S-1臨床研究進(jìn)展

替吉奧(S-1)臨床研究進(jìn)展番禺中心醫(yī)院腫瘤血液科曹小龍2010-12-16·廣州主要內(nèi)容S-1介紹S-1在胃癌中的應(yīng)用姑息治療一線：S-1vs.5-Fuciv?聯(lián)合化療能否可提高療效？二線：5-Fu失敗后S-1能否有效？個體化:哪些人群更適于S-1治療？輔助治療S-1在其余腫瘤中的應(yīng)用S-1構(gòu)成摩爾比替加氟(FT)5-Fu前體藥物,具有優(yōu)良口服生物利用度,在肝微粒體細(xì)胞色素P450代謝酶系CYP2A6作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?-Fu,發(fā)揮抗腫瘤作用吉美嘧啶(CDHP)強(qiáng)效競爭性抑制DPD對5-Fu的分解，提高血液和腫瘤組織中5-Fu的濃度和作用時間奧替拉西鉀(OXO)奧替拉西鉀經(jīng)口服吸收后可在胃腸道內(nèi)選擇性地作用于OPRT(乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶)，阻斷5-Fu磷酸化,減輕5-Fu引起的胃腸道毒副作用10.41S-1作用體制分解代謝合成代謝OxoOOHCOOKNHNNOXO1OOHCOOKNHNNCDHPOHHOClN0.4OHHOClNDPDCDHPF-β-Ala手足綜合征神經(jīng)毒性心臟毒性肝微粒體P450代謝酶(CYP2A6)5-FUOXO胃腸道FdUMP胃腸毒性(腹瀉,口腔炎)腫瘤FdUMP抗腫瘤活性骨髓FdUMP骨髓毒性O(shè)PRT1TegafurOOFONHNOOFONHNUenoH,etal.Oncology2005;69:421-7.半衰期延長至13h，更合可口服給藥CDHP齊魯制藥蘇立(S-1)生物等效性試驗

及中國癌癥患者藥代動力學(xué)特征試驗醫(yī)院中國人民解放軍濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)第一隸屬醫(yī)院山東大學(xué)齊魯醫(yī)院青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院隸屬醫(yī)院鄒卉瑜,等.替吉奧膠囊(S-1)在中國癌癥患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)和生物等效性.中國臨床藥理學(xué)雜志2010；26(5):349-353.蘇立50mg×5天愛斯萬50mg×5天藥代動力學(xué)和生物等效性試驗N=21癌癥患者R蘇立50mg×5天愛斯萬50mg×5天LC-MS/MS法測定血漿FT/5-Fu/CDHP/OXO濃度均勻體表面積1.85m2，相當(dāng)于27mg/m2替加氟吉美嘧啶奧替拉西鉀5-FU蘇立vs愛斯萬擁有生物等效性蘇立或愛斯萬均勻血藥濃度-時間曲線(n=21)鄒卉瑜,等.替吉奧膠囊(S-1)在中國癌癥患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)和生物等效性.中國臨床藥理學(xué)雜志2010；26(5):349-353.S-1在胃癌中的應(yīng)用姑息治療輔助治療S-1能否可代替5-Fuciv?后期胃癌的一線治療日本JCOG9912研究更新分析結(jié)果5-FuCIVvsS-1vsIPRandomizedPhaseIIIStudyof5-fluorouracil(5-FU)AloneVersusCombinationofIrinotecanandCisplatin(CP)VersusS-1AloneInAdvancedGastricCancer(JCOG9912)1UpdatedresultsofrandomizedphaseIIIstudyof5-fluorouracil(5-FU)AloneVersusCombinationofIrinotecanandCisplatin(CP)VersusS-1AloneInAdvancedGastricCancer(JCOG9912)21Boku,etal.LancetOncol2009;10(11):1063-1069.2JClinOncol2009;27:15s(suppl;abstr4514)無法手術(shù)/復(fù)發(fā)胃癌/初治患者(n=704)(2000.11-2006.1)5-FuCIV(n=234)5-Fu800mg/m2/day,CIV,d1-5,q4weeks不合格0例，未治療2例CPT-11+DDP(n=236)CPT-1170mg/m2,iv,d1,15DDP80mg/m2,iv,d1,q4weeks不合格0例，未治療2例S-1(n=234)S-140mg/m2,po,bid,d1-28,q6weeks不合格1例R非劣效性研究優(yōu)效性研究主要終點：總生計(OS)次要終點：到治療失敗的時間(TTF)非住院生計時間(NHS)不良事件(AE)客觀緩解率(ORR)Stratifiedby(minimization)研究中心PS0/1/2不可切除復(fù)發(fā)vs輔助化療復(fù)發(fā)vs無輔助化療BokuN,etal.LancetOncol.2009Nov;10(11):1063-9.RR(%)PFS(m)pvalueOS(m)pvalueS-1284.20.002711.40.0005(non-inferiority)IP384.8<0.000112.30.0552(superiority)BokuN,etal.LancetOncol.2009Nov;10(11):1063-9.療效比較PFSOS2007年2月首次分析證明S-1總生計期非劣于5-FuCIV(P<0.001)IRI+DDP總生計率的有效性考證未見明顯差異(P=0.055)更新分析2008年4月更新分析證明S-12年總生計率優(yōu)效于5-FuCIV(P=0.023)IRI+DDP2年總生計率優(yōu)效于5-FuCIV(P=0.019)2-yearSurvival(%)pvalue5-Fu14S-1210.0002(non-inferiority)0.0233(superiority)IP180.0194(superiority)BokuN,etal.LancetOncol.2009Nov;10(11):1063-9.不良反響比較

—6個月以內(nèi)3-4級不良反響發(fā)生率(%)BokuN,etal.LancetOncol.2009Nov;10(11):1063-9.JCOG9912研究結(jié)論在總生計期方面，更新分析顯示2年總生計率S-1優(yōu)于5-FuCIV(21%vs14%),IP優(yōu)于5-FuCIV(18%vs14%);在RR,PFS方面，S-1優(yōu)于5-Fu；不良反響S-1與5-Fu均較輕，IP較重；中國SC-101試驗S-1vsSPvsFP初治后期或轉(zhuǎn)移性胃癌(n=230)S-15-FU+CDDPS-1+CDDP治療失敗后可轉(zhuǎn)至S-1隨機(jī)分組主要指標(biāo):ORR次要指標(biāo):TTF、OS、安全性JinM,etal.ASCO2008ORR比較分組nCRPRSDPDNERR(%)p值SP741273110537.8-S-1二線治療nCRPRSDORR41151114.6%(6/41）FP組73例患者中有41例治療失敗后轉(zhuǎn)到S-1單藥治療JinM,etal.ASCO2008OS*截止2007年1月15日,隨訪224例,死亡94例(42%),存活115例,失訪15例.**:Logranktest治療組n死亡MST(day)95%CIP-值**S323<0.001SP7422433365－——FP7331309238－0.038*FP組的生計時間包含41例FP失敗后轉(zhuǎn)至S-1單藥治療患者的貢獻(xiàn)。Hazard:S-1vs.SP=2.262(95%CI[1.327-3.856])FPvs.SP=1.908(95%CI[1.089-3.341])JinM,etal.ASCO2008SPFPS-1不良反應(yīng)S-1SPFPn=80n=76n=74G3+G4n(%)G3+G4n(%)G3+G4n(%)貧血2(2.5)4(5.3)4(5.4)白細(xì)胞減少1(1.3)10(13.2)7(9.5)HGB降低5(6.3)8(10.5)3(4.1)淋巴細(xì)胞減少7(8.8)4(5.3)5(6.8)中性粒細(xì)胞減少3(3.8)13(17.1)12(16.2)血小板降低05(6.6)9(12.2)惡心02(2.6)4(5.4)嘔吐1(1.3)5(6.6)9(12.2)腹瀉3(3.8)5(6.6)0厭食001(1.4)便秘001(1.4)不良反響比較JinM,etal.ASCO2008SC-101研究結(jié)論療效S-1與FP周邊，SP優(yōu)于S-1單藥及FP；S-1毒副反響稍微；S-1單藥二線治療并獲取14.6%緩解率,提示S-1單藥二線治療亦有必定成效。S-1-basedtherapyversus5-FU-basedtherapyinadvancedgastriccancer當(dāng)選4項RCT;比較OS,RR,3/4級毒性。S-1(n=1065)vs.5-Fu(n=1050)HR95%CIHuangJ,etal.MedOncol.2010Jun15.[Epubaheadofprint]含S-1方案vs.含5-Fu方案療效：S-1≥5-Fu毒性：S-1≤5-Fu方便：S-1>5-Fu小結(jié)聯(lián)合化療能否可提高療效？SPIRITS研究SPvs.S-1KoizumiW,etal.LancetOncol.2008Mar;9(3):215-21.SPIRITS研究隨機(jī)主要終點

:總生存期次要終點

:PFS/TTF/ORR/安全性S-1S-140mg-60mg/m2,po,bid,days1-28

q6wksS-1+CDDPS-140mg-60mg/m2,po,bid,days1-21CDDP60mg/m2,day8q5wksKoizumiW,etal.LancetOncol.2008Mar;9(3):215-21.2418061230364248544.06.0MonthsHR=0.57(95%CI:0.44–0.73)

Log-rank,p<0.0001

Medianfollow-up:34.7months1.00.20.0Estimatedprobability無進(jìn)展生計期S-1S-1+CDDPn150148PFS4.06.0KoizumiW,etal.LancetOncol.2008Mar;9(3):215-21.S–1(n=150)S–1+cisplatin(n=148)1-yearsurvival(%)46.754.12-yearsurvival(%)15.323.6總生計期24180612303642485411.013.0MonthsHR=0.774(95%CI:0.608–0.985)

Log-rank,p=0.0366

Medianfollow-up:34.7months1.00.0Estimatedprobability0.4KoizumiW,etal.LancetOncol.2008Mar;9(3):215-21.不良反響-1S-1N=150S-1+CDDPN=148AllGr.N(%)Gr.3/4N(%)AllGr.N(%)Gr.3/4N(%)血液學(xué)

白細(xì)胞減少57(38)3(2)104(70)17(12)中性粒細(xì)胞減少63(42)16(11)110(74)59(40)貧血49(33)6(4)100(68)38(26)血小板減少27(18)0(0)72(49)8(5)非血液學(xué)

總膽紅素30(20)2(1)36(24)1(1)

AST17(11)3(2)15(10)0(0)

ALT14(9)1(1)18(12)0(0)

ALP8(5)1(1)8(5)1(1)肌酐3(2)0(0)32(22)0(0)KoizumiW,etal.LancetOncol.2008Mar;9(3):215-21.不良反響-2S-1N=150S-1+CDDPN=148AllGr.N(%)Gr.3/4N(%)AllGr.N(%)Gr.3/4N(%)全身情況疲乏49(33)2(1)84(57)6(4)胃腸道厭食55(37)9(6)107(72)45(30)惡心39(26)2(1)99(67)17(12)嘔吐21(14)3(2)54(37)6(4)腹瀉34(23)5(3)51(35)6(4)口腔炎32(21)0(0)43(29)1(1)皮膚色素沉著60(40)0(0)53(36)0(0)皮疹28(19)2(1)32(22)3(2)手足綜合癥18(12)0(0)14(10)0(0)KoizumiW,etal.LancetOncol.2008Mar;9(3):215-21.SPIRITS研究總結(jié)S-1+CDDP的總生計期優(yōu)于S-1單藥S-1的中位生計期11.0個月S-1+CDDP的中位生計期13.0個月S-1+CDDP耐受優(yōu)異，未觀察到治療有關(guān)性死亡S-1+CDDP方案能夠作為進(jìn)展期胃癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案KoizumiW,etal.LancetOncol.2008Mar;9(3):215-21.GC0301/TOP002研究S-1+CPT-11vs.S-1Tsuburaya,etal.ASCO2009day1day7day14day21day28day35day42S-1day1day7day15day21day28day35CPT-11CPT-11#連續(xù)治療直至疾病進(jìn)展進(jìn)展期/復(fù)發(fā)(接受過輔助化療)/復(fù)發(fā)(未接受過輔助化療)(2)PS0/PS1/PS2(3)研究機(jī)構(gòu)Tsuburaya,etal.ASCO2009S-1S-180mg/m2/day口服4周，歇息2周S-1+CPT-11S-180mg/m2/day口服3周，歇息2周CPT-1180mg/m2,day1,15隨機(jī)研究設(shè)計S-1總生計期(OS)

nORR(%)卡方檢驗

S-19326.9%P=0.035IRIS9441.5%Tsuburaya,etal.ASCO2009后續(xù)治療Tsuburaya,etal.ASCO2009亞組分析Tsuburaya,etal.ASCO2009研究結(jié)論S-1聯(lián)合CPT-11較S-1單藥有更高的緩解率;但OS無統(tǒng)計學(xué)差異;S-1失敗后的后續(xù)治療可能影響OS結(jié)果;依據(jù)亞組分析,聯(lián)合治療(IRI-S)可能適合于病理洋溢型,PS1-2的患者。Tsuburaya,etal.ASCO2009RefnRR(%)PFS/TTPmOSS-1與其余藥物的聯(lián)合(II期試驗2010)小結(jié)S-1聯(lián)合DDP較S-1單藥可提高療效；S-1與Oxa,Taxol,Docetaxel等的聯(lián)合可能提高療效，需RCT研究。個體化研究哪些人群更適于S-1治療？JClinOncol2009;27:15s(suppl;abstr4535)洋溢型(Diffusetype)胃癌的DPDmRNA水平明顯高于腸型(Intestinaltype)胃癌，更簡單出現(xiàn)5-Fu耐藥DPD酶表達(dá)對S-1/IP療效的影響日本JCOG9912后續(xù)研究DPD含量可能是后期胃癌一線治療方案IP、S-1、5-Fu的療效展望因子應(yīng)進(jìn)行以DPD酶為層化因子的個體化III期臨床，對其進(jìn)一步評估JClinOncol2009;27:15s(suppl;abstr4535)DPD酶高表達(dá)者S-1療效>5-FucivDPD酶低表達(dá)者S-1＝5-FucivDPD酶高表達(dá)者，S-1的PFS優(yōu)于IPDPD酶低表達(dá)者，S-1的PFS劣于IP%存活率1009080706050403020100隨機(jī)后時間（月）0246810121416182022242628303234Log-rankTest:p=0.1983相對危險度:0.92(95%CI:0.80,1.05)中位總生計時間:CS:8.6monthsCF:7.9monthsCS（順鉑/S1）CF（順鉑/5-Fu）NatriskS-1:5-FU:52147940234127621217212490694836241464005084523853262501991561167956352619128310歐美FLAGS研究：CSvs.CF總生計期周邊Ajani,etal.JClinOncol.2010Mar20;28(9):1547-53.S1+DOCS-140mg/m2

pobidd1-14多西他賽35mg/m2ivd1,83周為一個周期注：S-1組分替加氟主要經(jīng)肝臟P450酶中的CYP2A6代謝為5-FuW/W(野生型/野生型)n=14,28%W/V(野生型/突變型)n=26,52%V/V(突變型/突變型)n=10,20%W——野生型(CYP2A6*1)V——突變型(CYP2A6*4,*7,*9,*10)n=50例初治轉(zhuǎn)移性胃癌根據(jù)CYP2A6基因分型(Kong,etal.Pharmacogenomics2009;10(7):1147-1155)韓國II期：S-1+多西他賽治療轉(zhuǎn)移性胃癌CYP2A6基因突變率越高預(yù)后越差CYP2A6基因型RR多變量P值mPFS(月)HR多變量P值W/W(n=14)79%8.11W/V(n=26)65%60.39V/V(n=10)30%0.0009野生型/野生型野生型/突變型突變型/突變型(Kong,etal.Pharmacogenomics2009;10(7):1147-1155)9080706050403020100人群發(fā)生率%

北美裔非洲人高加索人中國人韓國人日本人正常75%50%無CYP2A6活性亞裔人種和歐佳人種CYP2A6酶活性比較(Kong,etal.Pharmacogenomics2009;10(7):1147-1155)小結(jié)洋溢型胃癌的DPDmRNA水平明顯高于腸型胃癌;對洋溢型胃癌、DPD高表達(dá)者S-1更有優(yōu)勢；S-1療效還與CYP2A6基因突變有關(guān)；CYP2A6活性存在人種差異。S-1用于胃癌的術(shù)后輔助治療ACTS-GC-S-1vs.純真手術(shù)-StudyDesignSurgeryalonen=529S-1(n=530)S-1:40-60mgbidfor28daysQ6wksfor1yearStratifiedby:InstituteStageII/IIIA/IIIB*50%AJCCStageII40%StageIII45%T3-4，90%N+*JapaneseClassificationofGastricCarcinoma,13thedtion,1999PrimaryEndpointOverallSurvivalSecondaryEndpointsRelapse-freesurvivalSafetySSakuramoto:NEnglJMed357,1810-20,2007D2根治術(shù)D2(94%),D3(6%)N=1059R分組3年RFS(%)*5年RFS(%)**3年OS(%)*5年OS(%)***SakuramotoS,etal.NEnglJMed,2007,357:1810-20**2010ESMO2010年ESMO5年結(jié)果證明：S-1明顯提高5年生計率,降低復(fù)發(fā)率SiteS-1(n=529)單純手術(shù)(n=530)復(fù)發(fā)患者數(shù)目162(30.6%)221(41.7%)局部11(2.1%)17(3.2%)淋巴結(jié)30(5.7%)54(10.2%)腹膜77(14.6%)100(18.9%)血行轉(zhuǎn)移61(11.5%)71(13.4%)ACTS-GC5年更新結(jié)果——復(fù)發(fā)部位S-1仿佛主要減少淋奉承和腹膜復(fù)發(fā)ACTC-GC結(jié)論Endtheargumentthat“bettersurgery”negatesabenefitofadjuvanttherapyS-1單藥與歐洲MAGIC(ECF)和美國INT-0116(5-FU/LV+RT)生計獲益相像(10%)胃癌患者術(shù)后采用S-1進(jìn)行輔助化療是安全有效的，少見3-4度毒性。S-1用于其余腫瘤肺癌腸癌胰腺癌膽道腫瘤S-1用于非小細(xì)胞肺癌比較組Carboplatin:AUC6d1Paclitaxel:200mg/m2d1repeatedevery3weeks試驗組Carboplatin:AUC5d1S-1:80-120mg*/bodyd1-14repeatedevery3weeksStageIIIB/Ⅳ非小細(xì)胞肺癌年齡20-74歳,PS0-1,未接受過化療H.Yoshioka,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7530)主要終點:OS（非劣性）次要終點:PFS、RR、safety、QOL隨機(jī)PCvs.SC:LETS研究020406080100（%）051015202530觀察時期（月）

Carboplatin/S-1

Carboplatin/Paclitaxel所有病例

282

281事件數(shù)

134134mOS(m)15.313.3Hazard比(99.2%CI)=0.928(0.671-1.283)非劣效性的單側(cè)p值:0.002生計率OS周邊H.Yoshioka,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7530)020406080100051015202530Carboplatin/S-1Carboplatin/Paclitaxel所有病例282281事件數(shù)248251HazardRatio(95%CI)=0.998(0.837-1.190)PFS中位值4.1個月4.7個月（%）無進(jìn)展生計率觀察時期（月）PFS周邊H.Yoshioka,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7530)血液學(xué)毒性（Grade3/4）(CTCAEVer.3.0)Carboplatin/S-1(n=279)Carboplatin/Paclitaxel(n=279)例數(shù)%例數(shù)%P白細(xì)胞減少155.49132.6<.001嗜中性粒細(xì)胞減少5921.121476.7<.001貧血5319.04716.8.68血小板減少9132.6269.3<.001H.Yoshioka,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7530)非血液學(xué)毒性（全Grade）Carboplatin/S-1(n=279)Carboplatin/Paclitaxel(n=279)例數(shù)%例數(shù)%P發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（Grade3/4)31.1207.2<.001惡心17462.413749.1.002嘔吐9534.16623.7.007腹瀉9132.65820.8.002神經(jīng)系統(tǒng)障礙（感覺性）4415.822681.0<.001關(guān)節(jié)痛227.918867.4<.001脫發(fā)269.321476.7<.001(CTCAEVer.3.0)H.Yoshioka,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7530)肺癌二線以上nRR(%)DCR(%)PFSOS1.TotaniY,etal.CancerChemotherPharmacol.2009Nov;64(6):1181-5.2.OnoA,etal.IntJClinOncol.2010Apr;15(2):161-5.研究結(jié)論CBP＋S-1方案與CBP＋PTX方案療效相當(dāng)，毒副反響有所差異。CBP＋S-1在便利性和依從性方面有優(yōu)勢。H.Yoshioka,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl