘤形成的關(guān)鍵性因素之一。經(jīng)典的“二次打擊”學(xué)說認(rèn)為，正常胚系如在胚胎期發(fā)生1個抑癌等位基因突變失活，另一等位基因在出生后發(fā)生雜合性丟失（LOH），則2個抑癌等位基因均失活。若胚系中有1個抑癌等位基因業(yè)已存在突變，則在胚胎期或出生后更易發(fā)生另一抑癌等位基因的LOH或突變。第92頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月近年來的研究已大大豐富了“二次打擊”學(xué)說，發(fā)現(xiàn)了新的抑癌基因失活方式：①胚系是正常的但在胚胎期發(fā)生1個等位基因突變失活，胚胎期后另一等位基因又發(fā)生CpG島甲基化。②胚系是正常的但在其后發(fā)育過程中2個等位基因先后發(fā)生CpG島甲基化。另外，還有一種情況上已述及,即單倍型不足也可引起腫瘤，這里列示了單倍型不足的兩種情況：胚系是正常的，但在其發(fā)育過程中由于單等位基因突變、缺失或沉默而造成單倍型不足；有一個胚系等位基因結(jié)構(gòu)不正常，而且它被一直遺傳下來，形成單倍型不足。單倍型不足致使抑癌基因的基因劑量不足，起不到應(yīng)有的抑癌作用。第93頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月

腫瘤抑制基因功能丟失的途徑甲基化作用突變事件第94頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月

分子表型（molecularphenotype）包括等位基因、基因型、單倍型、基因組合（genesset）、轉(zhuǎn)錄組譜、蛋白組譜和各種分子作用譜。目前，科學(xué)家們正在探索癌發(fā)生發(fā)展過程是否存在特異性分子表型；分子表型是否與癌的不同臨床表型或不同階段狀態(tài)相對應(yīng)，是否與腫瘤對環(huán)境因素和治療的不同反應(yīng)性相對應(yīng)，這些問題對于癌的早診、分型、治療和預(yù)防至關(guān)重要。（四）分子表型與臨床表型有關(guān)第95頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月部分分子表型及其臨床意義第96頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月

主要表現(xiàn)為癌細(xì)胞DNA甲基化作用發(fā)生異常。人惡性腫瘤基因組DNA呈現(xiàn)全面的低甲基化特征

即5甲基胞嘧啶含量明顯降低（降低幅度為20%~60％）。低甲基化作用主要發(fā)生在衛(wèi)星序列、重復(fù)序列、中心粒區(qū)域和原癌基因中，其后果是引起染色體不穩(wěn)定性和非整倍體，轉(zhuǎn)座子激活和原癌基因激活。（五）腫瘤發(fā)生表觀遺傳學(xué)及表觀基因組學(xué)變化第97頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月但這種升高不是平均或隨機(jī)分布，而是因基因而異，形成局部高甲基化。因此，癌甲基化圖譜呈多樣性。這一特征在直腸癌、膀胱癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌，睪丸癌、腦瘤、白血病中均已有報告。2.癌細(xì)胞基因組范圍內(nèi)CpG島的甲基化程度升高第98頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月在家族性乳腺癌和直腸癌中，不發(fā)生突變的抑癌基因經(jīng)常發(fā)生CpG島高甲基化作用，而在發(fā)生了突變的抑癌基因CpG島不發(fā)生甲基化作用。據(jù)此認(rèn)為，CpG島甲基化作用在癌發(fā)生中屬于第2次打擊。在散發(fā)性乳腺癌和直腸癌中，抑癌基因CpG島甲基化作用在總體水平上與家族性癌差不多，但在不同抑癌基因中發(fā)生的頻率不同，因此認(rèn)為在散發(fā)癌中，抑癌基因CpG島甲基化作用既可作為第1次打擊，也可作為第2次打擊。

3.癌細(xì)胞中抑癌基因因CpG島呈現(xiàn)高甲基化而失活第99頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月需要指出的是，在多種腫瘤中，大部分抑癌基因CpG島被甲基化，但在少數(shù)腫瘤中，只有個別抑癌基因的CpG島發(fā)生甲基化作用，如BRCA1的甲基化作用僅發(fā)生于乳腺癌和卵巢癌,VHL甲基化作用發(fā)生于腎腺癌和血管母細(xì)胞瘤，GSTP1甲基化作用發(fā)生于前列腺癌、乳腺癌和腎癌，P15INK4b甲基化作用發(fā)生于白血病。上述甲基化作用都發(fā)生在癌發(fā)生的早期，這為癌早期診斷提供了依據(jù)。第100頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月4.癌發(fā)生發(fā)展中抑癌基因CpG島甲基化具有一定特異性即在癌發(fā)生發(fā)展中基因組范圍或抑癌基因CpG島甲基化圖譜不是隨機(jī)變化的。CpG島的特異性甲基化序列圖譜可作為分子標(biāo)簽表明腫瘤的某種生物學(xué)特性及臨床表型。第101頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月最典型的例子是兒童腫瘤。在兒童腫瘤細(xì)胞染色體11p15的H19/IGF-2座位是印跡基因所在處，由于印跡基因IGF-2原先甲基化等位基因發(fā)生去甲基化，致使雙等位基因表達(dá)，基因印跡丟失，其效果是過表達(dá)，并引起轉(zhuǎn)化抑制RNA（H19）的丟失。5.在腫瘤細(xì)胞中，經(jīng)?？梢娀蛴≯E的丟失第102頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月典型例子是急性早幼粒細(xì)胞白血病（acutepromyelocyticleukemia,APL）。APL發(fā)生過程中會形成PML-RAR（維甲酸受體）融合蛋白（一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)物），該融合蛋白結(jié)合于RARβ啟動子，PML的轉(zhuǎn)錄抑制結(jié)構(gòu)域指導(dǎo)抑制RAR招募甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1和DNMT3a，使RARβ基因CpG島發(fā)生程序外從頭（denovo）甲基化作用，并通過與組蛋白去乙?；傅膮f(xié)同作用，永久性關(guān)閉該基因，使細(xì)胞分化功能破壞。6.DNA甲基化作用參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展第103頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月抑癌基因CpG島甲基化作用在抑制抑癌基因活性的同時，也干擾和破壞了與之相關(guān)的信號途徑，如Rb/p16INK4α(細(xì)胞周期抑制蛋白)/cdk4途徑，p53/p14ARF/MDM2途徑網(wǎng)絡(luò)等。在乳腺癌和子宮癌中,雌激素和孕激素受體基因被甲基化后就失去了對類固醇激素的反應(yīng)性。而維甲酸受體β2基因的高甲基化使其不能與維甲酸結(jié)合，從而使維甲酸失去誘導(dǎo)細(xì)胞分化的能力。表基因組效應(yīng)可以直接影響細(xì)胞的遺傳性質(zhì)和基因組穩(wěn)定性，后者則可介導(dǎo)細(xì)胞癌變。第104頁，課件共115頁，創(chuàng)作于2023年2月啟動子甲基化作用自發(fā)性脫氨增強(qiáng)紫外線吸收xishou吸收增強(qiáng)致癌物結(jié)合作用外顯子1外顯子2Pathways紊亂增加G→A突變增加C→T突變增加CC→TT突變增加G→T突變微衛(wèi)星不穩(wěn)定性表遺傳學(xué)過程遺傳學(xué)過程表遺傳學(xué)過程及其對遺傳學(xué)過程的影響

甲基化位點(diǎn)A抑癌基因和DNA修復(fù)基因CpG島高甲基化作用使它們失活，導(dǎo)致相關(guān)的pathway紊亂、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和突變