特發(fā)性(IPF肺纖維化)治療展望

關(guān)于特發(fā)性(IPF肺纖維化)治療展望第1頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月正確的治療在于正確的診斷第2頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月現(xiàn)今對IPF的共識彌漫性肺疾病(DPLD或ILD)

≠

特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)間質(zhì)性肺炎≠特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)特發(fā)性間質(zhì)性肺炎≠特發(fā)性肺纖維化(IPF)UIP/IPF，但是UIP病理表現(xiàn)不限于IPF第3頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月DPLD混亂的名稱DPLD彌漫性間質(zhì)性肺?。ˋTS專家共識）ILD間質(zhì)性肺?。ǖ?3版希氏內(nèi)科學2008）DLD彌漫性肺病（第3版呼吸內(nèi)科學2008）疾病侵犯部位：彌漫，雙側(cè)異質(zhì)性：多種多樣有別于：氣道病，感染性疾病，腫瘤性病，血管性疾病……..第4頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月DPLDDPLD的分類也是眾說紛紜，2000年發(fā)表的歐美專家共識是大多數(shù)人的認識一般說來：不是急性，不是腫瘤，不是一般生物源性感染第5頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月第6頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月DPLD≠IIP第7頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月DPLD間質(zhì)性肺炎≠IIP第8頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月舉例1藥物相關(guān)-胺碘酮施舉紅等，胺碘酮致肺損傷的臨床病理分析中華結(jié)核和呼吸雜志2006，35：394第9頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月第10頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月舉例3結(jié)節(jié)病第11頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月

慢性外源性過敏性肺泡炎-HP第12頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月DPLD-IIPIPF不等于

NSIPCOPDIPRBILDLIP第13頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月DPLD-IIPUIP不等于特發(fā)性肺纖維化第14頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月UIP/IPFCRP的有機結(jié)合是正確診斷的必要而正確診斷是正確治療的基礎(chǔ)第15頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月IPF現(xiàn)狀診斷不足–有之過度診斷–同樣存在不恰當?shù)闹委熗瑯咏o患者帶來痛苦第16頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月IPF診斷共識主要指標排除其它已知原因的間質(zhì)性肺疾病異常肺功能結(jié)果HRCT顯象示：雙肺基底部網(wǎng)狀異常改變經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）或支氣管肺泡灌洗液結(jié)果均，無組織學或細胞學改變支持其它疾病診斷AmRespCritCareMed.2000;161:646-664第17頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月IPF診斷共識說明：（1）肺活檢顯示UIP的組織病理學改變（2）排除其它間質(zhì)性肺病，如藥物所致，環(huán)境接觸，膠原結(jié)締組織病等（3）肺功能異常改變（4）影像學異常（5）當無肺活檢時需有4條主要標準和至少3條次要標準第18頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月第19頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月IPF的治療第20頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月IPF治療藥物治療抗炎癥性藥物：皮質(zhì)類固醇，效果不滿意抗纖維化藥物：目前學界熱切探索的目標

N乙酰半胱氨酸（福露詩，易維適….)

其他已曾被臨床應(yīng)用但效果欠佳：

INF-gamma,免疫抑制劑，秋水仙堿，雷公藤甙……

正在開發(fā)和研究的新途徑和新藥：很多，如吡非尼酮,酪氨酸激酶抑制劑….第21頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月IPF治療非藥物治療器官移植-單肺或雙肺移植胚胎，間充質(zhì)或其他體細胞移植第22頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月IFIGENIAstudy“Studyoftheeffects

ofhigh-doseN-acetylcysteine(NAC)

inidiopathicpulmonaryfibrosis”IdiopathicpulmonaryFibrosis

InternationalGroup

ExploringNACIAnnualDemedtsetal.,NEJM2005第23頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月IFIGENIAhypothesis“TreatmentofIPF

withprednisoneandazathioprine

plusNAC

hasabettereffectonFVCandDlco

thanwithprednisoneandazathioprine

plusplacebo”Demedtsetal.,NEJM2005第24頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月N-acetylcysteineinIPFVitalcapacity(%pred.)Months0612-0.1-0.2第25頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月DL,CO(%pred.)MonthsMonths0661212p=0.00300-8Demedtsetal.,NEJM2005第26頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月NAC治療IPF安全，副作用不大部分患者維持一定時間的穩(wěn)定未能防止急性加重的發(fā)生明確適應(yīng)癥，探求合宜的劑量提高其療效第27頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療Cat.No.ProductName1093PirfenidoneChemicalName:5-methyl-1-phenyl-2(1H)-pyridinone

第28頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療吡非尼酮是一種口服具有活性的小分子藥物，它能夠抑制膠原的合成，減少多種細胞因子的產(chǎn)生，抑制成纖維細胞的繁殖及其相應(yīng)細胞因子的興奮作用。主要藥效學實驗結(jié)果顯示，該藥具有良好的抗肺纖維化作用。我們的實驗室結(jié)果顯示，吡非尼酮可以明顯抑制體外成纖維細胞的增殖，從而減少膠原纖維的生成。動物急性毒性試驗表明：小鼠灌胃給藥的LD50為1112.4mg/kg。動物長期毒性研究結(jié)果表明未見明顯毒性反應(yīng)，提示本品使用較為安全第29頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月IPF治療由于基礎(chǔ)研究的進展，許多學者認為IPF是肺上皮細胞受損后，成纖維細胞過度增生，導致肺內(nèi)膠原過度沉積的結(jié)果。從抑制肺內(nèi)膠原纖維過度生成入手，對IPF進行干預(yù)治療。應(yīng)當是一條合理的途徑第30頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療臨床研究的背景資料RaghuG,JohnsonWC,LockhartD,etal.Treatmentofidiopathicpulmonaryfibrosiswithanewantifibroticagent,pirfenidone:resultsofaprospective,open-labelphaseIIstudy.AmJRespirCritCareMed.1999;159(4Pt1):1061-1069.第31頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療AzumaA,NukiwaT,TsuboiE,etal.Doubleblind,placebo-controlledtrialofpirfenidoneinpatientswithidiopathicpulmonaryfibrosis.AmJRespirCritCareMed.2005;171(9):1040-1047SelmanM,CarlosEG,AdrianS,etal.ADouble-blind,MulticenterStudyComparingPirfenidoneandPrednisoneforModerate-to-SeverePulmonaryFibrosis.Chest.2003;124(4):S116.第32頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療日前日本鹽野義公司已經(jīng)完成了治療IPF的Ⅲ期臨床試驗。據(jù)2008年4月美國胸科學會的學術(shù)會議介紹：入選的患者隨機接受吡非尼酮或安慰劑治療，52周后，163例給藥的患者與104例服用安慰劑的患者相比，其肺活量較為穩(wěn)定。吡非尼酮的主要副作用為日光性皮炎和食欲下降。第33頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療幾乎在同期，（2005-2008年）國內(nèi)也在上海睿新基因技術(shù)有限公司支持下開展了：吡非尼酮膠囊治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的Ⅱa期臨床試驗第34頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月IPF治療本試驗管理結(jié)構(gòu)主要研究者：朱元玨教授，徐作軍教授北京協(xié)和醫(yī)院參加研究人員：康健教授，李振華教授中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院李惠萍教授上海市肺科醫(yī)院陳萍教授沈陽軍區(qū)總醫(yī)院代華平教授首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院王思勤教授河南省人民醫(yī)院管理人員：吳駿，王漪上海睿星基因技術(shù)有限公司監(jiān)查人員：張嶺，周麗，劉湘麗，張華，馬彥麗，趙瑞，陳學峰，王曉婷上海睿星基因技術(shù)有限公司統(tǒng)計學負責人：蘇炳華教授泰格醫(yī)藥科技有限公司統(tǒng)計分析人員：魏朝暉博士泰格醫(yī)藥科技有限公司第35頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療監(jiān)查、稽查情況申辦單位先后委派劉湘麗、周麗、張嶺、張華、馬彥麗、趙瑞、陳學峰、王曉婷監(jiān)查本試驗，從2006年3月至2008年4月，共進行了145次現(xiàn)場監(jiān)查第36頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療嚴格按照GCP新藥臨床試驗要求保證每一位入選患者診斷符合要求嚴格按照方案隨訪和治療3年多的共同工作，大家均在多方面有了提高：對疾病，對患者，對新藥觀察，對共同合作第37頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療

試驗總體設(shè)計采用隨機、雙盲、多劑量、安慰劑對照、有基礎(chǔ)治療的多中心研究方法。治療組：400mg，tid組，24例

600mg，tid組，24例；安慰劑組（零劑量組）：也分為4粒，tid，12例

6粒，tid，12例治療組和安慰劑組的分配比例為2:2:1:1，采用分層隨機的方法分配病例。觀察時間1年第38頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月IPF治療-吡非尼酮觀察指標療效主要觀察指標：肺功能變化(包括動脈血氣分析)

六分鐘步行試驗(6MWT)結(jié)果變化生存率比較療效次要觀察指標：試驗期間病人急性加重事件(頻率和嚴重程度)

臨床癥狀變化（呼吸困難、咳嗽）胸部X線/HRCT所顯示肺間質(zhì)變化情況生活質(zhì)量變化(St.George醫(yī)院呼吸困難問題調(diào)查問卷)安全性指標：不良事件生命體征、體格檢查、實驗室檢查第39頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月IPF治療本試驗管理結(jié)構(gòu)主要研究者：朱元玨教授，徐作軍教授北京協(xié)和醫(yī)院參加研究人員：康健教授，李振華教授中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院李惠萍教授上海市肺科醫(yī)院陳萍教授沈陽軍區(qū)總醫(yī)院代華平教授首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院王思勤教授河南省人民醫(yī)院管理人員：吳駿，王漪上海睿星基因技術(shù)有限公司監(jiān)查人員：張嶺，周麗，劉湘麗，張華，馬彥麗，趙瑞，陳學峰，王曉婷上海睿星基因技術(shù)有限公司統(tǒng)計學負責人：蘇炳華教授泰格醫(yī)藥科技有限公司統(tǒng)計分析人員：魏朝暉博士泰格醫(yī)藥科技有限公司第40頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月IPF治療目的是通過臨床試驗觀察吡非尼酮膠囊對IPF患者肺功能(包括動脈血氣分析)、六分鐘步行試驗(6MWT)、生存率、生活質(zhì)量和X線影像學的治療效果，以評價吡非尼酮膠囊的安全性和有效性，同時確定最適當?shù)呐R床治療劑量。第41頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療受試者評價例數(shù)：72例男61女11平均年齡61.8±7.4歲平均病程23.6±33.1月SGRQ評分為45.6±19.9分CPR呼吸困難評分平均為5.9±3.6分FAS中，除吸煙史外（P<0.05，無臨床意義）治療前各組受試者在年齡、性別、病程、其他吸煙情況、環(huán)境接觸、身高、體重、SGRQ評分、癥狀、各項體征、咳嗽評分和呼吸困難評分等一般情況方面均沒有統(tǒng)計學差異（P>0.05）。各組情況詳見表2和表3。第42頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療基線時：平均VC占預(yù)計值的百分數(shù)為67.7±18.8％；平均FEV1.0占預(yù)計值的百分數(shù)為72.0±18.0％；平均TLC占預(yù)計值的百分數(shù)為66.8±14.4％。平均DLco占預(yù)計值的百分數(shù)為47.1±17.8％。平均DLco/VA占預(yù)計值的百分數(shù)為73.0±19.7％。平均PaO2為74.8±11.6mmHg。平均SaO2為94.6±2.3%。

6分鐘步行試驗：試驗前平均即刻SpO2為94.9±2.2%，停止平均即刻SpO287.9±7.2％平均距離為410.7±104.3m。FAS中，治療前各組受試者的肺功能檢查、血氣、影像學積分及6分鐘步行試驗等各項指標沒有統(tǒng)計學差異。P值均大于0.05。各組情況詳見表4至表6。第43頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療療效評價

表11.1顯示FAS中，受試者治療前后DLco的變化在12個月時較基線的差異三組之間有統(tǒng)計學差異。經(jīng)兩兩比較，這種差異主要來自于安慰劑與600mg治療組之間，P值為0.0016。

表11.2顯示結(jié)果與表11.1FAS相似，在PPS中，受試者治療前后DLco的變化在12個月時較基線的差異三組之間有統(tǒng)計學差異。經(jīng)兩兩比較，這種差異主要來自于安慰劑與600mg治療組之間，P值為0.0084。（表11.1和表11.2見第36和37頁）第44頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月IPF治療表11.1治療前后DLco的變化（FAS）時間點測量值差值（后－前）三組間比較P值A(chǔ)組B組C組A組B組C組基線N(Missing)23(1)20(3)24(0)MeanSD9.25±3.418.87±4.678.63±4.36Median(Min-Max)9.72(3.88～16.77)8.57(1.72～19.10)7.55(2.30～18.92)治療第3月N(Missing)24(0)23(0)24(0)23(1)20(3)24(0)0.4123MeanSD7.45±4.248.11±2.768.78±4.47-1.65±3.88-0.32±4.390.15±3.72Median(Min-Max)6.74(3.86～19.49)8.00(5.16～12.60)9.34(2.53～16.30)-0.87(-11.70～6.59)-0.18(-12.09～9.05)-0.24(-6.07～9.61)治療第6月N(Missing)24(0)23(0)24(0)23(1)20(3)24(0)0.5389MeanSD6.95±4.517.62±3.468.46±3.96-2.13±4.12-0.65±4.72-0.17±3.73Median(Min-Max)5.44(2.78～16.86)7.10(3.69～13.46)7.31(3.39～16.65)-0.90(-11.70～3.96)-0.76(-13.56～7.82)-0.44(-6.23～11.49)治療第9月N(Missing)24(0)23(0)24(0)23(1)20(3)24(0)0.7164MeanSD6.62±4.416.14±3.287.51±4.59-2.45±4.86-2.22±5.29-1.12±4.34Median(Min-Max)4.84(2.28～14.94)5.55(2.78～13.52)7.90(2.09～15.89)-2.91(-11.70～8.48)-0.76(-14.57～7.48)-1.16(-8.70～8.54)治療第12月N(Missing)24(0)23(0)24(0)23(1)20(3)24(0)0.0049MeanSD5.92±5.005.76±3.589.05±3.58-3.14±4.44-2.61±5.360.42±3.45Median(Min-Max)3.90(1.52～15.67)5.25(2.40～13.60)8.19(3.39～17.75)-2.36(-10.48～9.38)-1.69(-15.09～7.07)-0.33(-5.31～11.94)第45頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療DLco％的差異。FAS中各組患者治療前后受試者動脈血DLco％的變化，可見治療12個月時三組間的DLco％較基線的差異有統(tǒng)計學差異，P值小于0.05。經(jīng)兩兩比較，這種差異來自于安慰劑組與600mg組之間（P=0.014）。但在PPS中三組間差異的P值為0.1745，沒有統(tǒng)計學意義第46頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療治療前后受試者動脈血SaO2的變化治療12個月時三組間的SaO2較基線的差異有統(tǒng)計學差異，P值小于0.05。經(jīng)兩兩比較，這種差異來自于安慰劑組與400mg組之間（P=0.0055）PPS分析中各組患者治療前后SaO2的變化，與FAS分析的結(jié)果相似，可見治療12個月時三組間的SaO2較基線的差異有統(tǒng)計學意義，P值小于0.05。經(jīng)兩兩比較，這種差異來自于安慰劑組與400mg組之間（P=0.0085）。第47頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療治療前后6分鐘行走終止即刻的SpO2變化三組間在治療12個月時顯示出統(tǒng)計學差異，P值為0.0168，這種差異來自400mg治療組與安慰劑組之間，P值為0.0062。表17.2顯示的是PPS中，治療前后6分鐘行走終止即刻的SpO2變化，三組間在治療12個月時顯示出統(tǒng)計學差異，P值為0.0234，這種差異來自400mg治療組與安慰劑組之間，P值為0.0084。第48頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月吡非尼酮-IPF治療安全性觀察是新藥II期試驗中的最重要的部分安