藥用輔料管理的政策走向及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立原則和技術(shù)要求

1藥用輔料管理的政策走向及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立原則和技術(shù)要求（藥用輔料及包材室）第一頁(yè)，共三十三頁(yè)。2背景介紹政策走向質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定原則已完成標(biāo)準(zhǔn)情況介紹技術(shù)要求第二頁(yè)，共三十三頁(yè)。3藥用輔料（PharmaceuticalExcipient）定義：

1，《藥品管理法》規(guī)定輔料的定義為：輔料指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)所用的賦形劑和附加劑。

2，

FDA定義為：制劑中除主藥(API)以外的非活性成分。

3，IPEC

（國(guó)際輔料協(xié)會(huì)）定義為：在制劑中經(jīng)過(guò)合理的安全性評(píng)價(jià)的除了活性成分或前體以外的其他物質(zhì)，其功能如下：

1)、在給藥系統(tǒng)的生產(chǎn)過(guò)程中起輔助作用；

2)、保護(hù)、支持、加強(qiáng)藥品的穩(wěn)定性、生物利用度、或病人的依從性；

3)、

有助于藥品的鑒別；

4)、

增強(qiáng)藥品的安全性、有效性或者藥品在儲(chǔ)存或使用過(guò)程中的其他特性。

背景介紹：第三頁(yè)，共三十三頁(yè)。4背景介紹：藥用輔料功能：由于制劑配方中輔料占大部分，因而藥用輔料對(duì)藥品制劑的安全性和療效有直接影響。品質(zhì)優(yōu)良的輔料不但可以增強(qiáng)主藥的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥品的有效期，調(diào)控主藥在體內(nèi)外的釋放速度，還可以改變藥物在體內(nèi)的吸收，增加其生物利用度等。對(duì)于制劑質(zhì)量具有舉足輕重的作用，在醫(yī)藥工業(yè)中占有重要地位。

第四頁(yè)，共三十三頁(yè)。5我國(guó)原料藥與輔料的現(xiàn)狀比較原料藥輔料只能在藥廠生產(chǎn)各類工廠如化工廠、食品添加劑、藥廠等均可生產(chǎn)體積小，價(jià)值高體積大，價(jià)值低很系統(tǒng)的管理規(guī)定較少的管理規(guī)定，自愿原則特定的適應(yīng)癥和人群可用于食品/化妝品及其它行業(yè)必須按照GMP生產(chǎn)按ISO質(zhì)量管理系統(tǒng)生產(chǎn)批生產(chǎn)連續(xù)和大批量生產(chǎn)在制藥領(lǐng)域有很多專家有些廠家（如化工廠）不熟悉制藥文化背景介紹：藥用輔料現(xiàn)狀第五頁(yè)，共三十三頁(yè)。6背景介紹：藥用輔料現(xiàn)狀1,在我國(guó)使用的輔料品種已達(dá)到543種（不完全統(tǒng)計(jì)）。2,中國(guó)藥典2005年版(二部)收載的輔料品種為72個(gè)，已有部頒或局版標(biāo)準(zhǔn)的輔料為16個(gè)，地方標(biāo)準(zhǔn)的輔料共9個(gè)（不含預(yù)混輔料）。3,在USP29-NF24中，收載輔料品種432個(gè)。4，隨著輔料在給藥系統(tǒng)中釋放藥物及影響藥物吸收起到更重要的作用，同時(shí)越來(lái)越多的事實(shí)也駁斥了“輔料為惰性成分或者為非活性成分”的看法。為了符合這種發(fā)展趨勢(shì),由歐洲藥典和其他歐洲工業(yè)論壇倡導(dǎo)：輔料和活性成分一樣被認(rèn)為是“起始材料”。例如歐洲藥典的“適用性證明”對(duì)輔料和活性成分等同看待，而沒有將他們進(jìn)行區(qū)別。(如:卵磷脂,從乳化劑到保肝作用的開發(fā)成新藥）5，在質(zhì)量控制上，PhEur(BP)對(duì)原,輔料的基本要求相同的(SubstancesforPharmaceuticalUse)。第六頁(yè)，共三十三頁(yè)。7

藥用輔料執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)情況統(tǒng)計(jì)序號(hào)標(biāo)準(zhǔn)名稱1《中國(guó)藥典》2《國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)》3《部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)》4各省地方標(biāo)準(zhǔn)5《企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)》6《中華人民共和國(guó)輕工行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》7《中華人民共和國(guó)醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》8《中華人民共和國(guó)專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》9《中國(guó)化工行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》10《中國(guó)生物制品規(guī)程》（2000版）11《中國(guó)生物制品主要原輔材料質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)》2000年版12《中國(guó)化工醫(yī)藥產(chǎn)品大全》13《食品添加劑手冊(cè)》14《現(xiàn)代中藥炮制手冊(cè)》（中國(guó)中醫(yī)藥出版社）15《藥用輔料應(yīng)用技術(shù)》16《廣東中藥志》17食品衛(wèi)生國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)匯編18藥劑輔料大全19《英國(guó)藥典》（BP）20《美國(guó)藥典》（USP）21《日本藥局方》（JP）22《歐洲藥典》（EP）23《中藥的炮制》24進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)第七頁(yè)，共三十三頁(yè)。8由于對(duì)輔料的審批、要求不嚴(yán)格，有些中間體生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)輔料時(shí)，尤其是生產(chǎn)小品種時(shí)，為盡快獲得市場(chǎng)回報(bào)，在生產(chǎn)批件上作假，或者根本沒有藥用輔料生產(chǎn)批號(hào)，而制劑企業(yè)在逐利的前提下購(gòu)買這些輔料，給群眾用藥安全造成隱患。工業(yè)輔料與藥用輔料之間目前的市場(chǎng)價(jià)格相差7％～8％——這就是有些企業(yè)傾向于選用工業(yè)輔料的原因所在（無(wú)針對(duì)性規(guī)定，不檢、不查）。“齊二藥”事件的發(fā)生就是受這個(gè)大氣候所影響而發(fā)生的。背景介紹：藥用輔料現(xiàn)狀第八頁(yè)，共三十三頁(yè)。92006年6月29日～30日國(guó)家局注冊(cè)司召集中檢所、藥典會(huì)及有關(guān)省市藥檢所召開了藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)研討會(huì)。會(huì)議決定加強(qiáng)藥用輔料管理，解決當(dāng)前藥用輔料突出問(wèn)題，提高藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)。會(huì)議討論并審定“藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)工作指導(dǎo)原則”討論了藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)起草工作中存在問(wèn)題。落實(shí)了104種藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的起草工作。遴選了61種常用注射用輔料。背景介紹：第九頁(yè)，共三十三頁(yè)。10國(guó)家藥監(jiān)局食藥監(jiān)注函[2006]84號(hào)文“關(guān)于下達(dá)2006年藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)制（修）定工作計(jì)劃有關(guān)事宜”的通知國(guó)藥典綜發(fā)[2006]236號(hào)函“關(guān)于安排8種注射用輔料標(biāo)準(zhǔn)與復(fù)核工作”的函。藥用乙醇（供注射用）無(wú)水乙醇（供注射用）聚乙二醇400（供注射用）膽固醇（供注射用）聚山梨酯80（供注射用）卵磷脂（供注射用）丙二醇（供注射用）乳糖（供注射用）經(jīng)過(guò)一年的標(biāo)準(zhǔn)起草和復(fù)核工作，已經(jīng)完成。背景介紹：第十頁(yè)，共三十三頁(yè)。112007年7月19日～20日國(guó)家局注冊(cè)司召集中檢所、藥典會(huì)、專家及有關(guān)省市藥檢所負(fù)責(zé)人召開了藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)工作會(huì)議。會(huì)議討論了藥用輔料管理的基本政策。討論制定了藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的基本原則。解決了藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)制定中存在的問(wèn)題。審定了已經(jīng)完成的8個(gè)注射用藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)。部署了第二批45種注射用藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的起草工作。背景介紹：第十一頁(yè)，共三十三頁(yè)。12藥用輔料管理基本要求：《藥品管理法》第十一條“生產(chǎn)藥品所需的原料和輔料必須符合藥用要求”藥用輔料在質(zhì)量上與原料藥的要求是完全相同的。根據(jù)實(shí)際情況采取不完全相同的管理方式政策走向：第十二頁(yè)，共三十三頁(yè)。13管理方式：分類管理：（注冊(cè)管理、標(biāo)準(zhǔn)管理、備案管理/準(zhǔn)入制管理/輔料手冊(cè)）（注射用輔料GMP管理的可能性）分步管理：（先行原則：標(biāo)準(zhǔn)先行、高危品種先行、注射用輔料先行、已經(jīng)使用未有標(biāo)準(zhǔn)先行）（時(shí)間表：明年上半年發(fā)布《藥用輔料管理/注冊(cè)管理辦法》；GMP管理；抽檢制度；）分級(jí)管理：（國(guó)家局/注冊(cè)、新；省局分級(jí)管理/已有標(biāo)準(zhǔn)）

政策走向：第十三頁(yè)，共三十三頁(yè)。141，原則一：藥用輔料與原料藥在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)的項(xiàng)目和限度要求應(yīng)該基本相同，不能重原料輕輔料；理由：a，《藥品管理法》第十一條“生產(chǎn)藥品所需的原料和輔料必須符合藥用要求”b，在BPorEP《SubstanceforPharmaceuticalUse》中：SubstanceforPharmaceuticalUseareanyorganicsubstancethatareusedasactivesubstanceorExcipient……….。c，輔料用量大，安全性要求應(yīng)該更高。2，原則二：原料藥主要考慮“安全、有效、質(zhì)量可控”，而輔料則主要考慮“安全、功能性、質(zhì)量可控”。理由：用途不同，要求不同，但藥用要求是相同的，輔料應(yīng)該側(cè)重考慮其“安全性、質(zhì)量可控”。輔料標(biāo)準(zhǔn)制定原則：第十四頁(yè)，共三十三頁(yè)。153，原則三：對(duì)于輔料的功能性項(xiàng)目，由于在不同的制劑中所起的作用不同，太復(fù)雜，在制定輔料標(biāo)準(zhǔn)時(shí)可不予考慮（即輔料標(biāo)準(zhǔn)不制定這些項(xiàng)目），應(yīng)該在藥品制劑新藥審評(píng)過(guò)程中予以同時(shí)考察、審批，而不是在輔料質(zhì)量檢查時(shí)單獨(dú)考察，因?yàn)楹芾щy；而應(yīng)該是重點(diǎn)考察輔料的安全性和質(zhì)量可控性。4，原則四：對(duì)于不同規(guī)格的輔料，應(yīng)該分別單立。如PEG400,600,1500，吐溫－80、60等；而不是像原料藥那樣放在同一個(gè)輔料標(biāo)準(zhǔn)中。理由：輔料多為大分子，不同規(guī)格（聚合度）的輔料其性質(zhì)差別很大，很難統(tǒng)一于一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中。輔料標(biāo)準(zhǔn)制定原則：第十五頁(yè)，共三十三頁(yè)。16

5，原則五：如何確定制劑工藝中是輔料還是化學(xué)試劑的原則，應(yīng)該看此物質(zhì)最終是否與API發(fā)生化學(xué)鍵的結(jié)合還是僅僅物理形態(tài)混合,如果為化學(xué)鍵結(jié)合則為新混合物。物理混合則為輔料。6，原則六：在藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的類別、用途和包裝上必須注明“XXX（供注射用）或固體制劑、眼用制劑用”。理由：以防止濫用。不同給藥途徑，要求不同。輔料標(biāo)準(zhǔn)制定原則：第十六頁(yè)，共三十三頁(yè)。17第二批注射用輔料標(biāo)準(zhǔn)起草及復(fù)核工作安排序號(hào)輔料名稱起草單位復(fù)核單位1復(fù)核單位2整理單位1甘氨酸北京所廣東所江蘇所國(guó)家藥典委員會(huì)2谷氨酸3胱氨酸4精氨酸5酒石酸6甘油（供注射用）廣東所浙江所山東所7大豆油（供注射用）8磷酸鈉9磷酸二氫鉀（江蘇）10磷酸二氫鈉11磷酸氫二鈉12對(duì)羥基苯甲酸甲酯江蘇所北京所中檢所13對(duì)羥基苯甲酸丙酯14二丁基羥基甲苯15三氯叔丁醇16葡甲胺山東所上海所北京所17維生素E18煙酰胺19碳酸氫納20叔丁基-4-羥基茴香醚上海所山東所廣東所21乙二胺四乙酸鈣鈉22乙二胺四乙酸23乙二胺四醋酸二鈉24鹽酸半胱氨酸25硫代硫酸鈉浙江所中檢所上海所26無(wú)水硫代硫酸鈉27亞硫酸氫鈉28焦亞硫酸鈉29無(wú)水亞硫酸鈉30葡萄糖31甘露醇中檢所浙江所江蘇所32蔗糖（供注射用）33活性炭34維生素C35山梨醇36醋酸鈉總后所天津所中檢所37碳酸納38無(wú)水碳酸鈉39右旋糖酐2040右旋糖酐4041乳酸天津所中檢所總后所42無(wú)水枸櫞酸43枸櫞酸44枸櫞酸鈉45氯化鈉完成時(shí)間2007年12月31日2008年3月31日2008年3月31日2008年5月31日第十七頁(yè)，共三十三頁(yè)。181、注射用輔料標(biāo)準(zhǔn)制定發(fā)布后能否僅靠標(biāo)準(zhǔn)管理來(lái)保證注射用輔料應(yīng)用的安全性？2、對(duì)于藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)中功能性檢查項(xiàng)目，應(yīng)如何考慮？3、對(duì)于注射用輔料標(biāo)準(zhǔn)是否區(qū)分靜脈注射用、肌注用、皮下注射、眼用制劑或肺部制劑？4、是否統(tǒng)一要求進(jìn)行無(wú)菌試驗(yàn)和熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素以及異常毒性、全身性毒性等檢查項(xiàng)？5、對(duì)于不同規(guī)格、功能的輔料，是否應(yīng)該分別單獨(dú)設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)？如：PEG400,600,1500，吐溫－60，吐溫－80等。技術(shù)要求：第十八頁(yè)，共三十三頁(yè)。196、對(duì)于不同來(lái)源和生產(chǎn)工藝（提?。┑臉悠窇?yīng)該制定不同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？7、而對(duì)于不同合成生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品是否應(yīng)該在同一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中同時(shí)設(shè)立針對(duì)不同合成生產(chǎn)工藝的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目？8、在注射用輔料標(biāo)準(zhǔn)中是否應(yīng)該統(tǒng)一制定“重金屬、砷鹽、不溶性微粒、可見異物”等檢查項(xiàng)目，并且設(shè)定相同的要求和限度。9、是否統(tǒng)一要求列出用量限度或安全使用范圍（如：防腐劑）？10、對(duì)于動(dòng)植物來(lái)源的物質(zhì)，應(yīng)根據(jù)其工藝過(guò)程情況對(duì)其殘留的蛋白進(jìn)行必要的研究，是否應(yīng)該設(shè)立蛋白質(zhì)、黃曲霉素等檢查項(xiàng)？技術(shù)要求：第十九頁(yè)，共三十三頁(yè)。20品種英國(guó)美國(guó)（FDA）乙醇/無(wú)水乙醇可以用于注射劑可以用于注射劑聚山梨酯80（吐溫80）可以用于注射劑可以用于注射劑丙二醇可以用于注射劑可以用于注射劑聚乙二醇400不可以可以用于注射劑膽固醇不可以可以用于注射劑卵磷脂不可以可以用于注射劑乳糖不可以可以用于注射劑[1]《HandbookofPharmaceuticalExcipients》[2]FDA:《InactiveIngredientsGuide》已經(jīng)成標(biāo)準(zhǔn)情況介紹：參考文獻(xiàn)：使用量：根據(jù)于制劑或安全性試驗(yàn)(LD50

等)。如：吐溫80：WHO評(píng)估：25mg/kg/day第二十頁(yè)，共三十三頁(yè)。21統(tǒng)一的研究思路，：收集樣品：2～3家企業(yè)，同時(shí)要求企業(yè)提供企業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書及企業(yè)生產(chǎn)工藝。參考資料：參照中國(guó)藥典2005年版二部、國(guó)標(biāo)（GB）、美國(guó)藥典29/NF24、歐洲藥典5.0版、英國(guó)藥典2005版、日本藥典ⅪⅤ版和國(guó)家藥監(jiān)局局頒標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)口藥品標(biāo)準(zhǔn)及其他相關(guān)文獻(xiàn)。綜合注射劑用原料、輔料的標(biāo)準(zhǔn)特點(diǎn)，增減檢測(cè)項(xiàng)目。（熱原等）根據(jù)樣品的來(lái)源和企業(yè)生產(chǎn)工藝不同，增減檢測(cè)項(xiàng)目。（卵磷脂：蛋黃和大豆）。結(jié)合樣品實(shí)際實(shí)驗(yàn)結(jié)果及方法學(xué)驗(yàn)證的情況，確定項(xiàng)目和限度要求?？紤]當(dāng)前我國(guó)的國(guó)情、企業(yè)的接受能力及市場(chǎng)供應(yīng)情況。已經(jīng)完成標(biāo)準(zhǔn)情況介紹：第二十一頁(yè)，共三十三頁(yè)。22質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容：結(jié)構(gòu)式分子式（分子量）CAS號(hào)來(lái)源與制法性狀物理常數(shù)（密度、黏度、比旋度、碘值、皂化值、羥值、過(guò)氧化值等）鑒別（顏色反應(yīng)、紅外、色譜）檢查（溶劑殘留、有關(guān)物質(zhì)、熱原、無(wú)菌）含量測(cè)定（由對(duì)照品情況確定）類別（藥用輔料）包裝與貯藏（包裝上注明：XXX(供注射用)）已經(jīng)完成標(biāo)準(zhǔn)情況介紹：第二十二頁(yè)，共三十三頁(yè)。23增加的各國(guó)藥典已有的檢測(cè)項(xiàng)目：綜合考察各國(guó)藥典的檢測(cè)項(xiàng)目，增加他國(guó)藥典已收載的檢測(cè)項(xiàng)目，通過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證，設(shè)立此項(xiàng)目。主要是檢查項(xiàng)：

砷鹽（所有品種）

重金屬（所有品種）

水份（大多數(shù)品種）

溶劑殘留（環(huán)氧乙烷、二氧六環(huán)、其他溶劑）

雜質(zhì)檢查（脂肪酸檢查）

鑒別(顏色、薄層、液相色譜)

鑒別(紅外光譜：乙醇、吐溫80、膽固醇、)、

第二十三頁(yè)，共三十三頁(yè)。24全新增加的檢測(cè)項(xiàng)目：全新增加的檢測(cè)項(xiàng)目為各國(guó)藥典或各種文獻(xiàn)均未收載的全新的測(cè)定項(xiàng)目：雜質(zhì)檢查（乳糖、丙二醇、乙醇、無(wú)水乙醇）溶劑殘留（乙醇、無(wú)水乙醇）含量測(cè)定（乳糖、丙二醇）第二十四頁(yè)，共三十三頁(yè)。25全新增加的檢測(cè)項(xiàng)目：全新增加的檢測(cè)項(xiàng)目為各國(guó)藥典或各種文獻(xiàn)均未收載的全新的測(cè)定項(xiàng)目：雜質(zhì)檢查（乳糖、丙二醇、乙醇、無(wú)水乙醇）溶劑殘留（乙醇、無(wú)水乙醇）含量測(cè)定（乳糖、丙二醇）第二十五頁(yè)，共三十三頁(yè)。26C12H22O11·H2OMW:360.31CAS:[5989-81-1]乳糖及其其他相關(guān)糖的分離色譜圖乳糖第二十六頁(yè)，共三十三頁(yè)。27C3H8O276.09CAS[57-55-6]

丙二醇丙二醇及相關(guān)雜質(zhì)的分離色譜圖二甘醇第二十七頁(yè)，共三十三頁(yè)。28丙二醇及相關(guān)雜質(zhì)對(duì)照品的分離色譜圖二甘醇這兩個(gè)企業(yè)樣品的二甘醇色譜峰均經(jīng)過(guò)GC/MS鑒定第二十八頁(yè)，共三十三頁(yè)。29乙醇及相關(guān)雜質(zhì)（溶劑）對(duì)照品的分離色譜圖（苯、異丙醇）在乙醇峰中

第二十九頁(yè)，共三十三頁(yè)。30實(shí)際樣品存在的問(wèn)題：品種不合格項(xiàng)目乙醇/無(wú)水乙醇無(wú)聚山梨酯80溶劑殘留：環(huán)氧乙烷（3倍,1ppm），二氧六環(huán)（10倍,10ppm）丙二醇有關(guān)物質(zhì)：二甘醇（2－5倍），一縮二丙二醇（100倍）等聚乙二醇4