研一上課分子細(xì)胞學(xué)

粘附分子與疾病粘附分子的病理生理粘附分子在心血管病理過(guò)程中的作用粘附分子在生長(zhǎng)發(fā)育中的作用粘附分子在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用粘附分子在炎癥、凝血、組織損傷修復(fù)中的作用粘附分子在免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用粘附分子的病理生理

粘附分子在心血管病理過(guò)程中的作用（一）CAM與心肌缺血-再灌注損傷（MIRI）在心肌缺血-再灌注后不同時(shí)間，不同CAM的作用不同①再灌注后20mim，多形核白細(xì)胞(PMN)上的L-選凝素可很快從激活的細(xì)胞表面釋放，造成白細(xì)胞的滾動(dòng)狀態(tài)，這是白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附的先決條件。隨著再灌注時(shí)間的延長(zhǎng)，PMN表面β2整合素（CD11/CD18）的表達(dá)上調(diào)（4h）

②隨著再灌注時(shí)間的延長(zhǎng)，內(nèi)皮細(xì)胞表面P-選凝素（20mim）、ICAM-1(1h)和E-選凝素（4h）的表達(dá)上調(diào)，心肌細(xì)胞表面也出現(xiàn)ICAM-1的表達(dá)

間接-通過(guò)β2整合素與EC的ICAM-1結(jié)合

③滾動(dòng)的PMN

直接-與EC的E-選凝素結(jié)合

機(jī)械堵塞作用

→PMN與EC粘附

損傷因子作用

細(xì)胞毒作用?

機(jī)械堵塞作用：

堵塞Cap→“無(wú)復(fù)流現(xiàn)象”

?

損傷因子作用：

PMN釋放的彈性蛋白酶、細(xì)胞因子等可擴(kuò)散至心肌細(xì)胞使其損傷

?

細(xì)胞毒作用：

PMN跨內(nèi)皮細(xì)胞遷移→通過(guò)β2整合素/ICAM-1途經(jīng)與心肌細(xì)胞粘附，直接釋放細(xì)胞毒性介質(zhì)造成其損傷

?

應(yīng)用選凝素、β2整合素和ICAM的單克隆抗體在不同動(dòng)物MIRI模型中均顯示了心肌壞死程度減輕，血清CPK活性降低等。表明：抗粘附分子治療可成為臨床預(yù)防MIRI的有效途徑

（二）CAM與動(dòng)脈樣硬化（AS）在人AS病變部位內(nèi)皮細(xì)胞上VCAM-1表達(dá)上調(diào)，通過(guò)VCAM-1/α4β1整合素途徑募集單核細(xì)胞，單核細(xì)胞又可激活內(nèi)皮細(xì)胞而誘導(dǎo)其上的VCAM-1、ICAM-1、E-選擇素等的表達(dá)，以使更多的單核細(xì)胞潤(rùn)。在人AS病變進(jìn)展時(shí)，某些細(xì)胞表面AM的表達(dá)則選擇性地下調(diào)或夾失，最近研究發(fā)現(xiàn)，AS病變部位巨噬細(xì)胞上CD11b和CD18表達(dá)下調(diào)

（三）CAM與血栓形成急性心梗，不穩(wěn)定心絞痛等疾病的病理變化均有血栓形成的參與。在血栓形成的多個(gè)環(huán)節(jié)中，血小板聚集、血小板與纖維蛋白原的結(jié)合、血小板與白細(xì)胞的結(jié)合均為細(xì)胞粘附過(guò)程，這其中涉及β1整合素、β3整合素、P-選凝素等AM。β3整合素是血小板聚集的最后共同通路，應(yīng)用αⅡbβ3受體拮抗劑作為一類度的抗小板藥物治療急性心梗等疾病?

粘附分子在生長(zhǎng)發(fā)育中的作用在胚胎發(fā)育分化的過(guò)程中，細(xì)胞粘附分子的表達(dá)具有嚴(yán)格的時(shí)相性，這種時(shí)相性表達(dá)可決定胚胎細(xì)胞間的相互作用，在細(xì)胞的生長(zhǎng)，分化和組織的構(gòu)建中發(fā)揮重要作用（一）介導(dǎo)細(xì)胞間的識(shí)別（二）促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化（三）控制細(xì)胞遷移?

粘附分子在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用

目前已知腫瘤轉(zhuǎn)移是個(gè)復(fù)雜的過(guò)程（連續(xù)），并具有高度選擇性，其間涉及腫瘤細(xì)胞之間和腫瘤細(xì)胞與宿主組織之間一系列復(fù)雜的相互作用，參與該過(guò)程的有多種基因產(chǎn)物，如CAM，基質(zhì)分解酶、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)因子、血管新生因子、生長(zhǎng)因子等。現(xiàn)已證實(shí)，腫瘤組織中有多種細(xì)胞外基質(zhì)成分和CAM的改變，且腫瘤細(xì)胞還能誘導(dǎo)周圍ECM發(fā)生有利于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的重構(gòu)，這些改變賦予了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力

（一）腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤部位脫離

原因：腫瘤細(xì)胞表面鈣粘素（如E-）表達(dá)↓、細(xì)胞之間粘附性↓

基因轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)證實(shí)：鈣粘素可限制或逆轉(zhuǎn)腫瘤的轉(zhuǎn)移行為

（二）腫瘤細(xì)胞穿過(guò)基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)入淋巴S或血液S

“內(nèi)向侵襲”

CAM介導(dǎo)

腫瘤細(xì)胞--------與基底膜、ECM粘附→釋放蛋白酶→降介ECM、破壞基底膜→通過(guò)細(xì)胞移動(dòng)→血循環(huán)

（三）腫瘤細(xì)胞在血循環(huán)中的移動(dòng)

①腫瘤細(xì)胞ICAM-1表達(dá)↓，而血中SICAM-1表達(dá)↑→封閉αLβ2的作用→LC、NKC識(shí)別瘤細(xì)胞能力↓→

②腫瘤細(xì)胞→通過(guò)自身粘附或與纖維蛋白沉積物結(jié)合→瘤血栓→逃避免疫監(jiān)視→

③通過(guò)整合素家族中的GPⅡb/Ⅲa的介導(dǎo)與血小板粘附→腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視→

（四）腫瘤細(xì)胞與易位器官EC的選擇性粘附

轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞在易位器官穿過(guò)血管壁的第一步是與血管內(nèi)皮細(xì)胞的特異性粘附，已證明是由CAM介導(dǎo)的。而且腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移所具有器官特異性與不同器官血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的AM不同有關(guān)

易轉(zhuǎn)移入

皮膚黑色素瘤（表達(dá)α4β1）---------肺

（原因：肺血管EC上VCAM-1表達(dá)非常豐實(shí)）

易轉(zhuǎn)移入

胃Ca、結(jié)腸Ca（表達(dá)sle寡糖）---------肝

（原因：E-選凝素主要分布在肝臟）（五）腫瘤細(xì)胞穿過(guò)血管基底膜及破壞細(xì)胞外基質(zhì)

“外向侵襲”

腫瘤C從Cap和小V進(jìn)入組織

①→通過(guò)表達(dá)的整合素粘附分子、CD44、LM受體等介導(dǎo)→與內(nèi)皮下基底膜（SEM）成分粘附→在細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)下→腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生蛋白酶（金屬蛋白酶、絲氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶）→降介SEM成分→腫瘤外向轉(zhuǎn)移→腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂、血管生成→轉(zhuǎn)移灶

②直接穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞→腫瘤外向轉(zhuǎn)移→腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂、血管生成→轉(zhuǎn)移灶

?

粘附分子在炎癥、凝血、組織損傷修復(fù)中的作用

（一）AM在炎癥反應(yīng)中的作用AM在下列過(guò)程中參與：WBC在Cap中的滾動(dòng)、WBC的激活、WBC與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附、WBC穿血管游走AM在急性炎癥、慢性炎癥性疾病均發(fā)揮作用，而且還是移植排異反應(yīng)的始動(dòng)因素①AM介導(dǎo)WBC與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用→炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)②AM介導(dǎo)LC與抗原提呈細(xì)胞之間相互作用→激活TLC→效應(yīng)細(xì)胞→對(duì)移植物細(xì)胞的殺傷反應(yīng)?

因此人們?cè)噲D使用阻斷粘附的方法治療炎癥性疾病。有：

①特定粘附分子的單抗

②合成的粘附分子配體的多肽

③人工合成的作為選凝素配體的寡糖

（二）AM在止血和凝血中的作用

血小板是參與止血，凝血和血栓形成過(guò)程的主要效應(yīng)細(xì)胞，其與內(nèi)皮下基底膜及血漿中粘附蛋白之間的粘附和血小板相互之間的聚集，是由多種粘附分子參與的過(guò)程。

GPⅡb/Ⅲa（三）AM在組織損傷修復(fù)中的作用

?組織損傷→炎癥反應(yīng)→EC、WBC的AM表達(dá)↑→WBC粘附、游出→清除病菌、壞死組織→有利于再生、修復(fù)

?組織修復(fù)過(guò)程中多種細(xì)胞的游走是纖連蛋白與其受體結(jié)合介導(dǎo)的錨著依賴過(guò)程。

單核-巨噬