對溴苯胺的全合成

對溴苯胺的全合成1（華南師范大學(xué)化學(xué)與環(huán)境學(xué)院，廣州510006）2（華南師范大學(xué)化學(xué)與環(huán)境學(xué)院有機(jī)化學(xué)研究所，廣州510006）摘要對溴苯胺是非常重要的有機(jī)化工原料，其合成過程要經(jīng)歷硝化、還原、保護(hù)、溴代、去保護(hù)等多個步驟。本實驗合成過程以硝基苯為原料，經(jīng)歷制備苯胺、乙酰苯胺、對溴乙酰苯胺等中間體的過程，最終制得目標(biāo)產(chǎn)物對溴苯胺。通過該實驗方法可制備純度較高的對溴苯胺，操作方法簡單，可控性強(qiáng)。關(guān)鍵詞對溴苯胺；親電取代；全合成TheTotalSynthesisofp-bromo-anilineAbstractp-bromo-anilineisveryimportanttotheorganicrawmaterials,whosesynthesisprocessincludenitrification,reductionandprotection,bromination,deprotectionandmuchmoresteps.Thesynthesisprocessusesnitrobenzeneasrawmaterial,throughintermediatessuchasaniline,acetyl-aniline,p-bromine-acetyl-aniline,finallyacquirethetargetproductp-bromine-aniline.Thesynthesismethodcanacquirehighlypurifiedp-bromo-aniline,whichhasasimplemethodofoperationandastrongcontrollability.Keywordsp-bromoaniline;electrophilicsubstitution;totalsynthesis1前言對溴苯胺及其應(yīng)用概述對溴苯胺是一種重要的染料原料，如偶氮染料、喹啉染料等，它也是有機(jī)合成和醫(yī)藥合成的重要中間體。對溴苯胺的相對分子質(zhì)量為172.03,熔點為66.4，有毒（LD50mg/kg）,其毒性較氯苯胺更強(qiáng)，可經(jīng)過皮膚吸收，具有溶血性，能引起膀胱癌。對溴苯胺不溶于水，易溶于乙醇和乙醚，從60%乙醇中析出正交晶系雙椎體針狀結(jié)晶。關(guān)于對溴苯胺的合成國內(nèi)外已有較多報道，其合成方法的研究日臻成熟。G.J.Fox［i］等人以苯酚為起始原料，通過合成特殊溴代試劑2,4,4,6-四溴-2,5-環(huán)己烯-1-酮，利用其對芳香胺的區(qū)域?qū)Ｒ环磻?yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物。李康蘭［2］等人在室溫下超聲波環(huán)境中合成制備對溴苯胺的中間體對溴乙酸苯胺，然后水解重結(jié)晶得到對溴苯胺。魯莉華⑶等人以W24型Raney2Ni為催化劑，雙氰胺為脫溴抑制劑（助催化劑），甲醇為溶劑，對對溴硝基苯催化加氫還原制備對溴苯胺的反應(yīng)進(jìn)行了研究。另外也可以通過硝化、還原、保護(hù)、溴代、去保護(hù)等多個步驟合成目標(biāo)產(chǎn)物［4］，該合成方法具有操作簡單、可控性強(qiáng)等特點。1.2實驗原理芳香硝基化合物還原是制備芳胺的主要方法，實驗室常用的方法是在酸性溶液中用金屬進(jìn)行化學(xué)還原，最常用的方法是使用錫-鹽酸來還原簡單的硝基化合物，也可以用鐵-醋酸法。苯胺很容易進(jìn)行酰基化反應(yīng)，即氨基中的氫原子被?；〈?，這樣可以保護(hù)芳胺的氨基。鹵素對苯環(huán)上的取代反應(yīng)屬親電取代反應(yīng)，苯環(huán)上如有取代基，則按取代基的親電取代定位規(guī)則進(jìn)行反應(yīng)。對溴乙酰苯胺在酸性條件下去保護(hù)生成目標(biāo)產(chǎn)物。本實驗的總反應(yīng)如下：*E-mail:953574241@

2實驗部分2.1試劑與儀器2.1.1試劑硝基苯；錫粒；濃鹽酸；50%氫氧化鈉；20%氫氧化鈉；氫氧化鈉固體；乙醚；冰醋酸；鋅粒；溴；乙醇；飽和亞硫酸氫鈉；除非另有說明，其余試劑均為分析純，實驗用水均為自來水。2.1.2儀器圓底燒瓶，50mL、lOOmL；球形冷凝管；直形冷凝管；接液管；錐形瓶；水蒸氣發(fā)生器；液位計；安全玻管；T形管；分液漏斗；刺形分餾柱；量筒；溫度計；燒杯；吸濾瓶;布氏漏斗；真空抽氣循環(huán)水泵；保溫漏斗；三口燒瓶；滴液漏斗；蒸餾彎頭；試紙；玻璃棒；膠頭滴管；電動攪拌器；止水夾；橡膠管；導(dǎo)氣管；橡膠塞；酒精燈。圖2水蒸氣蒸餾裝置圖3圖2水蒸氣蒸餾裝置圖3萃取 圖4分液圖1回流反應(yīng)裝置I圖5蒸餾裝置圖7抽濾裝置圖8圖5蒸餾裝置圖7抽濾裝置圖8氣體吸收裝置圖9電動攪拌裝置 圖10毛細(xì)管法熔點測定裝置 圖11反應(yīng)回流裝置II2.2實驗步驟2.2.1中間體苯胺的制備在lOOmL圓底燒瓶中加入9.0g錫粒，4mL硝基苯，裝上回流裝置。量取20mL濃鹽酸，分?jǐn)?shù)次從冷凝管口加入燒瓶并不斷搖動反應(yīng)混合物。若反應(yīng)太激烈，瓶內(nèi)混合物沸騰時，將圓底燒瓶放入冷水中片刻，使反應(yīng)緩慢。當(dāng)所有鹽酸加完后，將燒瓶置于沸水浴中加熱30min,使還原趨于完全，此時反應(yīng)物不再呈現(xiàn)硝基苯的黃色。使反應(yīng)物冷卻至室溫，在搖動下慢慢加入50%NaOH溶液，使反應(yīng)物呈堿性。將反應(yīng)瓶改為水蒸氣蒸餾裝置，進(jìn)行水蒸氣蒸餾直至蒸出澄清液為止。將餾出液放入分液漏斗中，加入20mLl乙醚進(jìn)行萃取，用粒狀氫氧化鈉干燥。將干燥后的混合液小心地傾入干燥的50mL圓底燒瓶中，在熱水浴上蒸去乙醚，收集到淺黃色的粗苯胺產(chǎn)品，產(chǎn)量3.08g,產(chǎn)率為82.8%。中間體乙酰苯胺的制備在50mL圓底燒瓶中放置10mL新蒸餾過的苯胺、15mL冰醋酸以及約O.lg鋅粉，裝上刺形分餾柱，插上溫度計，用量筒收集蒸出的水和乙酸。將圓底燒瓶在石棉網(wǎng)上用小火加熱回流，保持溫度計讀數(shù)于105°C約lh，反應(yīng)生成的水及少量醋酸被蒸出，當(dāng)溫度下降則表明反應(yīng)已經(jīng)完成。在攪拌下趁熱將反應(yīng)物倒入盛有l(wèi)OOmL冷水的燒杯中，冷卻后抽濾，用冷水洗滌粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品移至50mL圓底燒瓶中，加水至恰好浸沒粗產(chǎn)品，再過量10mL，置于石棉網(wǎng)上，加熱使粗產(chǎn)品溶解，冷卻，乙酰苯胺結(jié)晶析出，抽濾。晾干后得到白色的乙酰苯胺晶體，產(chǎn)量為12.90g,產(chǎn)率為86.9%。中間體對溴乙酰苯胺的制備在25OmL三口燒瓶上配置電動攪拌器、溫度計和滴液漏斗，并在滴液漏斗上連接氣體吸收裝置，以吸收反應(yīng)中產(chǎn)生的溴化氫。在100mL錐形瓶中，將12.9g乙酰苯胺溶解于約15mL乙醇中（加乙醇至恰好浸沒乙酰苯胺，再過量10mL），將4.83g溴溶解于11mL冰醋酸中，一邊攪拌一邊慢慢地將溴-冰醋酸溶液滴加至乙酰苯胺的醇溶液中，滴加速度以棕紅色的溴色較快褪去為宜。滴加完畢，在45C浴溫下，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h,然后將浴溫提高至60C，再攪拌一段時間，直到反應(yīng)混合物液面不再有紅棕色蒸氣溢出為止。在攪拌下將反應(yīng)物慢慢加至100mL冷水中，此時即有固體析出。若無固體析出，則收集混合液置于25OmL圓底燒瓶中，加熱蒸餾出過量的乙酸和水，冷卻。若有黃色，可加入飽和亞硫酸氫鈉水溶液洗滌，使溶液黃色恰好褪去。減壓過濾收集產(chǎn)物，并用冷水充分洗滌，用乙醇重結(jié)晶，得到白色針狀晶體，產(chǎn)量為3.48g，產(chǎn)率為17.0%。*E-mail:953574241@測量產(chǎn)物的熔點，初熔溫度為165.0r，全熔溫度為166.0°C，熔程為1.0°C，表明該產(chǎn)品純度較高。2.2.4目標(biāo)產(chǎn)物對溴苯胺的制備在100mL三口燒瓶上，配置球形冷凝管和滴液漏斗，向三口燒瓶中加入7.14g（丁效平，謝潔純合作實驗）對溴乙酰苯胺、15mL95%乙醇和少許沸石，加熱至沸，自滴液漏斗慢慢滴加8.5mL濃鹽酸。加畢，回流30min。加入25mL水使反應(yīng)混合物稀釋，將回流裝置改為蒸餾裝置，加熱蒸餾。將殘余物對溴苯胺鹽酸鹽倒入盛有100mL冰水的燒杯中，在攪拌下滴加20%氫氧化鈉溶液，使之剛好呈堿性。抽濾，水洗，抽干。用乙醇-水重結(jié)晶，自然晾干，得到灰白色晶體，產(chǎn)量為1.36g，產(chǎn)率為23.7%。測量產(chǎn)物的熔點，初熔溫度為62.0C，全熔溫度為64.0C，熔程為2.0C，表明該產(chǎn)品純度較高。3結(jié)果與討論實驗數(shù)據(jù)記錄與分析經(jīng)過數(shù)據(jù)處理，得出各個步驟的產(chǎn)量和產(chǎn)率，其中，制備對溴乙酰苯胺和對溴苯胺的產(chǎn)率較低，但是所得晶體的顏色和熔點或熔程與參考文獻(xiàn)相近，故本實驗制備對溴乙酰苯胺和對溴苯胺的純度較高，實驗結(jié)果具有一定的參考價值。表1實驗數(shù)據(jù)記錄和備注實際產(chǎn)量/g理論產(chǎn)量/g產(chǎn)率/%備注苯胺3.083.7282.8淺黃色透明液體乙酰苯胺12.9014.8586.9白色針狀晶體，略帶黃色對溴乙酰苯胺3.4820.4617.0白色針狀晶體對溴苯胺1.365.7423.7灰白色晶體制備條件選擇與優(yōu)化在對溴苯胺的全合成過程中，每個步驟都用到酸和涉及熱效應(yīng)，故酸性的選擇和溫度的控制對本實驗結(jié)果的影響尤其重要。中間體苯胺的制備苯胺的制備如果用直接的方法將氨基（-nh2）導(dǎo)入苯環(huán)上非?？嚯y，因此本步驟采用了在酸性條件下用金屬錫對硝基苯進(jìn)行化學(xué)還原，再用強(qiáng)堿分解配合物得到苯胺。同時，反應(yīng)完后，圓底燒瓶上黏附的黑褐色物質(zhì)，可用1：1鹽酸水溶液溫?zé)岢?。該反?yīng)放熱，要緩慢滴加硝基苯，且及時振搖與攪拌。若反應(yīng)太劇烈，要用冰水來散熱，以防溶液暴沸，且在高溫下，大部分硝基苯易被還原成醌，導(dǎo)致產(chǎn)率降低。反應(yīng)物中的硝基苯和鹽酸互不相溶，而這兩種液體與固體錫粒的接觸面很小，導(dǎo)致溶液中殘留小部分錫粒，還原反應(yīng)不能完全進(jìn)行，殘留有黃色的硝基苯，導(dǎo)致收集苯胺產(chǎn)品不純。故反應(yīng)過程中要充分振搖反應(yīng)物，使還原反應(yīng)順利進(jìn)行。中間體乙酰苯胺的制備苯胺可用酰氯、酸酐或與冰醋酸加熱來進(jìn)行酰化，由于冰醋酸易得，價格便宜，故采用了純的乙酸作為乙?；噭５姿崤c苯胺的反應(yīng)速率較慢，且反應(yīng)時間是可逆的，為了提高乙酰苯胺的產(chǎn)率，則采用冰醋酸過量的方法。為了保證原料冰醋酸（b.p.118°C）和苯胺充分反應(yīng)而不被蒸出，則利用分餾柱將生成的水*E-mail:953574241@(b.p.lOO°C)立即移去，促使反應(yīng)向生成物方向移動，應(yīng)控制分餾溫度在105°C左右，從而提高乙酰苯胺的產(chǎn)率。由于苯胺易被氧化，故加入少量鋅粉，防止苯胺在反應(yīng)過程中被氧化。但若加入過多則會出現(xiàn)不溶于水的氫氧化鋅，給產(chǎn)物后處理帶來麻煩，故以加入O.lg鋅粉為宜。重結(jié)晶時，部分乙酰苯胺(m.p.114°C)在83C時會熔化成液體，乙酰苯胺層中含有水，故出現(xiàn)油狀物，此油狀物不是雜質(zhì)，而是未溶于水而已熔化了的乙酰苯胺，所以應(yīng)繼續(xù)加入溶劑，直至完全溶解。中間體對溴乙酰苯胺的制備苯環(huán)鹵代反應(yīng)屬親電取代反應(yīng)，在反應(yīng)中使用溴-冰醋酸溶液，冰醋酸電離的氫離子增加了溴離子的親電性，使得溴在乙酰苯胺上更容易發(fā)生取代反應(yīng)而合成對溴乙酰苯胺。但滴加溴時滴速不宜過快，否則反應(yīng)太劇烈，會導(dǎo)致一部分溴和溴化氫一起逸出，并有可能產(chǎn)生二溴代物。故控制溴的滴速要適當(dāng)，以棕紅色的溴色較快褪去，溶液呈淺黃色為宜。反應(yīng)過程中，溫度不能過高，否則會使得溴fb.p.59°C)和醋酸(b.p.118°C)被蒸出，使得產(chǎn)率降低，故控制反應(yīng)溫度在45?60°C為宜。目標(biāo)產(chǎn)物對溴苯胺的制備對溴乙酰苯胺在酸性條件下去保護(hù)生成對溴苯胺，但滴加濃鹽酸不宜太快，否則反應(yīng)過于劇烈，會導(dǎo)致溶液暴沸。由于對溴苯胺易被氧化，故采用自然晾干的方式，不能烘干，否則會使對溴苯胺被氧化，影響產(chǎn)品純度。4結(jié)論本實驗合成過程以硝基苯為原料，用錫-濃鹽酸還原硝基苯為苯胺，用鋅-醋酸把苯胺乙?；梢阴１桨?，用溴單質(zhì)親電取代乙酰苯胺對位上的氫生成對溴乙酰苯胺，最后把對溴乙酰苯胺酸化生成目標(biāo)產(chǎn)物對溴苯胺，純度較高，操作簡單，可控性強(qiáng)。ReferencesG.J.Fox,G.Hallas,J.D.Hepworth,andK.