上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 新華 兒童 兒童醫(yī)學(xué)中心 兒科學(xué) 之 哮喘進(jìn)展 兒科哮喘管理的新模式

兒科哮喘統(tǒng)計(jì)資料美國有900萬哮喘兒童1980－1994年哮喘發(fā)病率增加75％，<5歲160％每年誤學(xué)1280萬天對醫(yī)療的影響（2003）1270萬次就診190萬次哮喘相關(guān)急診5000死亡經(jīng)濟(jì)影響直接醫(yī)療費(fèi)用>每年11.5億間接醫(yī)療費(fèi)用每年4.6億處方藥物每年5億中國兒童發(fā)病率在10年(90年至00年)間上升了約65%AAAAI.AsthmaStatistics.2006,目前一頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)臨床特征臨床癥狀間歇癥狀咳嗽喘息氣急胸痛夜晨顯著差異各種誘因加重，惡化急救藥物使用頻率生物學(xué)標(biāo)志支氣管阻塞氣道平滑肌支氣管痙攣氣道炎癥（嗜酸細(xì)胞性）支氣管高反應(yīng)性氣道重塑目前二頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)哮喘病理改變粘液上皮纖維化平滑肌炎癥細(xì)胞EosNeuLym目前三頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)兒童哮喘通氣障礙正常中度FEV183%預(yù)計(jì)值輕度FEV1132%預(yù)計(jì)值重度FEV134%預(yù)計(jì)值目前四頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)氣道阻塞是可逆的？可逆的支氣管痙攣粘液過渡分泌組織水腫炎癥滲出氣道內(nèi)層損傷支氣管高反應(yīng)性不可逆？平滑肌增生肥大粘液腺增生肥大氣道壁增厚，狹窄失牽拉，氣道關(guān)閉血管分布增加神經(jīng)的增殖肺的生長發(fā)育目前五頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)自然病程對兒童哮喘產(chǎn)生有何作用？目前六頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)036TransientearlywheezersWheezingprevalenceNon-atopicwheezersIgE-associatedwheeze/asthmaSteinRTetal.Thorax1997Transientvs.Persistent

Wheezing11Transientearlywheezers00303030303036TransientearlywheezersWheezingprevalenceNon-atopicwheezersIgE-associatedwheeze/asthma11Transientearlywheezers3333336TransientearlywheezersWheezingprevalenceNon-atopicwheezersIgE-associatedwheeze/asthma11Transientearlywheezers3333336TransientearlywheezersWheezingprevalenceNon-atopicwheezersIgE-associatedwheeze/asthma11Transientearlywheezers3333336Wheezingprevalence1133333Ageinyears36Wheezingprevalence1133333WheezingprevalenceTransientearlywheezersTransientearlywheezersTransientearlywheezersNon-atopicwheezersNon-atopicwheezersIgE-associatedwheeze/asthmaIgE-associatedwheeze/asthma目前七頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)6歲以前的哮喘和喘息從無喘息，51%暫時(shí)性喘息，20％晚發(fā)喘息，14％持續(xù)喘息，14％目前八頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)暫時(shí)性喘息：與后期哮喘無關(guān)暫時(shí)早期喘息和喘息性支氣管炎常見于嬰幼兒和學(xué)齡前兒童與以下有關(guān)：病毒感染較小的氣道肺的大小男性低出色體重母親吸煙嬰兒期較低的肺功能（VmaxFRC）目前九頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)持續(xù)喘息：哮喘預(yù)測指數(shù)以下因素會(huì)增加小于3歲喘息兒童哮喘的危險(xiǎn)性：父母之一有哮喘特異性皮炎吸入性變應(yīng)原過敏過敏性鼻炎除去感冒的喘息外周血嗜酸細(xì)胞≥4％食物過敏源致敏1個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)或2個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)以下因素會(huì)增加小于3歲喘息兒童哮喘的危險(xiǎn)性：1個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)或2個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)以下因素會(huì)增加小于3歲喘息兒童哮喘的危險(xiǎn)性：1個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)或2個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)1個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)或2個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)1個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)或2個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)目前十頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)兒童持續(xù)哮喘相關(guān)因素母親有哮喘，孩子哮喘比例高達(dá)40%父母均有哮喘，小孩哮喘比例達(dá)70％兒童持續(xù)哮喘相關(guān)因素父母均有哮喘，小孩哮喘比例達(dá)70％母親有哮喘，孩子哮喘比例高達(dá)40%父母均有哮喘，小孩哮喘比例達(dá)70％目前十一頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)哮喘個(gè)體危險(xiǎn)環(huán)境過敏原微生物污染物異常修復(fù)持續(xù)炎癥氣道高反應(yīng)肺的生長/分化生物/遺傳學(xué)危險(xiǎn)因素免疫肺修復(fù)氣道損傷病毒感染吸入過敏原污染物/有毒物質(zhì)年齡哮喘特應(yīng)質(zhì)目前十二頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)哮喘/喘息的自然病程初始進(jìn)展<3歲13歲非特應(yīng)質(zhì)喘息兒90％無喘息晚期致敏早期致敏（HDM、貓狗）暴露程度特應(yīng)性喘息兒（HDM、貓、狗）肺功能喪失目前十三頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)哮喘和過敏在某些環(huán)境中不多見感染和微生物暴露可能對哮喘、過敏性疾病和自身免疫性疾病產(chǎn)生免疫如今這樣的暴露比以往更少目前十四頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)特應(yīng)質(zhì)危險(xiǎn)Th2Th1過敏原暴露增加（螨、寵物、新過敏原）TH2偏移疫苗（百白破）共生菌群的變化，由于：半無菌食物較清潔的水自然感染暴露和/或其嚴(yán)重度的減少：家庭規(guī)模減小抗生素治療（無菌樣狀態(tài)）住宿不很擁擠疫苗目前十五頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)病原體暴露的影響呼吸道病毒其他病毒細(xì)菌寄生蟲微生物暴露鼻病毒RSV甲肝皰疹EBV沙門氏菌H.P.分枝桿菌內(nèi)毒素胞壁酸真菌喘息發(fā)作誘因，危險(xiǎn)因素（？）保護(hù)－特應(yīng)質(zhì)（？）喘息－危險(xiǎn)，對特應(yīng)質(zhì)多無作用資料相左－過敏性疾病潛在保護(hù)－特應(yīng)質(zhì)潛在保護(hù)－特應(yīng)質(zhì)潛在保護(hù)－特應(yīng)質(zhì)潛在保護(hù)－特應(yīng)質(zhì)免疫調(diào)節(jié)，相左－特應(yīng)質(zhì)潛在保護(hù)－特應(yīng)質(zhì)（高密度感染）保護(hù)－特應(yīng)質(zhì)，危險(xiǎn)－喘息潛在保護(hù)－喘息關(guān)系弱－特應(yīng)性喘息目前十六頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)ICS能預(yù)防肺功能受損嗎？目前十七頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)兒童哮喘管理研究：CAMP

210對照組312尼多酸鈉8mgBid208對照組311布地奈德200μgBid1041輕中度哮喘兒童，4～5年隨訪實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)AlbuterolasneededforsymptomsofasthmaOralprednisoneforexacerbationofasthmaBeclomethasoneifasthmacontrolwasinadequateTheChildhoodAsthmaMenegementProgramResearchGroup.NEnglJMed2000,343:1054-1063目前十八頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)長期使用布地奈德或尼多酸鈉(CAMP)0123401234110105100959001.251.000.750.500.250.00布地奈德尼多酸鈉安慰劑布地奈德尼多酸鈉安慰劑布地奈德vs安慰劑，P＝0.36尼多酸鈉vs安慰劑，P=0.56布地奈德vs安慰劑，P<0.01尼多酸鈉vs安慰劑，P=0.56擴(kuò)張劑治療后FEV1替加治療TheChildhoodAsthmaMenegementProgramResearchGroup.NEnglJMed2000,343:1054-1063預(yù)計(jì)值％累計(jì)概率目前十九頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)遠(yuǎn)期肺功能(CAMP)02412162428364048SRP(26%)NSRP(74%)1101051009590Meanpost-BDFEV1%StudyVisits(MonthsSinceRandomization)N=99074.4%:0.6%/year25.6%:2.9%/yearConerRAetal.AmJRespirCritCareMed2004;170.234-241目前二十頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)氣道重塑有生理學(xué)意義嗎？作為快速下降的原因和激素對疾病逆轉(zhuǎn)的失敗，氣道重塑有生理學(xué)意義嗎？它似乎出現(xiàn)在疾病所有嚴(yán)重程度似乎與疾病控制與或氣道功能并不相關(guān)似乎對吸入激素治療沒有可重復(fù)的應(yīng)答目前二十一頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)PEAK研究:兒童早期哮喘的預(yù)防篩選進(jìn)入治療PrimaryOutcome隨訪1monthYears1&2Year3InterimEfficacyTestsRandomize隨機(jī)，多中心，雙盲，平行，安慰劑對照研究2852－3歲哮喘高危兒童氟替卡松44μg/puffor安慰劑(2pufftwicedaily)GuibertTW,etal.NEnglJMed.2005;354,1985-1987目前二十二頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)ICS,肺功能和哮喘癥狀(PEAK)1.000.950.900.850.800.75PropotionofEpisodeDays0246810121416182022242628TreatmentPediodObervationPediodP=0.006P=0.78GuibertTW,etal.NEnglJMed.2005;354,1985-1987目前二十三頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)安全性：ICS和身高變化(PEAK)GuibertTW,etal.NEnglJMed.2005;354,1985-1987目前二十四頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)結(jié)果(PEAK)氟地卡松和安慰劑組持續(xù)哮喘發(fā)病率沒有差異在2年的治療期中，氟地卡松治療組兒童比安慰劑組兒童更少有持續(xù)發(fā)作目前二十五頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)治療能改變哮喘的自然病程嗎？有些兒童易出現(xiàn)疾病進(jìn)展和肺功能的降低，但并非所有兒童均是如此旨在不可逆氣道阻塞預(yù)測物的研究經(jīng)常出現(xiàn)的氣道重塑并非與臨床相關(guān)ICS治療對有炎癥標(biāo)記物的病人非常有效，但似乎不能改變疾病的自然進(jìn)程目前二十六頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)應(yīng)該如何治療兒童哮喘？目前二十七頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)哮喘管理指南：共識(shí)－循證NHLBI和NIH：國家哮喘教育和預(yù)防項(xiàng)目（NAEPP）1991，1997，2002，2007GINA:1993（嚴(yán)重度）－2006（控制）目前二十八頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)2006GINA變化哮喘分類：按控制狀況控制部分控制未控制加重哮喘治療目的是達(dá)到并維持控制難治性哮喘更強(qiáng)調(diào)癥狀和氣流受限的可變性（PEF）目前二十九頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)2006GINA哮喘管理建立伙伴關(guān)系明確并降低危險(xiǎn)因素的暴露評(píng)價(jià)，治療和監(jiān)測哮喘（哮喘控制測試）哮喘加重的處理特殊情況合并狀況：鼻竇炎，GRED特殊類型：職業(yè)性，阿司匹林敏感特殊環(huán)境：懷孕，外科手術(shù)，過敏反應(yīng)目前三十頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)TreatingtoAchieveControl(GINA2006)評(píng)價(jià)哮喘控制水平是否日間哮喘癥狀>2次/周？活動(dòng)和鍛煉受限？緩解藥物使用>2次？PEF或FEV1<80％去年有無加重以上為1－2＝部分控制；>2＝未控制明確病人的常規(guī)治療藥物治療調(diào)整目前三十一頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)哮喘控制不佳的獨(dú)立預(yù)測因子預(yù)測因子口服皮質(zhì)激素>2次/過去1年任何非計(jì)劃就診/過去1年哮喘住院普通專家作哮喘診治ICS用量≥4支吸入LABA≥4支吸煙醫(yī)生診斷COPD男性黑人較低受教育程度Oddsrati1.91.21.40.60.70.72.21.91.51.41.1目前三十二頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)哮喘控制水平(GINA2006)特征控制（所有）部分控制（任何一周出現(xiàn)任何一種）未控制日間癥狀≤2x/周>2x/周在任何1周≥3部分控制特征活動(dòng)受限無任何夜間癥狀/覺醒無任何所需緩解藥≤2x/周>2x/周肺功能（PEF或FEV1）正常>80%預(yù)計(jì)值或個(gè)人最好值加重?zé)o≥1x年1在任何1周目前三十三頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)基于控制的哮喘管理(GINA2006)目前三十四頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)治療階梯（2006GINA）STEP1STEP2STEP3STEP4STEP5哮喘教育和環(huán)境控制PRN速效β2激動(dòng)劑控制物選擇選1選1加1或更多口服皮質(zhì)激素（最低劑量）低劑量ICS低劑量ICS＋LABA中－高劑量ICS＋LABA抗IgE白三烯調(diào)節(jié)劑中－高劑量ICS白三烯調(diào)節(jié)劑低劑量ICS＋白三烯調(diào)節(jié)劑緩釋茶堿低劑量ICS＋緩釋茶堿目前三十五頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)小于5歲兒童治療(GINA2006)對于5歲以下的兒童，GINA指南指出很少可用推薦治療的資料和文獻(xiàn)但在這年齡組，有記錄的控制哮喘最好的治療是ICS，并且在Step2用低劑量ICS作為初始的控制治療目前三十六頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)各種哮喘治療的作用LABAsLABA有增加哮喘相關(guān)加重和死亡的危險(xiǎn)應(yīng)該僅用于其他藥物沒有很好控制的哮喘，或其嚴(yán)重度需要2種維持治療的病人LABA與一定量的ICS一起使用有效色甘酸類不再推薦用于哮喘治療目前三十七頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)各種哮喘治療的作用白三烯受體調(diào)節(jié)劑作為哮喘控制治療起著更為突出的作用，尤其在成人減輕哮喘癥狀，改善肺功能，減輕氣道炎癥和加重出色的安全性對輕度持續(xù)哮喘最為有效加用ICS有效但不如LABA目前三十八頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)ICS療效、安全性和局限性療效控制氣道炎癥，減輕癥狀，改善生活質(zhì)量和肺功能，降低AHR、發(fā)作頻率、嚴(yán)重度、死亡率副作用大劑量長期：腎上腺抑制，減少骨密度在兒童：輕度，暫時(shí)降低生長速率局限性不影響遠(yuǎn)期氣道重塑目前三十九頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)如何處理哮喘發(fā)作（加重）？目前四十頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)處理哮喘加重(GINA2006)哮喘惡化：紫紺、思睡，說話困難、心動(dòng)過速、胸部充氣過度、輔助呼吸肌、肋間凹陷嚴(yán)重發(fā)作可能威脅生命，需要密切觀察當(dāng)出現(xiàn)氣急、嚴(yán)重發(fā)作、需要緩解藥物超過每4小時(shí)一次，而且癥狀無改善時(shí)，應(yīng)指導(dǎo)病人或護(hù)理人員尋求迅速醫(yī)療迅速緩解氣流阻塞和低氧血癥，防止進(jìn)一步惡化或復(fù)發(fā)主要治療是SABAs反復(fù)使用、全身激素和給氧目前四十一頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)通常哪些疾病與哮喘相關(guān)并可能并發(fā)兒童哮喘？目前四十二頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)常見兒童過敏性疾病目前四十三頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)鼻竇炎、過敏性皮炎和哮喘

合并發(fā)病率鼻竇炎60％－80％過敏性哮喘病人有鼻炎鼻竇炎普通人群10－20%過敏性皮炎嚴(yán)重兒童：100％有吸入性過敏原過敏；75％發(fā)展為過敏性呼吸道疾?。ㄏ?或鼻結(jié)膜炎）輕中度：26％發(fā)展為過敏性呼吸道疾病目前四十四頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)食物過敏和哮喘合并發(fā)病率4％－8％哮喘成人和兒童有食物過敏2－29％哮喘兒童有食物誘發(fā)的呼吸癥狀在城市哮喘兒童中普遍存在嚴(yán)重哮喘加重的危險(xiǎn)因素目前四十五頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)哮喘和過敏性鼻炎的治療可能重疊避免/環(huán)境控制是兩者治療的關(guān)鍵鼻內(nèi)激素減低輕度哮喘的哮喘和鼻炎癥狀單用抗組胺藥或聯(lián)合減充血?jiǎng)┛蓽p輕哮喘和鼻炎癥狀半胱胺酰白三烯是上下氣道的炎癥介質(zhì)LTRA，LTRA＋抗組胺，或LTRA＋I(xiàn)CS改善哮喘和鼻炎癥狀并減少炎癥反應(yīng)免疫治療可減少季節(jié)性鼻結(jié)膜炎病人發(fā)生哮喘目前四十六頁\總數(shù)五十七頁\編于二十點(diǎn)哮喘和GERD經(jīng)常同時(shí)出現(xiàn)*P≤0.0001