原料藥工藝研究與控制

原料藥工藝研究與控制—CTD格式的基本要求與解讀第一頁，共六十九頁。內(nèi)容一覽◆1、藥品質(zhì)量與控制思路◆2、關(guān)于CTD◆3、關(guān)于產(chǎn)品工藝◆4、

API生產(chǎn)工藝研究與控制-CTD解讀◆5、API生產(chǎn)與控制缺陷分析◆6、新版CTD的特點第二頁，共六十九頁。1、藥品質(zhì)量-CMC研究的核心藥品質(zhì)量包材選擇質(zhì)量標準特性研究貯藏條件有效期確定工藝研究結(jié)構(gòu)研究第三頁，共六十九頁。藥品質(zhì)量控制模式的躍遷質(zhì)量源于檢測（QbT)質(zhì)量源于生產(chǎn)（QbP)質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）強調(diào)質(zhì)量標準的終點控制強調(diào)工藝過程的控制指控重點前置在研發(fā)設(shè)計階段，強調(diào)對產(chǎn)品和工藝的深刻理解,從根本上控制或減少雜質(zhì)的產(chǎn)生第四頁，共六十九頁。從QbT到QbD研發(fā)與評價重心的轉(zhuǎn)移質(zhì)量檢測與標準產(chǎn)品與工藝●根本區(qū)別：不僅僅求證與原研藥的“一致”，更要關(guān)注如何始

終確保與原研藥的“一致”●做到：◆明確關(guān)鍵物料的屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及潛在的高

風險變量◆理解產(chǎn)品異常的根源并加以控制第五頁，共六十九頁。QbD基本邏輯途徑第六頁，共六十九頁。2、CTD（CommonTechnicalDocument)

模塊1

地區(qū)管理資料1.1通用技術(shù)文件目錄2.1通用技術(shù)文件引言2.2質(zhì)量綜述2.3非臨床報告2.4臨床報告2.5非臨床綜述2.6臨床綜述2.7模塊3質(zhì)量模塊4非臨床研究報告模塊5臨床研究報告模塊2非通用文件通用文件第七頁，共六十九頁。CTD各模塊內(nèi)容◆模塊1：地區(qū)管理資料，本模塊包括那些對各地區(qū)特殊的文件，例如申請表或在各地區(qū)被建議使用的標簽，其內(nèi)容和格式可以由每個地區(qū)的相關(guān)注冊機構(gòu)來指定◆模塊2：CTD文件概述，本模塊是對藥品質(zhì)量，非臨床試驗和臨床試驗方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，在該模塊中應(yīng)該提供以下多個方面的內(nèi)容和數(shù)據(jù)：藥品主要參數(shù)綜合評論性的分析，總結(jié)和分析主要毒性及臨床數(shù)據(jù)，對背離要求和指導原則的說明；公司使用的非臨床和臨床策略；遞交數(shù)據(jù)中的非臨床管理規(guī)范GLP，臨床管理規(guī)范GCP狀況的評論；利弊總結(jié)；試驗清晰的圖表總結(jié)◆模塊3：質(zhì)量部分，文件提供藥物在化學、制劑和生物學方面的內(nèi)容◆模塊4：非臨床研究報告，文件提供原料藥和制劑在毒理學和藥理學試驗方面的內(nèi)容◆模塊5：臨床研究報告，文件提供制劑在臨床試驗方面的內(nèi)容第八頁，共六十九頁。原料藥質(zhì)量控制體系原料藥質(zhì)量控制包裝、貯存條件原材料/試劑/溶劑過程控制原料藥質(zhì)量標準操作參數(shù)環(huán)境控制過程檢測中間體檢測第九頁，共六十九頁。CTD原料藥質(zhì)量部分內(nèi)容框架2.3.S.1基本信息2.3.S.1.1藥品名稱提供原料藥的中英文通用名、化學名，化學文摘（CAS)號以及其他名稱（包括國外藥典收載的名稱），應(yīng)與中國藥典或上市產(chǎn)品收載一致2.3.S.1.2結(jié)構(gòu)提供原料要的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說明，應(yīng)與中國藥典或上市產(chǎn)品收載一致2.3.S.1.3理化性質(zhì)提供文獻（一般來源于藥典和默克索引等）收載的原料藥的物理和化學性質(zhì)，具體包括如下信息：性狀（如外觀、顏色、物理狀態(tài)）；熔點或沸點；比旋度，溶解性，溶液Ph,分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理常態(tài)（如多晶型、溶劑化物、水合物），粒度等第十頁，共六十九頁。2.3.S.2生產(chǎn)信息2.3.S.3特性鑒定2.3.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)確證：*列出結(jié)構(gòu)確證的主要方法（元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和結(jié)果。詳細信息參見申報資料3.2.S.3.1*說明結(jié)構(gòu)確證用樣品的精致方法，純度，對照品的來源及純度

模塊3中該部分要說明的情況：*結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證的手段對產(chǎn)品結(jié)構(gòu)進行解析，如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑或者多晶型問題要詳細說明*提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的純度、批號，明確精致方法，如用到對照品，應(yīng)說明對照品的來源、純度及批號；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜進行分析，具體要求見《化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則》第十一頁，共六十九頁。（2）理化性質(zhì)模塊2中應(yīng)說明情況*詳細信息參見申報資料3.2.S.3.1（標注頁碼）*多晶型的研究方法和結(jié)果

*溶劑化物/或水合物的研究方法和結(jié)果

*粒度檢查方法和控制要求模塊3中應(yīng)說明的情況*提供詳細的理化性質(zhì)信息，包括：性狀（如外觀、顏色、物理狀態(tài)）；熔點或沸點；比旋度，溶解性，吸濕性，溶液pH，分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），力度等。*說明晶型研究信息，以充分證明與原研品的一致性及自身產(chǎn)品批間的晶型一致性。如選擇與原研品不一致的晶型，應(yīng)有充分的依據(jù)。第十二頁，共六十九頁。2.3.S.3.2雜質(zhì)按下表列明已鑒定的雜質(zhì)：雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源……雜質(zhì)情況分析*結(jié)合起始原料可能引入的雜質(zhì)、原料藥的制備工藝（中間體、副產(chǎn)物）、降解產(chǎn)物等，對可能存在的雜質(zhì)進行全面的分析和研究，包括有機雜質(zhì)，無機雜質(zhì)，殘留溶劑和金屬雜質(zhì)等，分析雜質(zhì)的來源（合成原料引入的，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物、貯藏、使用過程講解產(chǎn)生的，或者其他途徑引入的，如：水、空氣、設(shè)備等）和類別（有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、殘留溶劑和金屬雜質(zhì)等），明確雜質(zhì)的性質(zhì)（一般毒性雜質(zhì)或者是特殊毒性雜質(zhì)），說明雜質(zhì)的去向，如何控制。*應(yīng)提供對本品的降解途徑與講解產(chǎn)物進系統(tǒng)研究的詳細的試驗資料和充分的文獻資料，明確本品的講解途徑與講解產(chǎn)物。*結(jié)合起始原料和本品的制備工藝，詳細提供對原料藥可能存在的基因毒性雜質(zhì)所進行的分析、研究和控制的資料，并根據(jù)ICHM7指導原則的要求，制定合理的控制策略，必要時定入本品的質(zhì)量標準中。第十三頁，共六十九頁。雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)類別雜質(zhì)來源性質(zhì)雜質(zhì)去向及控制提供已知雜質(zhì)相關(guān)資料，若為法定雜質(zhì)（藥典雜質(zhì)），應(yīng)提供購買的證明材料，明確批號純度等信息若為自制，提供制備工藝、結(jié)構(gòu)研究資料和標定資料雜質(zhì)詳細分析表：第十四頁，共六十九頁。2.3.S.4原料藥的控制2.3.S.4.1質(zhì)量標準按下表方式提供質(zhì)量標準（方法不必詳細描述，可簡述為HPLC，或中國藥典方法等），質(zhì)量標準詳細信息參見申報資料3.2.S.4.1(注明頁碼）放行標準：理解為內(nèi)控標準貨架期標準：理解為注冊標準，一般認為是產(chǎn)品質(zhì)量的最低限度為保證產(chǎn)品質(zhì)量，放行標準常高于貨架期標準第十五頁，共六十九頁。檢查項目方法放行標準限度貨架期標準限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘渣粒度分布晶型其他含量第十六頁，共六十九頁。?標準制定的合理性應(yīng)提供充分的試驗資料與文獻資料，證明仿制品的質(zhì)量與已上市原研產(chǎn)品的質(zhì)量是一致的，仿制品的貨架期標準是合理可行的，且不低于現(xiàn)行的技術(shù)指導原則與各國藥典的要求按下表方式提供質(zhì)量標準，如放行標準和貨架期標準的方法、限度不同，應(yīng)分別進行說明，并與其它藥典標準（CP、BP、USP、EP等）進行比較第十七頁，共六十九頁。檢查項目方法放行標準限度貨架期標準限度BPUSP……外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘渣粒度分布晶型其他含量第十八頁，共六十九頁。2.3.S.4.2分析方法列明各色譜方法的色譜條件：有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、含量等。并與其它藥典收載方法進行比較。分析方法詳細信息參見申報資料3.2.S.4.2（注明頁碼）。示例如下：有關(guān)物質(zhì)比較：

通過對不同方法的比較說明主要項目（有關(guān)物質(zhì)等）的選擇依據(jù)申報標準BPUSPEP等方法液相條件限度第十九頁，共六十九頁。2.3.S.4.3分析方法的驗證按照《化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導原則》《化學藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導原則》《化學藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則》《化學藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導原則》等以及《中華人民共和國藥典》附錄中有關(guān)的指導原則提供方法學驗證資料，可按檢查方法逐項提供，以表格形式整理驗證結(jié)果，并提供相關(guān)驗證數(shù)據(jù)和圖譜細信息參見申報資料3.2.S.4.3（注明頁碼）

第二十頁，共六十九頁。項目可接受標準驗證結(jié)果專屬性分離度不得小于2.0，主峰純度因子應(yīng)大于980線性和范圍定量限準確度各濃度下的平均回收率均應(yīng)在98.0%~102.0%之間，9個回收率數(shù)據(jù)的相對標準差（RSD)應(yīng)不大于2.0精密度相對標準差不大于2.0溶液穩(wěn)定性耐用性主峰的拖尾因子不大于2.0，主峰與雜質(zhì)峰必須達到基線分離，各條件下的含量數(shù)據(jù)（n=6)的相對標準差應(yīng)不大于2.0%含量測定方法學驗證總結(jié)

示例如下：第二十一頁，共六十九頁。2.3.S.4.4批檢驗報告提供至少三個連續(xù)批次（批號：）的檢驗報告，參見申報資料3.2.S.4.4（注明頁碼）注音問題：A、項目齊全B、重要項目應(yīng)有數(shù)據(jù)，不應(yīng)只是符合規(guī)定。如：有關(guān)物質(zhì)應(yīng)按標準要求逐條列出具體數(shù)字，已知雜質(zhì)，未知雜質(zhì)（最大），雜質(zhì)總量等。溶出度應(yīng)列出6個檢測數(shù)據(jù)等等

第二十二頁，共六十九頁。2.3.S.4.4質(zhì)量標準制定依據(jù)提供充分的依據(jù)（包括我國與ICH頒布的指導原則、各國現(xiàn)行版藥典、原研廠同品種質(zhì)量對比研究結(jié)果等），證明質(zhì)量標準制定的合理性。說明各項目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)提供和已上市原研廠生產(chǎn)的原料藥（或相應(yīng)的制劑）進行的質(zhì)量對比研究的資料及結(jié)果，以充分證明仿制品的質(zhì)量與已上市原研品的質(zhì)量是一致的質(zhì)量標準制定依據(jù)以及質(zhì)量對比研究結(jié)果參見申報資料3.2.S.4.5（注明頁碼）

第二十三頁，共六十九頁。對雜質(zhì)譜的解讀和限度的說明明確是否有超出鑒定限度的新雜質(zhì)，并按照國內(nèi)外相關(guān)的指導原則要求對這些雜質(zhì)進行必要的定性研究，以證明其與原研廠產(chǎn)品中所含雜質(zhì)結(jié)構(gòu)是一致的，且雜質(zhì)含量不高于原研廠產(chǎn)品1、與原研廠結(jié)構(gòu)一致的雜質(zhì)，雜質(zhì)含量不高于原研廠該雜質(zhì)的質(zhì)量標準限度，應(yīng)注意穩(wěn)定期雜質(zhì)的變化2、明確是否有超出鑒定限度的新雜質(zhì)，并按照國內(nèi)外相關(guān)指導原則要求進行必要的定性研究，說明雜質(zhì)來源，毒性，安全范圍，合理限度第二十四頁，共六十九頁。2.3.S.5對照品藥典對照品：來源、批號。自制對照品：提供詳細的制備方法、結(jié)構(gòu)研究、含量和純度標定的方法及結(jié)果。詳細信息參見申報資料3.2.S.5（注明頁碼）

第二十五頁，共六十九頁。2.3.S.6包裝材料和容器1、包材類型、來源及相關(guān)證明文件：

注：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等例如，復合膜袋包裝組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復合膜袋提供包材的檢驗報告（可來自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商）2、闡述包材選擇依據(jù)3、描述針對所有選用包材進行的支持性研究項目包裝容器包材類型包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質(zhì)量標準編號第二十六頁，共六十九頁。2.3.S.7穩(wěn)定性2.3.S.7.1總結(jié)進行的穩(wěn)定性研究1、樣品情況2、考察條件3、考察指標和結(jié)果4、對變化趨勢進行分析，并提出貯存條件和有效期5、可以表格形式提供以上資料批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點批量包裝試驗類型如影響因素，加速試驗等試驗條件計劃取樣點已完成取樣點第二十七頁，共六十九頁。2.3.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案

*應(yīng)承諾對上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時通知管理當局*提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案第二十八頁，共六十九頁。2.3.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總按下表簡述研究結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件考察項目方法及限度試驗結(jié)果性狀目視觀察，應(yīng)符合質(zhì)量標準的規(guī)定

在0至18月考察期間，各時間點均符合規(guī)

有關(guān)物質(zhì)HPLC法，雜質(zhì)A不得過0.3%，其他單一雜質(zhì)不得過0.1%，總雜質(zhì)不得過0.8%

在0至18個月考察期間，雜質(zhì)A最大為0.15%，單一雜質(zhì)最大為0.08%，總雜質(zhì)最大為0.4%，未顯示出明顯的變化趨勢

含量HPLC法，不少于98.0%

在0至18個月考察期間，含量變化范圍為98.4%（最低值）至99.6%（最大值），未顯示出明顯的變化趨勢

第二十九頁，共六十九頁。3、關(guān)于生產(chǎn)工藝重要性：●藥品質(zhì)量（穩(wěn)定、可控）是通過良好的生產(chǎn)工藝與過程控制來實現(xiàn)和保證的●QbD:“好的藥品是生產(chǎn)出來的，更是系統(tǒng)研發(fā)所賦予的”——工藝研發(fā)和設(shè)計決定了藥品的質(zhì)量●ICHQ11：原料藥生產(chǎn)工藝研發(fā)的目的是建立一個能夠持續(xù)生產(chǎn)出預期質(zhì)量（CQA）原料藥的商業(yè)化生產(chǎn)工藝目錄第三十頁，共六十九頁。技術(shù)方面：◆工藝過程（CTD資料中是哪些部分）是整個質(zhì)量控制體系的重要組成部分，是CTD資料中重點強化的部分（審評中重點關(guān)注的）◆雜質(zhì)譜分析的重要線索◎雜質(zhì)來源與去向——副產(chǎn)物、異構(gòu)體、中間產(chǎn)物、目標化合物降解或氧化還原、殘留溶劑、試劑等◎雜質(zhì)征對性控制的措施——參數(shù)控制、工藝清除、純化措施◎雜質(zhì)控制的策略——源頭控制、過程控制、終點控制第三十一頁，共六十九頁。法規(guī)方面：◆申報產(chǎn)品的工藝批準后即成為企業(yè)生產(chǎn)該藥品的法定生產(chǎn)工藝，也是監(jiān)管該產(chǎn)品的法定依據(jù)◆《藥品管理法》第十條：“藥品必須按照國家藥品標準和國家局批準的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)，生產(chǎn)記錄必須完整準確。改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝，必須報原批準部門審核批準”第三十二頁，共六十九頁。4、API生產(chǎn)工藝研究與控制◆3.2.S.2生產(chǎn)信息◎3.2.S.2.1生產(chǎn)商◎

3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制◎

3.2.S.2.3物料控制◎

3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制◎

3.2.S.2.5工藝驗證和評價◎

3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)第三十三頁，共六十九頁。工藝開發(fā)的終極目標——獲得符合目標產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）關(guān)鍵物料屬性CMA關(guān)鍵工藝步驟關(guān)鍵工藝參數(shù)CPP第三十四頁，共六十九頁。基于QbD的重要問題1.起始物料的基本特征和選擇依據(jù)是什么？特征：①化學名稱，組成和結(jié)構(gòu)明確②有商業(yè)來源，有資質(zhì)的生產(chǎn)③理化性質(zhì)明確，穩(wěn)定的滿足工藝要求④有公認的制備方法可查，質(zhì)量可控⑤越接近API的起始原料質(zhì)控越嚴格第三十五頁，共六十九頁。選擇依據(jù)：①質(zhì)量第一原則：對API質(zhì)量有重大影響的步驟應(yīng)自行生產(chǎn)與掌控②雜質(zhì)可控原則：顯著影響API雜質(zhì)譜的生產(chǎn)步驟應(yīng)放在API工藝中，根據(jù)SM工藝與結(jié)構(gòu)的復雜性、后續(xù)工藝對SM所含雜質(zhì)的清除能力選擇合適的SM③全程質(zhì)控的原則：供應(yīng)商的資質(zhì)（應(yīng)有晚上的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，如共線生產(chǎn)與清洗驗證）、良好的溝通合作（如SM工藝或過程控制有變化，應(yīng)及時告知API生產(chǎn)廠家，以便及時進行必要的變更研究）第三十六頁，共六十九頁。2、起始物料的標準怎么建立？質(zhì)量如何控制？●標準：雜質(zhì)：依據(jù)起始原料生產(chǎn)工藝和結(jié)構(gòu)進行相應(yīng)的

雜質(zhì)譜分析，評估各雜質(zhì)在原料藥生產(chǎn)工

藝條件下，對API的影響制定標準

例如某API研發(fā)中發(fā)現(xiàn)成品中有雜質(zhì)Q含量0.27%，超過指導原則單個未知雜質(zhì)限度0.10%的規(guī)定，多種純化措施難以降低其含量。研究推斷該雜質(zhì)結(jié)構(gòu)后，分析其來源為起始原料中的雜質(zhì)X經(jīng)后續(xù)反應(yīng)得到的溴代物，理論分析及相應(yīng)的試驗表明后續(xù)工序難以去除該雜質(zhì)，取雜質(zhì)X不同含量的起始物料進行工藝耐受性試驗，表明若要得到雜質(zhì)Q合格的成品，起始物料中的雜質(zhì)X必須控制在0.07%以內(nèi)，據(jù)此確立了起始物料雜質(zhì)控制標準。第三十七頁，共六十九頁。異構(gòu)體：可根據(jù)國內(nèi)外API質(zhì)量標準，反過

來對SM的異構(gòu)體進行要求水分、無機鹽：可根據(jù)工藝中的反應(yīng)類型

確定，如無水反應(yīng)中，原料的水

分應(yīng)嚴格控制；無機鹽對催化劑有

中毒作用，應(yīng)嚴格控制●控制：對SM標準的控制對供應(yīng)商進行嚴格的審計和技術(shù)約定第三十八頁，共六十九頁。3、SM合理性論證與評估考察方面：★雜質(zhì)譜情況包括異構(gòu)體、共存物、基因毒性雜質(zhì)★分析方法的合理性★雜質(zhì)與衍生物在后續(xù)反應(yīng)中被清除的能力第三十九頁，共六十九頁。4、關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs)是什么？如何確定？

“關(guān)鍵”：為確保藥品符合要求而確立的必須被

控制在預先確定的標準范圍（較窄）

之內(nèi)的工藝步驟、工藝條件、試驗要

求或其他有關(guān)的參數(shù)或項目。

關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)對終產(chǎn)品的質(zhì)量有重要影響，關(guān)鍵工藝參數(shù)的微小變化即可對后續(xù)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生明顯影響第四十頁，共六十九頁。關(guān)鍵步驟確定：①依據(jù)經(jīng)驗如格氏反應(yīng)對反應(yīng)環(huán)境、設(shè)備及試劑干燥情況要求嚴格而被定為關(guān)鍵步驟②依據(jù)研究結(jié)果如某反應(yīng)對加料順序要求嚴格，因加料順序不同而產(chǎn)物各異，而被定為關(guān)鍵步驟③依據(jù)慣例接近API的步驟第四十一頁，共六十九頁。具體而言：●涉及關(guān)鍵雜質(zhì)的形成和清除的步驟——包括后處理、萃取分相和結(jié)晶環(huán)節(jié)●引入API特征關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的步驟，如關(guān)鍵基團或手性中心●采用或產(chǎn)生基因毒性化合物的步驟●采用一類溶劑或有毒金屬的步驟●多試劑、催化劑、溶劑等多個變量會影響反應(yīng)結(jié)果的復雜步驟●最終純化步驟以上情況均被定位為關(guān)鍵步驟第四十二頁，共六十九頁。關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）的界定：●有較高風險水平（不易控制）的工藝參數(shù)●對API的CQAs（關(guān)鍵質(zhì)量屬性）產(chǎn)生重要影響的參數(shù)●在生產(chǎn)操作中，生產(chǎn)工藝的正常操作范圍（NORs）與經(jīng)證實的可接受范圍（PRA）接近，可被定為關(guān)鍵工藝參數(shù)。假設(shè)某加料環(huán)節(jié)被證實須在5分鐘內(nèi)完成，工人的正常加料速度與之接近，則可將該加料時間被定為關(guān)鍵工藝參數(shù)第四十三頁，共六十九頁。5、工藝驗證要體現(xiàn)的問題有哪些？●驗證方案是否包含了對所有關(guān)鍵工藝步驟的控制要求●驗證中是否對所有關(guān)鍵工藝參數(shù)進行了控制和監(jiān)測●驗證方案/驗證報告中的工藝參數(shù)與申報資料中部分描述的工藝參數(shù)是否一致●驗證報告中是否對背離方案和異常現(xiàn)象進行了分析評估●驗證結(jié)果是否證明了原料藥質(zhì)量符合質(zhì)量標準的要求，分析雜質(zhì)譜是否與歷史數(shù)據(jù)具有可比性或更優(yōu)第四十四頁，共六十九頁。6、CTD資料中生產(chǎn)工藝的開發(fā)部分怎么注意？撰寫內(nèi)容：●提供工藝路線的選擇依據(jù)，通過對整個工藝研發(fā)過程的綜述與數(shù)據(jù)分析，證明工藝的合理性●

提供詳細的研究資料（研究方法、結(jié)果、結(jié)論），以說明關(guān)鍵步驟、工藝參數(shù)范圍確定的合理性●詳細說明工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（批量、設(shè)備、工藝參數(shù)、工藝路線等）及相關(guān)支持性驗證研究資料——工藝研究數(shù)據(jù)匯總表●工藝轉(zhuǎn)移與放大的詳細支持性研究信息——中試方案、驗證方案等第四十五頁，共六十九頁。撰寫要求：●應(yīng)為工藝優(yōu)化、驗證和控制要求提供依據(jù)，尤其是關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定●從小試中試大生產(chǎn)的規(guī)模，以及規(guī)模變更所帶來的各種參數(shù)變化情況，參數(shù)變更要詳細說明原因●每個關(guān)鍵參數(shù)都要進行規(guī)模相關(guān)的研究，最終確定的參數(shù)應(yīng)有充分的依據(jù)第四十六頁，共六十九頁。API研究的重中之重——雜質(zhì)控制雜質(zhì)譜評估與分析反應(yīng)終點判斷工藝參數(shù)控制關(guān)鍵工藝步驟雜質(zhì)去向分析雜質(zhì)來源分析雜質(zhì)控制策略質(zhì)量控制標準第四十七頁，共六十九頁。雜質(zhì)譜分析的思路和切入點●思路：“以源為始”

◎不是僅僅局限于從得到的分析結(jié)果-色譜圖開始分析產(chǎn)品雜質(zhì)情況，而是從雜質(zhì)來源的分析入手，結(jié)合產(chǎn)品的實際生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)特點等分析可能存在于產(chǎn)品中的中間體、副產(chǎn)物、降解物、反應(yīng)物料等各種潛在雜質(zhì)，通過雜質(zhì)譜分析全面掌握產(chǎn)品的雜質(zhì)概貌，根據(jù)各類潛在雜質(zhì)的風險級別，有針對性地建立合適的分析方法，以確保各種潛在雜質(zhì)的有效檢出和確認第四十八頁，共六十九頁?！蚋欕s質(zhì)譜對安全性試驗或臨床試驗結(jié)果產(chǎn)生的影響，并結(jié)合相關(guān)指導原則、文獻信息等評估雜質(zhì)的可接受水平，確立上市產(chǎn)品的雜質(zhì)控制限度◎同時，通過雜質(zhì)譜分析明確可能的雜質(zhì)來源和去向，在制備工藝設(shè)置相應(yīng)雜質(zhì)的針對性控制措施，并通過產(chǎn)品包裝和貯藏條件的研究，有效抑制藥品的降解，實現(xiàn)從雜質(zhì)產(chǎn)生的源頭主動性地把控藥品雜質(zhì)。第四十九頁，共六十九頁?！袂腥朦c：中國藥典、ICH成員國藥典等收載的同品種標準控制的雜質(zhì)作為基本雜質(zhì)。根據(jù)原料藥的具體合成工藝，依據(jù)有機化學原理分析可能產(chǎn)生的中間體、副產(chǎn)物、生產(chǎn)中的各類降解物以及可能殘存于終產(chǎn)品中的物料和反應(yīng)試劑；根據(jù)原料藥的化學結(jié)構(gòu)特點，分析可能的降解途徑和降解物，輔以適當?shù)膹娏到庠囼炗枰则炞C●研究結(jié)果：

以列表的形式對樣品與原研品進行所有雜質(zhì)種類、含量及分布的比較和分析，甄別哪些雜質(zhì)為原研藥中不存在的新增雜質(zhì)，哪些為超過原研藥及指導原則規(guī)定的超量雜質(zhì)，并參照雜質(zhì)研究相關(guān)技術(shù)指導原則的思路，重點研究論證新增雜質(zhì)及超量雜質(zhì)的可接受性。第五十頁，共六十九頁。雜質(zhì)分析與控制策略——風險級別第五十一頁，共六十九頁。雜質(zhì)控制思路

雜質(zhì)控制要體現(xiàn)系統(tǒng)性與針對性

原則上，仿制藥的標準應(yīng)采用國內(nèi)外藥典、國家標準中最嚴格的標準，雜質(zhì)的控制一般包括每個明確的已知雜質(zhì)、每個明確的未知特定雜質(zhì)、任何非特定雜質(zhì)（不超過鑒定限度）以及總雜質(zhì)，關(guān)注是否進行了高毒性雜質(zhì)與一般毒性雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)與一般雜質(zhì)、新增雜質(zhì)與超量雜質(zhì)、特定雜質(zhì)與非特定雜質(zhì)、單個雜質(zhì)與總雜質(zhì)的研究與控制。

第五十二頁，共六十九頁。

試驗表明現(xiàn)有技術(shù)的確無法鑒定某個雜質(zhì)時，至少要提供此雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的充分證據(jù)來表明它可歸屬為母體化合物或某側(cè)鏈等有關(guān)物質(zhì)，將其作為明確的未知雜質(zhì)使用適當?shù)姆治鰳俗R手段進行識別和控制。如采用HPLC法的相對保留時間識別某特定未知雜質(zhì)，需要進行充分的方法耐用性的驗證，并在質(zhì)量標準中增加色譜柱品牌、長短、內(nèi)徑、填料的粒徑，柱溫等信息，規(guī)定難分離物質(zhì)對的臨界分離度要求、主成分和特定雜質(zhì)的保留時間等信息，以保證品種上市后檢驗方法的可行性，僅僅按照中國藥典標準格式規(guī)定色譜填料的類型是不夠的。第五十三頁，共六十九頁。雜質(zhì)限度確定——安全性雜質(zhì)限度的確定中應(yīng)分析、評估雜質(zhì)限度的合理性/安全依據(jù)，根據(jù)各特定雜質(zhì)限度是否符合國內(nèi)外藥典/同品種國家標準限度中較嚴格的標準限度。一般來講，中國藥典、國家標準、ICH成員國藥典同品種標準中控制的結(jié)構(gòu)已知特定雜質(zhì)、結(jié)構(gòu)未知的特定雜質(zhì)（如僅以RRT（相對保留時間）指定的雜質(zhì)）要參照前述標準中的嚴格要求進行控制；與原研藥相同的非特定雜質(zhì)，需按前述標準中任一單個雜質(zhì)的嚴格限度進行控制；如出現(xiàn)與原研藥不同的雜質(zhì)，在結(jié)合工藝等信息排除為遺傳毒性雜質(zhì)或其它高毒性雜質(zhì)的情況下，按照雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則要求進行安全性求證或鑒定限度進行控制，并采用RRT或其它方式指認，作為特定雜質(zhì)進行控制；總雜質(zhì)參考前述標準的嚴格要求進行控制

第五十四頁，共六十九頁。

遺傳毒性雜質(zhì)信息數(shù)據(jù)庫有待進一步積累，除目前少數(shù)已知結(jié)構(gòu)雜質(zhì)外如烷化劑、黃曲霉等，其他遺傳毒性雜質(zhì)參考EMA（歐洲藥品管理局）、ICH等相關(guān)技術(shù)指導原則的基本思路，一般限度不超過1.5μg/天或1ppm；研發(fā)中需高度關(guān)注國內(nèi)外藥典、標準中嚴格要求控制限度（如ppm級別）的已知雜質(zhì)。隨著人們對藥物研發(fā)和藥品質(zhì)量管理與控制科學規(guī)律的進一步認識，質(zhì)量源于設(shè)計理念、質(zhì)量風險管理工具兩大核心策略在仿制藥目標產(chǎn)品的生產(chǎn)、建立并維持產(chǎn)品的受控狀態(tài)并促進產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進方面將發(fā)揮越來越重要的作用。與質(zhì)量源于檢驗、質(zhì)量源于生產(chǎn)、質(zhì)量源于管理等理念相比，質(zhì)量源于設(shè)計理念涉及領(lǐng)域更廣泛，內(nèi)涵更豐富，研發(fā)理念更加主動、系統(tǒng)、有效，更利于藥品質(zhì)量的持續(xù)改進，在進一步促進仿制藥與原研藥的“一致性”和“臨床替代性”，進而有效保障患者利益方面具有積極意義。第五十五頁，共六十九頁。5、API-CMC研究缺陷分析和思考2012CEP(歐洲藥典適應(yīng)性認證）申請的缺陷項（top11)1、缺少關(guān)于來自工藝中關(guān)鍵物料的攜帶雜質(zhì)/副產(chǎn)物的討論2、設(shè)定的SM不被接受3、基因毒性雜質(zhì)4、缺少采用不同供應(yīng)商的SM生產(chǎn)的API質(zhì)量對比5、SM標準不完善6、缺少其他溶劑中一類溶劑殘留的討論7、試劑/溶劑標準不完善8、關(guān)鍵中間體標準不完善9、有關(guān)物質(zhì)檢驗方法未與EP（歐洲藥典）方法進行交叉驗證10、藥典方法對API雜質(zhì)控制適應(yīng)性的論證11、批準工藝最大批量的相關(guān)信息缺乏第五十六頁，共六十九頁。我國ANDA注冊申請中CMC研究缺陷分布52%3%10%3%23%4%第五十七頁，共六十九頁。生產(chǎn)規(guī)模10%晶型與結(jié)構(gòu)17%關(guān)鍵工藝步驟與參數(shù)19%SM及控制16%雜質(zhì)譜分析與控制38%我國API工藝研究中主要缺陷及分布第五十八頁，共六十九頁。我國API工藝研究中常見問題與分析雜質(zhì)譜分析與控制●未結(jié)合具體工藝和結(jié)構(gòu)特點分析潛在雜質(zhì)，并對高風險雜質(zhì)（遺傳毒性雜質(zhì)、難以去除雜質(zhì)等）在工藝反應(yīng)中的變化、清除、殘留以及對終產(chǎn)品質(zhì)量的影響進行相應(yīng)的分析及針對性控制?！裎磳に囍惺褂没虍a(chǎn)生基因毒性物質(zhì)及使用高風險金屬試劑的環(huán)節(jié)進行針對性研究與控制、替代實驗、清除措施、控制標準……●副產(chǎn)物、降解物的分析不到位●柱層析工藝：填料脫落的高風險雜質(zhì)、柱再生和活化所用試劑殘留的檢測與控制第五十九頁，共六十九頁。起始原料●SM的生產(chǎn)與控制信息不全面、不清晰●SM的控制標準制定依據(jù)不充分，項目、方法及限度缺失針對性●SM的選擇不被接受，其生產(chǎn)過程中包含對API的生產(chǎn)和質(zhì)量具有明顯影響的關(guān)鍵步驟?！馭M中高風險雜質(zhì)在后續(xù)反應(yīng)中的變化、清除、殘留以及對種產(chǎn)品質(zhì)量的影響分析不到位。第六十頁，共六十九頁。關(guān)鍵工藝步驟與參數(shù)●未理解關(guān)鍵工藝步驟的含義，關(guān)鍵工藝步驟確認不全面，或羅列出了所有的工藝步驟。●關(guān)鍵要素的界定依據(jù)不充分：工藝操作或參數(shù)與產(chǎn)品CQAs的關(guān)聯(lián)性研究缺失；為提供關(guān)鍵工藝步驟和參數(shù)確定的研究數(shù)據(jù)?！窬瓦x擇性API：結(jié)晶條件、影響晶型的敏感因素研究與控制缺失；保證產(chǎn)品晶型批間一致性的措施不充分。第六十一頁，共六十九頁。工藝本身存在缺陷●工藝過程會產(chǎn)生基因毒性物質(zhì)，未進行規(guī)避風險的優(yōu)化和選擇。苯胺類結(jié)構(gòu)的生成、磺酸物質(zhì)與低脂肪醇的使用●試劑使用不利于質(zhì)量控制：石油醚等成分復雜試劑的使用，未進行替代實驗；一類溶劑，未進行替代試驗，無針對性清除措施的研究與試驗以及相應(yīng)的標準控制?！窆に嚦墒於群涂刹僮餍裕嚎刂品磻?yīng)進程的手段、柱層析工藝產(chǎn)品批量與商業(yè)化批量的匹配性●工