2020年重癥哮喘診斷與處理中國專家共識

2020年重癥哮喘診斷與處理中國專家共識前言n重癥哮喘（severe

asthma）表現(xiàn)為p控制水平差，嚴重影響患者生活質量p占用巨額醫(yī)療資源，加重社會經(jīng)濟負擔p是哮喘致殘、致死的主要原因n提髙重癥哮喘的診治水平具有重要意義p改善哮喘的整體控制水平、預后p降低醫(yī)療成本內容提要1.中華老年雜志.2015;34(4):345-352n

一、定義n

二、流行病學和疾病負擔n

三、病理和病理生理學n

四、影響哮喘控制的因素n

五、臨床表型n

六、診斷和評估n

七、處理n

八、新的治療藥物和方法評價一、定義n在過去的1年中n第4級或第5級哮喘藥物治療才能夠維持控制u第4級治療能夠維持控制，但降級治療會失去控制u第4級治療不能維持控制，而需要采用第5級治療n或即使在上述治療下仍表現(xiàn)為“未控制”哮喘控制癥狀和減少未來風險的階梯治療一、定義n重癥哮喘分為以下2種情況：①

單純重癥哮喘u第4級治療能夠維持控制，但降級治療會失去控制②

重癥難治性哮喘（severe

refractory

asthma）u第4級治療不能維持控制，而需要采用第5級治療n重癥哮喘具有高度的未來風險p來自疾病本身的風險（哮喘急性發(fā)作和肺功能損害）p藥物不良反應的風險二、流行病學和疾病負擔n重癥哮喘的發(fā)病率在成人和兒童中均無明確的流行病學資料p2014年ERS和ATS：重癥哮喘占哮喘患者的5%～10%n中國哮喘患病和發(fā)病危險因素的流行病學調查（CARE）結果顯示p我國14歲及以上青少年和成人哮喘患病率為1.24%p重癥哮喘占5.99%二、流行病學和疾病負擔n重癥哮喘患者住院和急診就醫(yī)頻率明顯增加，導致疾病診治過程中公共衛(wèi)生資源消耗巨大p美國重癥哮喘治療每年人均直接費用高達14

212美元p西班牙為2

635歐元p英國為2

912-4

217英鎊p韓國為2

214美元p中國為11

603元人民幣（約折合1

730美元，2013-2014

年）三、病理和病理生理學1.

氣道炎癥異質性明顯2.

嚴重氣道重塑3.

與遺傳因素相關4.

糖皮質激素反應性降低1、氣道炎癥異質性明顯n重癥哮喘氣道炎癥分為p嗜酸粒細胞性p中性粒細胞性p混合粒細胞性p少炎癥細胞性n各炎癥亞型的結構性、生理性及臨床特征不同1、氣道炎癥異質性明顯n重癥哮喘患者p誘導痰中嗜酸粒細胞及中性粒細胞數(shù)量升高更為明顯pIL-4、IL-5、IL-13等Th2型細胞因子的表達水平明顯增加p肥大細胞在氣道平滑肌中的浸潤pThl7細胞可調節(jié)中性粒細胞性炎癥pIL-17、IL-22及IL-6等細胞因子生成Th細胞分化與機體免疫Th細胞分化與氣道炎癥2、嚴重氣道重塑n氣道重塑出現(xiàn)更早也更為嚴重n其上皮層及平滑肌層明顯增厚n其外周血中成纖維細胞數(shù)量也明顯增高n氣流受限持續(xù)甚至不可逆n氣道高反應性持續(xù)2、嚴重氣道重塑3、與遺傳因素相關n存在遺傳易感性pIL-4受體α的單核苷酸多態(tài)性與持續(xù)性氣道炎癥、重癥哮喘急性加重及黏膜下肥大細胞浸潤相關pIL-6受體突變與肺功能降低和哮喘嚴重程度相關n可能與遺傳藥理學相關pβ2受體單核苷酸基因多態(tài)性Gly16純合子患者對支氣管舒張劑的作用呈現(xiàn)明顯鈍化現(xiàn)象p促腎上腺皮質激素釋放激素受體1基因多態(tài)性，與激素抵抗相關4、糖皮質激素反應性降低n使用糖皮質激素治療后臨床癥狀無明顯改善且外周血或痰中嗜酸粒細胞無明顯減少pGR具有基因多態(tài)性，突變GR與配體結合的親和力下降pGRβ表達增加可導致激素敏感性降低p吸煙等誘發(fā)氧化應激反應可導致組蛋白去乙?；富钚韵陆祊GR磷酸化p肥胖哮喘患者的MAPK磷酸酶-1被抑制p核因子-кB對GR的阻斷作用4、糖皮質激素反應性降低四、影響哮喘控制的因素1.

依從性差2.

有害環(huán)境因素未去除3.

藥物4.

存在共患疾病1、依從性差①

擔心激素不良反應而拒絕ICS治療②

不能正確使用藥物吸入裝置③

癥狀好轉則自行減量或停藥④

不能定期來醫(yī)院復診⑤

擅自采用所謂能“根治”哮喘的“驗方”2、有害環(huán)境因素未去除①

過敏原②

煙草煙霧③

大氣污染④

職業(yè)性暴露3、藥物n可能誘發(fā)哮喘發(fā)作的藥物有數(shù)百種之多p非甾體類抗炎藥（NSAID）pβ-受體阻滯劑p血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）n其機制為p藥物過敏p藥物反應4、存在共患疾病五、臨床表型1.

早發(fā)過敏性哮喘2.

晚發(fā)持續(xù)嗜酸粒細胞炎癥性哮喘3.

頻繁急性發(fā)作性哮喘4.

持續(xù)氣流受限性哮喘5.

肥胖相關性哮喘五、臨床表型六、診斷和評估1.

診斷和評估的內容2.

診斷和評估的步驟①

明確哮喘診斷②

明確是否屬于重癥哮喘③

明確共存疾病和危險因素④

區(qū)分哮喘的表型1、診斷和評估的內容2、步驟：明確哮喘診斷n往往缺乏典型哮喘的特征性p全套肺功能測定p峰流速監(jiān)測p必要時還需要經(jīng)過1個療程的治療試驗再次復查肺功能n容易與其他類似哮喘的疾病相混淆p胸部影像學檢查，特別是HRCT成人可能誤診為重癥哮喘的疾病2、步驟：明確是否屬于重癥哮喘n以下幾點為重癥哮喘未控制的常見特征：A.癥狀控制差：a.

哮喘控制問卷（ACQ）評分>1.5，哮喘控制測試（ACT）評分<20b.

或符合GINA定義的未控制B.頻繁急性發(fā)作：前一年需要2次或以上連續(xù)使用全身性激素（每次3d以上）2、步驟：明確是否屬于重癥哮喘C.

嚴重急性發(fā)作：前一年至少1次住院、進入ICU或需要機械通氣D.

持續(xù)性氣流受限：盡管給予充分的支氣管舒張劑治療仍存在持續(xù)的氣流受限（FEV1占預計值%<80%，F(xiàn)EV1/FVC<正常值下限）E.

高劑量ICS或全身性激素（或其他生物制劑）可以維持控制，但只要減量哮喘就會加重2、步驟：明確共存疾病和危險因素n首先應當評估患者的依從性和吸入技術p血清皮質醇和茶堿濃度p吸入器帶電子計數(shù)器或遙感裝置n有關的共存疾病p特應質和過敏癥（包括對真菌致敏）、鼻炎-鼻竇炎、鼻息肉、肥胖、神經(jīng)精神因素（特別是焦慮和抑郁）等n主動和被動吸煙n大氣污染2、步驟：④區(qū)分哮喘的表型n哮喘的表型是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的結果n目前還沒有被廣泛接受的特異性哮喘表型的定義n識別特定表型的一些特征，有助于預測患者不同的自然病史n區(qū)分表型最終可能促成靶向治療或其他更有效的治療方法小結：重癥哮喘的診斷與評估流程七、處理1.

教育與管理2.

環(huán)境控制3.

心理治療4.

藥物治療1、教育與管理①

提高治療依從性②

掌握吸入裝置的使用方法③

提高自我管理水平提高治療依從性n判斷患者依從性狀態(tài)n分析導致患者依從性差的原因n據(jù)患者存在的問題制定針對性的解決方案n開發(fā)具有漏吸提醒功能的吸入裝置n推廣應用IVR系統(tǒng)和移動互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療平臺掌握吸入裝置的使用方法n國外研究報道：n70%～80%的患者不能正確使用吸入裝置n許多醫(yī)生也不能正確指導患者如何使用好吸入裝置nGINA2014推薦：n要基于不同藥物、不同患者和費用選擇適合的吸入裝置n最好鼓勵患者參加裝置的選擇過程n在使用pMDI時接上貯霧罐可改善吸入效果并減少藥物的不良反應提高自我管理水平n健康教育團隊（包括醫(yī)生、藥師和護士）有效指導的哮喘自我管理n可大大降低哮喘患者的致殘率n能減少1/3～2/3的哮喘相關住院、急診就診和非預期就醫(yī)、誤工/誤學時間及夜間憋醒等提高自我管理水平n哮喘行動計劃包括A.

自我監(jiān)測B.

對治療方案和哮喘控制水平周期性評估C.

在癥狀和（或）PEF提示哮喘控制水平變化時如何及時調整治療方案以達到并維持哮喘控制D.

如何及時接受治療提高自我管理水平n常用的評估和監(jiān)測工具有：

p哮喘控制測試（ACT）

p簡易峰流速儀（PEF）

p哮喘日記u有助于醫(yī)生及患者對哮喘嚴重程度、控制水平及治療的反應進行正確的評估n正確使用峰流速儀和準確記錄哮喘日記可有效預防和減少哮喘發(fā)作的次數(shù)2、環(huán)境控制①

有效減少或避免接觸變應原②

減少或避免接觸空氣中有害剌激因子③

戒煙及避免被動吸煙①

有效減少或避免接觸變應原A.

屋塵螨B.

帶毛動物C.

蟑螂D.

室外花粉和霉菌E.

室內霉菌F.

職業(yè)性致敏原②

減少或避免接觸空氣中有害剌激因子A.

氮氧化物B.

臭氧C.

SO2D.

酸性氣溶膠E.

甲醛F.

生物污染物（如內毒素）③

戒煙及避免被動吸煙n應鼓勵每一位有戒煙意向的吸煙者接受咨詢和必要的藥物治療p吸煙可能改變氣道炎癥進程p吸煙者對糖皮質激素敏感性降低p導致茶堿類藥物的半衰期縮短50%左右p煙草煙霧暴露與哮喘預后不良有關3、心理治療①

一般心理療法：A.

認知重建B.

疏導療法C.

家庭心理療法②

藥物療法：對于一般療法無效的心理障礙患者可加用抗焦慮或抗抑郁藥物以降低負面情緒，有助于哮喘的控制4、藥物治療①

糖皮質激素②

β2受體激動劑③

抗膽堿能藥物④

茶堿⑤

白三烯調節(jié)劑⑥

免疫抑制劑抗代謝藥物⑦

其他藥物①

糖皮質激素n重癥哮喘患者常需要同時給予高劑量ICS和口服激素治療A.

ICSpICS的劑量-療效反應存在個體差異p進一步加大ICS劑量（超過2000μg/d倍氯米松或等效劑量的其他ICS）

以及吸入超微顆粒的ICS對重癥哮喘可能更有效，并能減少全身激素

用量等，但目前支持證據(jù)還不多p治療重癥哮喘時選用環(huán)索奈德具有較好的療效和安全性pICS劑量過大，可能引起增加腎上腺抑制和兒童生長延遲等不良反應①

糖皮質激素B.

口服激素：已經(jīng)使用大劑量ICS維持治療，哮喘癥狀仍未控制的重癥哮喘患者常需加用口服激素作為維持治療。對于激素依賴性哮喘患者，應確定最低維持劑量，長期口服

每日給予≤7.5mg的潑尼松或其等效劑量對成人重癥哮喘有效有學者建議采用生物標志物指導激素的臨床應用

根據(jù)Eos和（或）FeNO水平指導重癥哮喘的治療價值仍存有爭議長期使用全身激素和大劑量ICS時，應對患者的體重、血壓、血糖、眼、骨密度和哮喘兒童的生長狀況進行監(jiān)測①

糖皮質激素C.

肌內注射長效激素：文獻報道肌內注射長效激素曲安西龍3ml可用于激素不敏感性重癥哮喘患者的治療其不良反應包括抑制腎上腺皮質和使患者易于產生依賴性應避免濫用基于不同年齡階段每日高劑量ICS的定義②

β2受體激動劑A.

許多重癥哮喘患者盡管接受ICS/SABA和（或）ICS/LABA聯(lián)合治療，仍存在持續(xù)的慢性氣流阻塞B.

在聯(lián)合LABA的基礎上逐步增加ICS劑量可能進一步改善哮喘的控制C.

不聯(lián)合ICS，僅單獨應用過多β受體激動劑（SABA、LABA）則可能導致哮喘惡化D.

當單獨使用超過推薦劑量的β受體激動劑時，可能使哮喘的病死率增高E.

皮下注射特布他林有助于控制重癥哮喘的發(fā)作和減少住院F.

特殊情況下，Ⅱ型脆性哮喘患者可以通過預先裝好藥的注射器自我注射腎上腺素②

β2受體激動劑n

重癥哮喘的治療中，LABA（沙美特羅或福莫特羅）聯(lián)合ICS的復方吸入制劑的療效明顯優(yōu)于單藥p目前臨床上較為廣泛應用的ICS和LABA的復方吸入制劑包括布地奈德/福莫特

羅（320/9μg）、氟替卡松/沙美特羅（500/50μg）和丙酸倍氯米松/福莫特

羅（100/6μg）p一些每日僅需1次給藥的LABA，例如茚達特羅（indacaterol）、卡莫特羅

（carotenol）、奧達特羅（olodaterol）和維蘭特羅（vilanterol）等和ICS

組成的復方制劑正在進行臨床試驗中p糠酸氟替卡松/維蘭特羅和莫米松/茚達特羅組成的復方吸入器已經(jīng)上市n

研究結果顯示，丙酸氟替卡松/福莫特羅、糠酸氟替卡松/維蘭特羅對重癥哮喘患者有效③

抗膽堿能藥物n

短效抗膽堿藥異丙托溴銨氣霧劑可減輕重癥哮喘患者的氣喘癥狀，并能減少因β受體激動劑過量使用所致的震顫和心悸等不良反應n

對于已經(jīng)應用中～高劑量ICS伴（或不伴）LABA的重癥哮喘患者，長效抗膽堿藥（LAMA）噻托溴銨可減少氣體陷閉，減少急性加重，改善肺功能n

每日1次給藥的格隆溴銨（glycopyrrolate）和蕪地溴銨（umeclidinium），每日2次給藥的阿地溴銨（aclidinium

bromide）等正在進臨床研究n

LABA/LAMA/ICS的三藥復方吸入劑（布地奈德、福莫特羅、噻托溴銨）已經(jīng)在一些

國家用于哮喘治療，其他三藥復方吸入劑，如布地奈德福莫特羅/格隆溴銨、莫米松/

茚達特羅/格隆溴銨和糠酸氟替卡松/維蘭特羅/蕪地溴銨等正在進行臨床試驗④

茶堿n對于重癥哮喘患者，茶堿聯(lián)合ICS治療可使哮喘容易控制n對于吸煙伴激素不敏感的哮喘患者，茶堿聯(lián)合低劑量ICS可明顯提高呼氣峰流速和哮喘控制程度n該藥在重癥哮喘中的地位尚無研究報道⑤

白三烯調節(jié)劑n多項關于未使用LABA的中～重癥

哮喘患者中的研究結果顯示，ICS

聯(lián)合白三烯調節(jié)劑對改善肺功能具

有一定療效n但阿司匹林過敏個體與非阿司匹林

過敏者相比，是否對白三烯調節(jié)劑

的反應性更好，目前尚無定論⑥

免疫抑制劑和抗代謝藥物n甲氨蝶呤可以顯著減少口服激素依賴性哮喘患者口服激素的劑量p連續(xù)治療4～5個月后，可使口服激素劑量平均減少50%n具有一定的不良反應，只能在?？漆t(yī)生指導下使用n其他藥物包括靜脈注射免疫球蛋白、氨苯砜（dapsone）、秋水

仙堿（colchicine）、羥氯喹（hydroxychloroquine）和環(huán)孢素

A等n缺乏高級別循證醫(yī)學證據(jù)，療效和安全性尚不明確，不宜常規(guī)使用⑦

其他藥物A.

大環(huán)內酯類：p有助于重癥哮喘的治療p但為避免對其產生耐藥和藥物不良反應（耳毒性、QT間期延長），加上治療獲益的不確定性，故不推薦將其用于重癥哮喘的治療B.

抗真菌藥p抗真菌藥用于伴過ABPA反復發(fā)作的重癥哮喘患者，可減少急性發(fā)作風險和改善癥狀p而對于不合并ABPA的重癥哮喘患者不推薦使用抗真菌藥八、新的治療藥物和方法評價1.

生物靶向藥物2.

支氣管熱成形術1、生物靶向藥物n哮喘可分為高Th2和低Th2的兩種表型n近年，針對高Th2表型患者的生物靶向治療藥物成為哮喘新藥開發(fā)的熱點之一n針對Th2反應驅動的重癥哮喘，生物靶向治療藥物帶來了新的希望1、生物靶向藥物①

抗IgE單抗②

抗IL-5單抗③

抗IL-13、IL-4單抗n這些針對Th2反應的靶向藥物,大多可以減少患者50%以上的急性加重,同

時對生活質量、肺功能以及哮喘癥狀評分也可以獲得一定程度的改善n只是重癥哮喘治療的一種補充,還不能替代常規(guī)的治療藥物抗IgE單抗n能夠特異性地與IgE的FCERI位點結合n阻斷IgE與肥大細胞、嗜堿性細胞等靶細胞結合n抑制IgE介導的肥大細胞和嗜堿性細胞的活化和脫顆粒n奧馬珠單抗p可以減少重癥哮喘的急性發(fā)作率，也可以在一定程度上改善生活質量、哮喘癥狀和肺功能等p作為哮喘的第5步治療（“疊加”治療）抗IgE單抗：奧馬珠單抗n需要根據(jù)患者血清IgE水平及體重來確定合適的給藥劑量和頻率n每次給藥的劑量為70～600mg皮下注射治療，每2～4周注射1次n長期使用安全性良好，也不增加注射后發(fā)生惡性腫瘤的風險n主要不良反應為注射部位的局部反應p需要重視的是注射后的過敏反應，有個別報道注射后發(fā)生危及生命p注射后嚴密觀察十分重要抗IL-5單抗n阻斷IL-5的作用,抑制體內的嗜酸性細胞增多p可以減少近50%的急性加重p減少約1/3的急診或住院率p還可以減少口服激素劑量p改善哮喘控制和肺功能等n抗IL-5單抗(美泊珠單抗)已經(jīng)分別被美國和歐盟批準上市n研發(fā)中的有抗IL-5單抗Reslizumaby和抗IL-5受體單抗Benralizumab等抗IL-13、IL-4單抗n抗IL-13單抗(Lebrikizumab)治療重癥哮喘的結果顯示p對骨膜蛋白水平高的患者可以減少超過50%的急性加重p但對骨膜蛋白低的患者則幾乎無效n抗IL-4受體(