業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)系列泌乳素瘤(神經(jīng)外科)

業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)系列泌乳素瘤(神經(jīng)外科)第一頁(yè)，共54頁(yè)。泌乳素腺瘤的發(fā)生率以微腺瘤為主，人群中發(fā)生率在10%~20%；占所有分泌性垂體瘤中的近60%；占所有垂體瘤中的28%.第二頁(yè)，共54頁(yè)。泌乳素的介紹:LOGO?1928年在牛垂體前葉中發(fā)現(xiàn)泌乳素，1970年從人垂體腺中分離出人泌乳素，1971年Friesen采用放射免疫法檢測(cè)出人血中的泌乳素；?人泌乳素（PRL）基因位于第6號(hào)染色體，PRL、GH和絨毛膜HCG的氨基酸序列及其基因的堿基序列高度同源；?人類PRL蛋白由199個(gè)氨基酸，相對(duì)分子量23-24KD。?PRL正常值為6-24ug/L。第三頁(yè)，共54頁(yè)。PRL的分子結(jié)構(gòu)四種不同形態(tài)：種類分子量親和性生物活性體內(nèi)分布小PRL22000-23000高/非糖基化高60-90%大PRL50000低低15-30%大大PRL100000低低10%異型PRL25000糖基化中2023/5/14第四頁(yè)，共54頁(yè)。PRL的生理功能1、對(duì)乳腺和泌乳的作用促進(jìn)青春期女性的乳腺發(fā)育和生長(zhǎng)；啟動(dòng)、促進(jìn)和維持泌乳，增加乳蛋白的合成；在腎上腺皮質(zhì)激素的共同作用下，促進(jìn)妊娠末期乳腺腺泡的發(fā)育；促進(jìn)淋巴細(xì)胞進(jìn)入乳腺，向乳汁中釋放免疫球蛋白。2023/5/14第五頁(yè)，共54頁(yè)。2.對(duì)卵巢的作用：維持黃體的LH受體數(shù)目，與LH共同促進(jìn)黃體細(xì)胞生長(zhǎng)，分泌孕激素；高PRL→DA↑→GnRH↓→LH↓→抑制卵巢功能；高PRL→卵巢合成孕激素及雌激素↓→卵巢發(fā)育及排卵障礙→月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)。2023/5/14第六頁(yè)，共54頁(yè)。3.與滲透壓調(diào)節(jié)有關(guān)：PRL與羊水量和滲透壓維持有關(guān)；腎衰竭病人常有高泌乳素血癥；4.免疫調(diào)節(jié)：PRL及GH可以調(diào)控胸腺的免疫細(xì)胞功能，人的B和T細(xì)胞上有PRL受體；妊娠期和哺乳期的高PRL血癥有免疫抑制作用。2023/5/14第七頁(yè)，共54頁(yè)。PRL的分泌特點(diǎn)1.節(jié)律性變化晝夜規(guī)律：夜間睡眠最高，9:00-10:00點(diǎn)最低2.應(yīng)激性變化-PRL升高飲食：高蛋白、高脂肪飲食運(yùn)動(dòng)：性交、刺激乳頭、吸吮乳頭創(chuàng)傷：胸部手術(shù)、麻醉第八頁(yè)，共54頁(yè)。PRL不同時(shí)期生理性變化妊娠期：雌激素水平↑→垂體PRL細(xì)胞增殖→垂體增大、PRL分泌增多；妊娠末期可上升10倍。產(chǎn)后：不哺乳：產(chǎn)后4周血清PRL水平降至正常；哺乳：乳頭吸吮可觸發(fā)垂體PRL快速釋放，產(chǎn)后4～6周內(nèi)授乳婦女基礎(chǔ)血清PRL水平持續(xù)升高。應(yīng)激：

應(yīng)激可以使PRL水平升高數(shù)倍，通常持續(xù)時(shí)間不到1小時(shí)。第九頁(yè)，共54頁(yè)。PRL分泌激素調(diào)節(jié)PRL：負(fù)反饋調(diào)節(jié)（下丘腦PRL受體→促進(jìn)DA釋放）GnRH：促進(jìn)PRL分泌（通過(guò)LH）雌激素：促進(jìn)垂體PRL合成與釋放（抑制PIF）孕激素：促進(jìn)PRL分泌（通過(guò)GnRH）甲狀腺激素：抑制PRL分泌（垂體）糖皮質(zhì)激素：抑制PRL合成（干擾蛋白合成）第十頁(yè)，共54頁(yè)。PRL增高的原因-生理性?日?；顒?dòng)：體力運(yùn)動(dòng)、精神創(chuàng)傷、低血糖、夜間、睡眠、進(jìn)食、應(yīng)激、性交；?各種生理現(xiàn)象：卵泡晚期和黃體期、妊娠、哺乳、產(chǎn)褥期、乳頭受到刺激、新生兒期；?特點(diǎn)：升高幅度不會(huì)太大，持續(xù)時(shí)間不會(huì)太長(zhǎng)，也不會(huì)引起有關(guān)病理癥狀。第十一頁(yè)，共54頁(yè)。高PRL血癥原因-病理性1.垂體疾?。篜RL腺瘤，其他腫瘤，空泡蝶鞍綜合征，手術(shù)或外傷，侵潤(rùn)性疾病。

2.下丘腦疾病：顱底腫瘤，侵潤(rùn)性疾病，顱腦損傷，放射性損傷。

3.原發(fā)性甲狀腺功能減退。第十二頁(yè)，共54頁(yè)。高PRL血癥原因-藥物性作用機(jī)制：拮抗下丘腦PIF（DA）、增強(qiáng)PRF、直接影響PRL細(xì)胞，PRL水平多<100μg/L藥物種類：雌激素或口服避孕藥物多巴胺受體拮抗劑：氯丙嗪、奮乃靜、滅吐靈、氟哌啶醇等抗高血壓藥物：利血平、維拉帕米、ACEI等H2受體拮抗劑：西咪替丁、雷尼替丁等中草藥：六味位地黃丸等其他：異煙肼，達(dá)那唑等第十三頁(yè)，共54頁(yè)。高PRL血癥原因-病理性慢性系統(tǒng)疾病慢性腎功能衰竭肝硬化、肝性腦病風(fēng)濕病神經(jīng)源性疾病乳腺、胸壁損傷，帶狀皰疹軀體精神應(yīng)激特發(fā)性高PRL血癥第十四頁(yè)，共54頁(yè)。垂體泌乳素瘤的臨床表現(xiàn)：1.高泌乳素血癥的臨床表現(xiàn)：1）性腺功能減退：

可因發(fā)病年齡、性別、持續(xù)時(shí)間及催乳素增高程度的不同而有所差異；80%以上月經(jīng)紊亂及不育；低雌激素狀態(tài)：生殖器萎縮、性欲低下、皮膚干澀、毛發(fā)晦暗、骨質(zhì)疏松等；多毛：超過(guò)40%。2）泌乳：女性發(fā)生率在30-80%；3）體重增加：

第十五頁(yè)，共54頁(yè)。臨床表現(xiàn)：2.腫瘤局部壓迫癥狀：1）主見(jiàn)于大腺瘤2）頭痛、視野缺失（雙顳側(cè)偏盲）3）影響IIIIVVI腦神經(jīng)時(shí)，會(huì)引起眼瞼下垂、瞳孔對(duì)光反射消失、復(fù)視、眼球運(yùn)動(dòng)障礙等4）

腦脊液漏5）其他垂體前葉功能減退第十六頁(yè)，共54頁(yè)。臨床表現(xiàn)3.多激素混合腺瘤或多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病癥狀

肢端肥大癥甲狀腺功能亢進(jìn)癥庫(kù)欣綜合征等

還可是多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤?。∕EN-1）的表現(xiàn)之一，注意有無(wú)其他內(nèi)分泌腺體功能異常的表現(xiàn)，如甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。

第十七頁(yè)，共54頁(yè)。臨床表現(xiàn)4.垂體卒中：

一般多見(jiàn)于大腺瘤。

急性者可有劇烈頭痛，伴有惡心、嘔吐，嚴(yán)重者出現(xiàn)視神經(jīng)障礙、眼瞼下垂等，甚至昏迷。第十八頁(yè)，共54頁(yè)。

診斷及鑒別診斷

典型臨床表現(xiàn)結(jié)合高催乳素血癥的實(shí)驗(yàn)室檢查與鞍區(qū)影像學(xué)檢查，可作出催乳素腺瘤診斷。

１.高催乳素血癥：

測(cè)催乳素的要求是：正常進(jìn)食早餐（種類為碳水化合物，避免攝入蛋白質(zhì)和脂肪類食物），于上午１０：３０～１１：００休息０.５ｈ后靜脈穿刺取血。

如果血清催乳素＞１００～２００μｇ／Ｌ，并排除其他特殊原因引起的高催乳素血癥，則支持催乳素腺瘤的診斷，如血清催乳素＜１００μｇ／Ｌ，須結(jié)合具體情況謹(jǐn)慎診。第十九頁(yè)，共54頁(yè)。診斷及鑒別診斷２.鞍區(qū)影像學(xué)檢查：

鞍區(qū)ＭＲＩ增強(qiáng)影像有助于垂體腺瘤的發(fā)現(xiàn)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像有助于垂體微腺瘤的發(fā)現(xiàn)。第二十頁(yè)，共54頁(yè)。二、診斷及鑒別診斷1.生理性高催乳素血癥：

主要見(jiàn)于妊娠、哺乳及應(yīng)激狀態(tài)下。

生理性因素刺激的PRL升高一般不超過(guò)100ug/L。第二十一頁(yè)，共54頁(yè)。二、診斷及鑒別診斷2.藥物性高催乳素血癥：

如多巴胺受體拮抗劑、含雌激素的口服避孕藥、某些降壓藥、阿片制劑及H2受體阻滯劑。

其中氯丙嗪、胃復(fù)安作用最強(qiáng)。第二十二頁(yè)，共54頁(yè)。二、診斷及鑒別診斷3.病理性高泌乳素血癥

影響多巴胺生成或阻斷垂體門脈系統(tǒng)致多巴胺不能到達(dá)垂體：其下他丘腦-垂體腫瘤、浸潤(rùn)性或炎癥性疾病、結(jié)節(jié)病、肉芽腫及外傷、放射性損傷等；PRL釋放因子增多：原發(fā)性甲減、慢性腎功能衰竭、肝硬化第二十三頁(yè)，共54頁(yè)。垂體瘤的Hardy分級(jí)0級(jí)：垂體內(nèi)，<1cm，蝶鞍正常I級(jí)：垂體內(nèi)，<1cm，蝶鞍有微小改變或局灶突起II級(jí)：蝶鞍內(nèi)，>1cm，蝶鞍擴(kuò)大III級(jí)：彌漫性腺瘤，>3cm，蝶鞍擴(kuò)大，局灶侵蝕/破壞IV級(jí)：侵襲性腺瘤，>4cm，廣泛骨及周圍組織侵蝕/破壞第二十四頁(yè)，共54頁(yè)。垂體泌乳素瘤的治療

藥物高泌乳素血癥手術(shù)（泌乳素腺瘤）放療第二十五頁(yè)，共54頁(yè)。治療原則治療目標(biāo)：控制高PRL血癥、恢復(fù)女性正常月經(jīng)和排卵功能、減少乳汁分泌及改善其他癥狀。是否需要治療：垂體PRL大腺瘤及伴有閉經(jīng)、泌乳、不孕不育、頭痛、骨質(zhì)疏松等表現(xiàn)的微腺瘤都需要治療；僅有血PRL水平增高、而無(wú)以上表現(xiàn)，可隨診觀察。治療方案選擇：垂體腺瘤不論是微腺瘤還是大腺瘤，可首選多巴胺激動(dòng)劑治療；對(duì)于藥物療效欠佳，不能耐受藥物不良反應(yīng)及拒絕接受藥物治療的患者可以選擇手術(shù)治療。第二十六頁(yè)，共54頁(yè)。治療

–藥物治療目的：

微腺瘤控制PRL水平，保留性腺功能和生育功能；

大腺瘤控制PRL水平，保留垂體功能，控制和縮小腫瘤體積、改善臨床癥狀、防止復(fù)發(fā)第二十七頁(yè)，共54頁(yè)。治療

–藥物適應(yīng)癥：

不孕不育，腫瘤引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(尤其視力缺失）、泌乳、性腺功能低下、青春期發(fā)育改變、預(yù)防女性由于性腺功能低下引起的骨質(zhì)疏松。第二十八頁(yè)，共54頁(yè)。治療

–藥物藥物選擇：多巴胺受體激動(dòng)劑：主要為溴隱亭及卡麥角林。高泌乳素血癥卵巢功能抑制所致不孕泌乳影響社交活動(dòng)Ⅱ度閉經(jīng)、骨質(zhì)疏松泌乳素腫瘤微腺瘤→↓PRL85-90%，使排卵恢復(fù)（不孕癥）大腺瘤→抑制腫瘤生長(zhǎng)49%第二十九頁(yè)，共54頁(yè)。為多巴胺受體激動(dòng)劑：對(duì)功能性或腫瘤所引起的PRL水平升高均可抑制使正常排卵、月經(jīng)恢復(fù)副作用甚少（如惡心、眩暈和便秘）缺點(diǎn)為停藥后或妊娠結(jié)束后又出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象，再用藥仍然有效溴隱亭第三十頁(yè)，共54頁(yè)。從1.25mg/日開(kāi)始，4天后增至2.5mg/日，7-14日后遞增到需要的治療劑量（大多數(shù)7.5mg/日已顯效）常用劑量為每天2.5mg~15mg，分2~3次服用達(dá)到療效后可分次減量到維持量（通常每天1.25mg~2.5mg）在初始治療血PRL水平正常、月經(jīng)恢復(fù)后，原劑量可維持3~6個(gè)月不變微腺瘤患者即可開(kāi)始減量大腺瘤患者此時(shí)復(fù)查MRI，確認(rèn)PRL腫瘤已明顯縮小（通常腫瘤越大，縮小越明顯），PRL正常后也可開(kāi)始減量減量應(yīng)緩慢分次（2個(gè)月左右一次）進(jìn)行，通常每次1.25mg用保持血PRL水平正常的最小劑量為維持量每年隨診至少2次血PRL以確認(rèn)血PRL正常溴隱亭的用法第三十一頁(yè)，共54頁(yè)。大量的文獻(xiàn)報(bào)道都認(rèn)為難以避免終生用藥，是否能夠停藥的問(wèn)題文獻(xiàn)不多溴隱亭治療PRL腺瘤是使腫瘤可逆性地萎縮，并不能消除腫瘤細(xì)胞，需長(zhǎng)期維持小劑量溴隱亭維持治療PRL水平保持正常、腫瘤基本消失者5年后可試行停藥若停藥后血PRL水平又升高，仍需長(zhǎng)期用藥微腺瘤有效率：60-80%；大腺瘤有效率：50-70%。溴隱亭用法第三十二頁(yè)，共54頁(yè)。常見(jiàn)有惡心、嘔吐、頭暈直立性低血壓通常只發(fā)生于治療初期當(dāng)劑量大于每日7.5mg時(shí)，偶有手指血管痙攣、鼻充血和抑郁溴隱亭副作用第三十三頁(yè)，共54頁(yè)。治療

–藥物卡麥角林：多巴胺D2受體激動(dòng)劑，更有效，有效率75—95%，逐漸取代溴隱亭，首選用藥。

成人：，每周2次，每月增加直至PRL正常，總量0.5-3mg/w。

很少需要每周3mg的劑量。第三十四頁(yè)，共54頁(yè)。喹高利特（多巴胺D2受體激動(dòng)劑）更有效，副作用更少，在歐洲及加拿大使用。新藥——克瑞帕克羅米酚（clomiphene）用于經(jīng)溴隱停治療后，雖PRL已經(jīng)下降，雌激素正常，但仍無(wú)排卵希望的生育患者促性腺激素用于手術(shù)或放療所致垂體功能低減。其他藥物第三十五頁(yè)，共54頁(yè)。治療

–藥物關(guān)于停藥：

微腺瘤者，如果PRL正常，瘤體消失、月經(jīng)恢復(fù)，在維持1年或數(shù)年后可謹(jǐn)慎停藥；

大腺瘤者，主張終身服藥。當(dāng)PRL水平保持正常至少2年，腫瘤體積縮小超過(guò)50%，才考慮DA逐漸減量。關(guān)于耐藥：溴隱亭：≥15mg/天，卡麥角林≥3.5mg/周，≥3個(gè)月，視為耐藥，予以其他藥物。第三十六頁(yè)，共54頁(yè)。治療

–外科外科治療目的：1）迅速緩解內(nèi)分泌異常，血催乳素降至正常范圍；2）保留正常垂體功能；3）盡可能減少腫瘤復(fù)發(fā)；4）腦脊液漏修補(bǔ)術(shù)。

第三十七頁(yè)，共54頁(yè)。治療

–外科手術(shù)適應(yīng)癥：1）垂體微腺瘤經(jīng)藥物治療3-6個(gè)月無(wú)效或效果欠佳者；2）藥物治療反應(yīng)較大不能耐受者；3）巨大垂體腺瘤伴有明顯視路壓迫、藥物治療無(wú)法控制血催乳素及縮小腫瘤體積；或經(jīng)藥物治療3-12月后，血催乳素水平降至正常，但腫瘤體積仍沒(méi)有變化，需考慮垂體無(wú)功能腺瘤的可能；第三十八頁(yè)，共54頁(yè)。治療

–外科4）侵襲性垂體腺瘤伴腦脊液鼻漏，或藥物治療后出現(xiàn)腦脊液鼻漏者；5）帶瘤生存的心理承受能力不足或拒絕長(zhǎng)期服用藥物治療者；6）藥物治療或其他原因引致垂體瘤卒中，表現(xiàn)為劇烈頭痛和急劇視力減退者；7）垂體大腺瘤伴囊變，藥物治療通常無(wú)法縮小腫瘤體積；8）經(jīng)驗(yàn)豐富的數(shù)著認(rèn)為有較高手術(shù)全切除預(yù)期，且充分考慮到患者手術(shù)的意愿。第三十九頁(yè)，共54頁(yè)。治療

–外科方法：經(jīng)額手術(shù)及經(jīng)蝶手術(shù)療效：與術(shù)者經(jīng)驗(yàn)、腫瘤大小、侵襲程度及病程有關(guān)。

微腺瘤60-90%PRL可達(dá)到正常；

大腺瘤50%PRL可達(dá)到正常；

巨大侵襲性垂體瘤幾乎為零

術(shù)后PRL水平降至10ug/L之下，術(shù)后5年未見(jiàn)復(fù)發(fā)。第四十頁(yè)，共54頁(yè)。治療

–放療適應(yīng)癥：臨床一般不