CLSI三代頭孢菌素折點(diǎn)改變及其臨床意義

Fresno11/00zhu_目前一頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@CLSI的簡單介紹CLSI:TheClinicalandLaboratoryStandardsInstitute,簡稱CLSI，其前身是NCCLSCLSI是一個(gè)國際性的、跨學(xué)科的、非盈利性的、致力于發(fā)展操作標(biāo)準(zhǔn)的教育組織宗旨：是為實(shí)現(xiàn)臨床微生物實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化，改善醫(yī)療保健部門醫(yī)療質(zhì)量起一個(gè)引導(dǎo)作用一個(gè)經(jīng)企業(yè)、政府和醫(yī)療保健專家三者達(dá)成共識(shí)，為臨床微生物實(shí)驗(yàn)室操作制定最好的操作指南，并促進(jìn)世界各地均使用該指南而努力工作的機(jī)構(gòu)目前二頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@CLSI和FDA的標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌抗菌藥S、I、R標(biāo)準(zhǔn)(mg/L)CLSIFDA腸桿菌科細(xì)菌多立培南缺≤0.5、-、-銅綠假單胞菌黏菌素≤2、4、≥8缺金葡菌左氧氟沙星≤1、2、≥4≤2、4、≥8萬古霉素≤2、4-8、≥16≤4、8-16、≥32目前三頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@目前四頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@MIC最低抑菌濃度紙片擴(kuò)散法TheTables表格內(nèi)容涉及藥敏測(cè)定的方法學(xué)與方法學(xué)相關(guān)的藥敏結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)（折點(diǎn)）專家系統(tǒng)QC系統(tǒng)目前我國的臨床微生物實(shí)驗(yàn)室均以CLSI文件作為藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)文件進(jìn)行操作和報(bào)告目前五頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@CLSI2010M100-20的重要改變腸桿菌科頭孢噻吩從A組移到U組部分頭孢菌素的新折點(diǎn)和報(bào)告的原則葡萄球菌MRSA的定義的修正建議金葡和路登葡萄球菌的苯唑西林藥敏結(jié)果報(bào)告的原則金葡菌送參考實(shí)驗(yàn)室的萬古霉素MIC標(biāo)準(zhǔn)利奈唑胺的耐藥標(biāo)準(zhǔn)目前六頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@表1“DrugstoTest/Report”EnterobacteriaceaeRevised…locationofcephalothinCLSIM100-S19.2009GroupA（A組）CLSIM100-S20.2010GroupU（U組）Cephalothin頭孢噻吩

目前七頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@部分頭孢菌素的新折點(diǎn)和報(bào)告的原則2009年前的折點(diǎn)是在25年前建立的（那時(shí)還沒有ESBLs）細(xì)菌對(duì)新舊β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性和耐藥機(jī)制在變遷和發(fā)展中，人類對(duì)其的認(rèn)識(shí)逐漸深刻臨床藥理學(xué)科的發(fā)展，PK/PD對(duì)治療效果決定作用臨床醫(yī)生需要“最佳治療方案”

為了在目前的用藥方式和用藥劑量的情況下，能更好地預(yù)示抗菌藥物在對(duì)抗感染治療中所起的作用目前八頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@現(xiàn)在我們對(duì)檢測(cè)ESBLs理解ESBL表型試驗(yàn)不是最佳的在確證試驗(yàn)中，多重耐藥機(jī)制的存在可能會(huì)掩飾ESBLESBL+AmpCESBL+孔蛋白突變除大腸桿菌，克雷伯菌和奇異變形桿菌外，腸桿菌科其它細(xì)菌中也存在ESBLs，這使確證實(shí)驗(yàn)更加不可靠在有些實(shí)驗(yàn)室不能實(shí)施MIC與“預(yù)后”的相關(guān)性優(yōu)于“耐藥”機(jī)制目前九頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@頭孢菌素單藥治療42例產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌、肺克菌血癥的臨床預(yù)后(μg/ml)Patersonetal.JClinMicro,2001,39:2206;Kimetal.AAC,2002,46:1481;Wong-Beringeretal.ClinInfectDis,2002,34:135;Kangetal.2004,AAC,48:4574;Bhavanietal,44thICAAC,K-1588,2004MIC<=1μg/mlMIC2μg/mlMIC4μg/mlMIC8μg/ml成功13(81%)4(67%)3(27%)1(11%)失敗3(19%)2(33%)8(73%)8(89%)目前十頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@抗生素M100-S19M100-S20敏感中介耐藥敏感中介耐藥頭孢唑啉≤816≥32≤12≥4頭孢噻肟≤816-32≥64≤12≥4頭孢唑肟≤816-32≥64≤12≥4頭孢曲松≤816-32≥64≤12≥4頭孢他啶≤816≥32≤48≥16氨曲南≤816≥32≤48≥16New!腸桿菌科修訂…折點(diǎn)（MICμg/ml）對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的頭孢菌素MIC的折點(diǎn)降低了目前十一頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@

抗生素M100-S19M100-S20耐藥中介敏感耐藥中介敏感頭孢唑啉≤1415-17

≥18沒有沒有沒有頭孢噻肟≤1415-22≥23≤2223-25≥26頭孢唑肟≤1415-19≥20≤2122-24≥25頭孢曲松≤1314-20≥21≤1920-22≥23頭孢他啶≤1415-17≥18≤1718-20≥21氨曲南≤1516-21≥22≤1718-20≥21New!腸桿菌科修訂…折點(diǎn)（MICμg/ml）對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的頭孢菌素抑菌圈直徑的折點(diǎn)升高了目前十二頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@腸桿菌科評(píng)估但未修訂折點(diǎn)

(MICμg/ml)

抗生素CLSIM100-S20敏感中介耐藥頭孢呋辛≤816≥32頭孢吡肟≤816≥32頭孢替坦≤1632≥64頭孢西丁≤816≥32頭孢吡肟日劑量至少1gq8h或2gq12h頭孢呋辛1.5gq8h頭孢替坦沒有足夠的數(shù)據(jù)來支持修改折點(diǎn)頭孢西丁在給定的劑量下藥物的濃度是在目標(biāo)范圍之內(nèi)的目前十三頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@未被重新評(píng)估的折點(diǎn)在美國未上市如果檢測(cè)這些藥物，對(duì)大腸埃希菌，肺炎克雷伯菌，奇異變形桿菌必須還要做ESBL的篩選和確證實(shí)驗(yàn)如果ESBL陽性，則需要把頭孢菌素，青霉素，氨曲南的“S”結(jié)果改為“R”Cefamandole頭孢孟多

Cefonicid頭孢尼西

Cefoperazone頭孢哌酮

Moxalactam拉氧頭孢目前十四頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@CLSI對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的ESBL

檢測(cè)和報(bào)告的建議目的如果使用

舊折點(diǎn)新折點(diǎn)病人管理進(jìn)行ESBL篩選和確證實(shí)驗(yàn)是否把頭孢菌素，青霉素，氨曲南“S”結(jié)果改成“R”是否感染控制進(jìn)行ESBL篩選和確證實(shí)驗(yàn)是（如果有要求）是（如果有要求）把頭孢菌素，青霉素，氨曲南“S”結(jié)果改成“R”是否目前十五頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@銅綠假單胞菌屬的頭孢菌素的折點(diǎn)改變？

除腸桿菌科細(xì)菌之外的其他細(xì)菌均未進(jìn)行頭孢菌素的折點(diǎn)改變！目前十六頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@MRSA指表達(dá)mecA或其他甲氧西林耐藥機(jī)制（如青霉素結(jié)合蛋白對(duì)苯唑西林親和力改變的金葡菌，MOD-SA）的金黃色葡萄球菌MRSA=攜帶有mecA基因和/或具有苯唑西林的MIC＞2μg/ml的金葡菌New!增加…

MRSA定義目前十七頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@金葡菌和路登葡萄球菌OXAFOX耐藥機(jī)制解釋報(bào)告SS沒有常見SRRmecA常見RSRmecA(低水平表達(dá))不常見R*RSPBPs改變或β-內(nèi)酰胺酶大量產(chǎn)生罕見R*New!*對(duì)金葡菌和路登葡萄球菌同時(shí)進(jìn)行FOX和OXA藥敏時(shí)，兩者只要有一個(gè)結(jié)果顯示耐藥就應(yīng)該報(bào)告苯唑西林耐藥目前十八頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@葡萄球菌屬

MRS菌種的結(jié)果報(bào)告原則：除了有抗MRSA活性的新型頭孢菌素外，其他β內(nèi)酰胺類藥物的結(jié)果均需報(bào)告為耐藥或不報(bào)告mecA陰性的MRSA該怎么辦呢？按上述MRS菌種的結(jié)果報(bào)告原則New!目前十九頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@葡萄球菌屬增加…-利奈唑胺

“R”折點(diǎn)CLSIM100-S19(2009)CLSIM100-S20(2010)敏感中介耐藥敏感中介耐藥MIC(μg/ml)≤4--≤4-≥8抑菌環(huán)直徑(mm)≥21--≥21-≤20利耐唑胺不敏感的金黃色葡萄球菌比較罕見0.05%(7/15,280) CLSIagendabookJune2009.耐藥機(jī)制已經(jīng)被鑒定rRNA突變以及cfr-介導(dǎo)耐藥(這些可被質(zhì)粒介導(dǎo))

Mendesetal.2008.AntimicrobAgentsChemother.52:2244.目前二十頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@BreakpointInterpretiveStandardCLSI對(duì)頭孢菌素類折點(diǎn)改變的臨床意義目前二十一頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@什么是“折點(diǎn)”？“Breakpoint”或稱“cut-off”抗菌藥物對(duì)細(xì)菌MIC值的分布（S、I、R）3種“折點(diǎn)

”微生物（野生型折點(diǎn)wild-typeBreakpoint）在EUCAST中也稱“Microbiologicalcut-off”，臨床治療有效標(biāo)準(zhǔn)（折點(diǎn)）與對(duì)引起感染病原體采用抗菌藥物治療成功/失敗可能性相關(guān)的MIC在EUCAST也稱“epidemiologiccut-offECOFF”）來自于前瞻性臨床研究:比較療效和MIC之間相關(guān)性藥代(PK/PD)根據(jù)抗菌藥物PK和PD及其預(yù)示體內(nèi)療效的程度來源于動(dòng)物模型，并用數(shù)學(xué)模型或統(tǒng)計(jì)學(xué)方法推論到人類ClinicalBreakpoint（折點(diǎn)）的制定取決于對(duì)上述3個(gè)“折點(diǎn)”的評(píng)價(jià)后才得出的目前二十二頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@建立折點(diǎn)所需要的數(shù)據(jù)野生株的MIC分布體外耐藥標(biāo)志：表型和基因型動(dòng)物和人類PK/PD研究數(shù)據(jù)臨床研究結(jié)果和病原體MIC相關(guān)性目前二十三頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)PredictorsofBacterialEradication:Pharmacokinetic/PharmacodynamicprofilesPenicillinsCephalosporinsCarbapenemsQuinolonesAminoglycosidesMacrolidesTelithromycinDoxycyclineTime>MICMIC40-50%AUC24/MICMIC25-125目前二十四頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@頭孢菌素2010年前表2A按通常PK_PD劑量的折點(diǎn)按MIC值中菌群分布調(diào)節(jié)后的PK-PD折點(diǎn)2010年表2A折點(diǎn)用的

通常劑量頭孢唑啉8/16/321/2/4----1/2/41gQ8H頭孢呋辛8/16/324/8/16*8/--/168/16/321.5gQ8H頭孢吡肟8/16/328/16/32----8/16/321gQ8H8/16/32----2gQ12H頭孢噻肟8/16-32/641/2/4----1/2/41gQ8H頭孢曲松8/16-32/641/2/4----1/2/41gQ24H頭孢他啶8/16/324/8/16----4/8/161gQ8H8/16/32----2gQ8H安曲南8/16/324/8/16----4/8/161gQ8H*頭孢呋辛0.75gQ8HThefollowingdosagecommentswereadded:目前二十五頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@Thefollowingdosagecommentswereadded:DrugDosageCommentCefazolinBreakpointsarebasedonadosageregimenofatleast1gevery8h.CefepimeBreakpointsarebasedonadosageregimenof1gevery8hor2gevery12hCefotaximeorceftriaxoneBreakpointsarebasedonadosageregimenof1gevery24hfor

ceftriaxoneand1gevery8hforcefotaximeCefuroxime(parental)Breakpointsarebasedonadosageregimenof1.5gq8h.CeftazidimeBreakpointsarebasedonadosageregimenof1gevery8h.CeftizoximeBreakpointsarebasedonadosageregimenof1gevery12h.AztreonamBreakpointsarebasedonadosageregimenof1gevery8h.2010年CLSINEW！目前二十六頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@DrugcharacteristicsAdministrationforms,doseanddoserange,pharmacologicalandtoxicologicalproperties.PharmokineticpropertiesPatientcharacteristicsAge,sex,bodymass,pharmacokinetics,immunestatus,underlyingdiseaseInfectioncharacteristicsTypeofinfection,siteofinfection,thestageofheinfection,presenceofforeignmaterial,vascularisation,oxygenation..BugcharacteristicsSpecies,pharmacodynamics,microbiologicalsusceptibility,presenceofandtypeofresistancemechanisms......Likelihoodofclinicalsuccessandfailureisrelatedtomanyvariables目前二十七頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@折點(diǎn)是可以根據(jù)目標(biāo)細(xì)菌、疾病、給藥方案以及

細(xì)菌的耐藥機(jī)制變化.青霉素VS肺炎鏈球菌(0.06/2mg/L)和青霉素VSβ-溶血鏈球菌(0.12/-mg/L)、α-溶血鏈球菌(0.12/4mg/L)的折點(diǎn)是不一樣的(目標(biāo)細(xì)菌)青霉素VS非腦膜炎肺炎鏈球菌(2/8mg/L)和青霉素VS腦膜炎肺炎鏈球菌(0.06/0.12mg/L)的折點(diǎn)是不一樣的(疾病)青霉素的折點(diǎn)可以給藥方案的變化，折點(diǎn)是可以變化的(給藥方案)腸桿菌科細(xì)菌的頭孢菌素折點(diǎn)應(yīng)該考慮細(xì)菌產(chǎn)ESBL的特性

(耐藥機(jī)制)金葡菌的β-內(nèi)酰胺類折點(diǎn)要考慮mecA基因”(耐藥機(jī)制).EUCASTbreakpointDosageinpneumoniaS≤0.5mg/L1.2gx4ormoreS≤1mg/L2.4gx4or1.2gx6ormoreS≤2.0mg/L2.4gx6ormoreEUCAST目前二十八頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@為什么沒有頭孢唑啉紙片擴(kuò)散法的折點(diǎn)對(duì)修訂的MIC折點(diǎn)和抑菌環(huán)直徑的相關(guān)性還未確定需要更多研究可能需要改變紙片的藥物含量目前二十九頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@13296株腸桿菌科細(xì)菌頭孢噻肟紙片法藥敏抑菌圈直徑的分布2008年中國CHINET資料使用新折點(diǎn)使腸桿菌科細(xì)菌對(duì)頭孢噻肟的耐藥率提高了CLSI2009CLSI2010S=45.7%I=10.6%R=43.7%R=54.3%I=4.3%S=41.1%目前三十頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@6678株大腸埃希菌頭孢噻肟紙片法藥敏

抑菌圈直徑的分布52.6%9.7%37.7%62.3%2.2%35.5%CLSI2009CLSI20102008年中國CHINET資料使用新折點(diǎn)使大腸埃希菌對(duì)頭孢噻肟的耐藥率提高了目前三十一頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@2009‘CLSI2010‘CLSI

3752株產(chǎn)ESBL大腸埃希菌頭孢噻肟紙片法藥敏抑菌圈直徑的分布S=0.8%S=1.4%I=0.5%R=98.6%I=11.4%R=87.3%2008年中國CHINET資料使用新折點(diǎn)使產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌對(duì)頭孢噻肟的耐藥率提高了目前三十二頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@使用新折點(diǎn)的報(bào)告原則：沒有必要進(jìn)行ESBL初篩和確證試驗(yàn)來報(bào)告結(jié)果以指導(dǎo)病人治療采用紙片擴(kuò)散法的臨床實(shí)驗(yàn)室即可采用新的折點(diǎn)向臨床報(bào)告藥敏結(jié)果在商品化藥敏系統(tǒng)中目前受到限制，需要修改軟件系統(tǒng)中的折點(diǎn)，并需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室內(nèi)驗(yàn)證新的折點(diǎn)適用于美國FDA批準(zhǔn)的給藥方案，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥物劑量和藥物調(diào)整政策需要重新評(píng)估，以保證與CLSI推薦折點(diǎn)相一致。要讓感染科的醫(yī)師、藥師、醫(yī)院感染控制委員會(huì)的醫(yī)師臨床微生物實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員了解和學(xué)習(xí)新折點(diǎn)，并通過他們教育其他醫(yī)務(wù)人員New!目前三十三頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@新折點(diǎn)和ESBLs的關(guān)系不是所有的產(chǎn)ESBLs酶的菌株使用新折點(diǎn)時(shí)均被檢測(cè)為耐藥關(guān)注的是抗菌藥物的MIC和藥代動(dòng)力學(xué)，而不是耐藥機(jī)制抗菌藥物的MIC是產(chǎn)酶菌株感染治療預(yù)后的最佳指標(biāo)采用新折點(diǎn)時(shí)，假如一株產(chǎn)ESBLs的菌株對(duì)頭孢他啶或頭孢噻肟或頭孢曲松敏感，則不需要將“敏感”修改為“耐藥”目前三十四頁\總數(shù)四十頁\編于十一點(diǎn)Fresno11/00zhu_dm@新折點(diǎn)和AmpC的關(guān)系不是所有的產(chǎn)AmpC酶的菌株使用新修訂的折點(diǎn)時(shí)均被檢測(cè)為耐藥大多腸桿菌科細(xì)菌均低水平產(chǎn)染色體介導(dǎo)的AmpC酶，頭孢菌素對(duì)其的MIC較低，并處于敏感范圍(新折點(diǎn))AmpC酶介導(dǎo)的耐藥是因?yàn)楫a(chǎn)高水平AmpC酶的突變株(去阻遏突變體),可滅活頭孢菌素