基因組表觀遺傳

關(guān)于基因組表觀遺傳第1頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月一、表觀遺傳學（epigenetics）定義：

對表觀遺傳學的定義在所包含的內(nèi)容方面有寬泛和狹窄之別，但在兩個主要點上是一致的：①表觀遺傳學研究基因如何發(fā)揮其功能以及基因之間的互作關(guān)系；②表觀遺傳學研究的范疇僅涉及DNA序列之外的使基因表達模式發(fā)生改變并可使之在世代之間穩(wěn)定遺傳的因素。第2頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月1992年Hall將其定義為：在發(fā)育過程中遺傳因子和非遺傳因子作用與細胞使其選擇性控制基因的表達，并逐步增加表型復雜性的過程。20世紀90年代中期之后，epigenetics的定義逐步向狹義方向發(fā)展，Russo等將其描述為：不涉及DNA序列的變異但基因的表達模式發(fā)生了可遺傳的改變，并能通過有絲分裂和減數(shù)分離將改變的基因表達模式傳遞給子細胞或下一代的過程。第3頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月二、表觀遺傳現(xiàn)象：古有云：“橘生淮南則為橘，生于淮北則為枳，葉徒相似，其實味不同”；同一種中藥材在不同產(chǎn)地，其藥效差距甚遠。說明相同基因型的生物在不同的環(huán)境條件下表型有很大差別。在經(jīng)典遺傳學中，人們發(fā)現(xiàn)在玉米中有一種葉鞘花色素的表型變異不涉及基因突變，可通過等位基因的互作改變基因的表達模式并可以傳遞給下一代，這種現(xiàn)象稱為副突變。第4頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月在果蠅中發(fā)現(xiàn)，一個決定復眼顏色的基因由于染色體區(qū)段倒位而轉(zhuǎn)移到靠近異染色質(zhì)位置時，可使該基因沉默，但基因本身并未發(fā)生突變，這種現(xiàn)象稱為位置效應(yīng)。還有因為等位基因來自上一代性別不同的親本而使表達模式發(fā)生可遺傳變化的基因組印記。第5頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月

雖然表觀遺傳學現(xiàn)象不涉及基因或DNA序列改變，但表觀遺傳仍然具有物質(zhì)基礎(chǔ)，它們同DNA的序列組成、基因的空間位置、染色質(zhì)的構(gòu)型變化和DNA的堿基修飾有關(guān)。主要的機制有：1、染色質(zhì)重建2、DNA甲基化3、位置效應(yīng)三、表觀遺傳機制：第6頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月在細胞分裂周期的間期，染色體轉(zhuǎn)變?yōu)榉植荚谡麄€細胞核基質(zhì)內(nèi)疏松纖絲狀態(tài)的染色質(zhì)，分為常染色質(zhì)和異染色質(zhì)。在常染色質(zhì)區(qū)，轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子可以和DNA分子接觸促使基因表達。異染色質(zhì)處于收縮狀態(tài)，轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子無法與DNA分子結(jié)合，基因保持沉默。細胞分化過程伴隨著染色質(zhì)構(gòu)型的改變，這種改變的狀態(tài)在同類型上下代細胞間是可遺傳的，也是一種典型的不涉及DNA序列改變卻使基因表達模式發(fā)生改變的表觀遺傳。染色質(zhì)狀態(tài)的改變稱為染色質(zhì)重組。1、染色質(zhì)重建第7頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月

染色質(zhì)狀態(tài)的改變有可逆和非可逆之分。染色質(zhì)重組可以包括整條染色體，如X染色體失活；也可以涉及某個染色質(zhì)區(qū)段，如果蠅體節(jié)發(fā)育模式完成之后許多同源異型基因必須關(guān)閉，有一組稱為Pc-G的蛋白質(zhì)在其中起關(guān)鍵作用。他們將核小體的空間排列進行壓縮，使染色質(zhì)的構(gòu)型轉(zhuǎn)變成異染色質(zhì)狀態(tài)。這種構(gòu)型改變是持久性的，可傳遞給子細胞。第8頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月染色質(zhì)重建與表觀遺傳真核生物中基因表達在很大程度上受到染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響，組蛋白及其他包裝蛋白并非只是簡單的結(jié)構(gòu)成分，它們也參與基因的表達調(diào)控。染色質(zhì)的包裝可分為2種水平，即核小體和30nm的染色質(zhì)纖維。染色質(zhì)結(jié)構(gòu)至少在2方面對基因表達施加影響：1、染色體的某一區(qū)段包裝程度決定位于該區(qū)段的基因是否表達；2、假如某一基因可以接觸，基因所在的核小體位置及其周邊環(huán)境會影響到該基因的表達。第9頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月核小體與基因表達

核小體是染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位，其核心八聚體與DNA結(jié)合可以阻止轉(zhuǎn)錄因子的接觸第10頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月

染色質(zhì)重建影響到染色質(zhì)的精細結(jié)構(gòu)，有足夠的數(shù)據(jù)證明他對基因表達同樣有重要影響。這一過程涉及一組成為染色體重建裝置的蛋白質(zhì)。真核生物活細胞很少有裸露的DNA存在，即使處于活躍轉(zhuǎn)錄時期的DNA也或多或少的與轉(zhuǎn)錄裝置及RNA聚合酶結(jié)合。未轉(zhuǎn)錄的DNA則始終保持與核小體核心組蛋白的結(jié)合，一方面阻止轉(zhuǎn)錄因子與其接觸，另一方面可避免收到細胞中游離的核酸酶及其他化合物的傷害。轉(zhuǎn)錄的起始和延伸同染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的動態(tài)變化有關(guān)。現(xiàn)有兩種模型用于解釋染色質(zhì)中間的機制：先入模型，動態(tài)模型。

第11頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月2、DNA甲基化DNA分子的化學修飾主要是甲基化。DNA的甲基化在基因的表達調(diào)控中起重要作用?；蚪M的甲基化模式可影響表型并能通過體細胞遺傳，但不改變細胞的基因型。第12頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月例如：脊椎動物肌肉細胞的前身是肌原細胞，在肌原細胞分化過程中，基因組發(fā)生的顯著變化是許多已經(jīng)甲基化的DNA的胞嘧啶發(fā)生去甲基化。如果在體外培養(yǎng)的肌原細胞中摻入5-氮脫氧胞苷使其在DNA復制時取代正常的胞嘧啶從而改變DNA的甲基化狀態(tài)，培養(yǎng)的肌原細胞在沒有外源誘導因子的作用下可以分化為肌肉細胞。如果將已分化的肌肉細胞DNA提取并純化，然后注射到肌原細胞中，也能使肌原細胞分化為肌肉細胞。DNA甲基化與表觀遺傳第13頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月這一實驗結(jié)果表明：①細胞命運的確定與基因組的甲基化狀態(tài)有關(guān)；②DNA甲基化是決定基因表達模式的重要因素；③DNA甲基化模式可以在上下代細胞間傳遞；④DNA甲基化只限于堿基的修飾，并不改變DNA的序列組成。

第14頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月概念：

傳給子代的親本基因在子代中表達的狀況取決于基因來自母本還是父本的現(xiàn)象。該現(xiàn)象在合子形成時已經(jīng)決定，是涉及基因表達調(diào)控的遺傳。

機制：

基因組在傳遞遺傳信息的過程中，通過基因組的化學修飾（DNA的甲基化；組蛋白的甲基化、乙?；⒘姿峄?、泛素化等）而使基因或DNA片段被標識的過程?；蚪M印記

第15頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月1616正交Igf-2Igf-2Igf-2mIgf-2mIgf-2Igf-2Igf-2mIgf-2m反交♂♀正常小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠正常小鼠正常小鼠Igf-2mIgf-2Igf-2Igf-2m第16頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月1717由正反交實驗可以看出：印跡基因的正反交結(jié)果不一致、不符合孟德爾定律。小鼠Igf-2基因總是母本來源的等位基因被印跡，父本來源的等位基因表達，因此是母本印跡。基因印跡使基因的表達受到抑制，導致被印跡的基因的生物功能的喪失。第17頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月基因組印記的特點

基因組印跡依靠單親傳遞某種性狀的遺傳信息，被印跡的基因會隨著其來自父源或母源而表現(xiàn)不同，即源自雙親的兩個等位基因中一個不表達或表達很弱。

不遵循孟德爾定律，是一種典型的非孟德爾遺傳，正反交結(jié)果不同。

第18頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月父本PWS印記中心缺失第19頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月母本AS印記中心缺失第20頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月

近年來人們對高等生物基因組甲基化咋基因表達與調(diào)控中的重要作用表現(xiàn)出極大的興趣與關(guān)注，F(xiàn)einverg為此提出了一個專門的名詞用來描述活細胞中基因組甲基化的狀態(tài)——甲基化組，并認為它們與轉(zhuǎn)錄物組和蛋白組一樣對闡明基因組活性具有同等意義。高等生物基因組甲基化有三個顯著的特征（1）范圍廣（2）可逆性（3）組織特異性第21頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月3、位置效應(yīng)：

位置效應(yīng)有兩種不同類型：一是因為染色質(zhì)的物理狀態(tài)處于極度收縮而造成細胞中的活化因子無法接觸內(nèi)部基因而使其關(guān)閉；另一種是在基因本身的調(diào)控序列之外還有其他的位于5’上游區(qū)域的DNA序列對下游一組基因的表達進行調(diào)控，這些調(diào)控序列稱之為座位調(diào)控區(qū)（LCR）。

第22頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月四、研究表觀遺傳的意義

表觀遺傳學，