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關(guān)于氣霧劑粉霧劑與噴霧劑PPT第1頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月2
第一節(jié)概述
氣霧劑(aerosols)、粉霧劑(powderaerosols)與噴霧劑(sprays)是藥物經(jīng)特殊的給藥裝置給藥后,藥物進(jìn)入呼吸道深部、腔道粘膜或皮膚發(fā)揮全身或局部作用的一種給藥系統(tǒng)。區(qū)別:氣霧劑借助于拋射劑產(chǎn)生的壓力,將藥物從容器中噴出。粉霧劑由患者主動吸入。噴霧劑是借助手動機(jī)械泵等將藥物噴出。第2頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月3氣霧劑噴霧劑粉霧劑第3頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月4一氣霧劑的肺部吸收特點(diǎn)吸收速度快:不亞于靜脈注射,如異丙腎上腺素氣霧劑每次噴射一個劑量,吸入后1-2分鐘即起平喘作用。肺部吸收面積巨大:肺部具有巨大的可供吸收的表面積,約為70m2肺泡囊是氣體與血液交換部位肺部酶活性較低,可避免首過效應(yīng)第4頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月5二影響藥物在呼吸系統(tǒng)分布的因素呼吸的氣流
微粒的大小
較粗微粒吸收慢,太細(xì)的微粒大部分被排出。一般大小在0.5~5uM適宜。藥物的性質(zhì)
分子大小:小分子易透過肺泡壁,吸收快。脂溶性藥物:脂溶性大吸收快吸濕性:吸濕性大,經(jīng)過呼吸道會聚集,影響吸收
第5頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月6第二節(jié)氣霧劑氣霧劑是指含藥溶液、乳狀液或混懸液與適宜的拋射劑共同封裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中,使用時借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈霧狀噴出的制劑。一般霧滴小于50um。可用于呼吸道、皮膚或其他腔道起局部或全身治療作用。第6頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月7一氣霧劑的特點(diǎn)1.氣霧劑的主要優(yōu)點(diǎn)
(1)具有速效和定位作用藥物可以直接到達(dá)作用部位或吸收部位(2)藥物密封于耐壓容器內(nèi),可以保持清潔和無菌狀態(tài),減少藥物受污染的機(jī)會,有利于提高藥物的穩(wěn)定性。(3)使用方便,可避免胃腸道破壞及肝臟的首過效應(yīng)。(4)有定量閥門系統(tǒng),給藥劑量準(zhǔn)確。第7頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月82.缺點(diǎn)生產(chǎn)成本高:需耐壓容器、閥門系統(tǒng)和特殊生產(chǎn)設(shè)備引起皮膚不適與刺激:拋射劑具有制冷效應(yīng)對心臟患者不適宜:氟氯烷烴類拋射劑可致心律失常第8頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月9二、氣霧劑的分類
1.按分散系統(tǒng)(1)溶液型氣霧劑
藥物溶解在拋射劑中形成溶液,在噴射時拋射劑揮發(fā),藥物以液體或固體形式釋放到作用部位的制劑。(2)混懸型氣霧劑
藥物的固體微粉分散在拋射劑中形成混懸液,噴出后拋射劑揮發(fā),藥物以固體微粒達(dá)到作用部位。(3)乳劑型氣霧劑
藥物水溶液與拋射劑形成乳劑,O/W型在噴射時隨著內(nèi)相拋射劑的氣化而以泡沫形成噴出(又稱泡沫氣霧劑),W/O型在噴射時隨外相拋射劑的氣化形成液流。第9頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月102按氣霧劑組成
(容器中存在的相數(shù))(1)二相氣霧劑
溶液型氣霧劑就是兩相氣霧劑,藥物和拋射劑形成的均勻相為一相,拋射劑部分揮發(fā)形成的氣相為另一相。(2)三相氣霧劑
乳劑型和混懸型氣霧劑均屬于三相氣霧劑。有氣-液-固,氣-液-液三相組成。氣-液-固中,氣相是拋射劑所產(chǎn)生的蒸氣,液相是拋射劑,固相是不溶性藥物粉末;氣-液-液中,兩種不溶性液體形成兩相,即W/O型或O/W型。第10頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月113按醫(yī)療用途
(1)呼吸道吸入用氣霧劑:指用時將內(nèi)容物呈霧狀噴出,經(jīng)口腔或鼻腔吸入,通過上呼吸道進(jìn)入肺部,吸收后發(fā)揮局部或全身作用的一類制劑,如硝酸甘油氣霧劑。(2)皮膚和粘膜用氣霧劑
系指直接噴到皮膚或腔道粘膜(口腔、鼻腔、陰道等)的氣霧劑(3)空間消毒用氣霧劑第11頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月12三氣霧劑的組成
氣霧劑是由拋射劑、藥物與附加劑、耐壓容器和閥門系統(tǒng)組成。第12頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月13(一)拋射劑拋射劑是氣霧劑的噴射動力來源,可兼做藥物的溶劑。拋射劑多為液化氣體,在常壓沸點(diǎn)低于室溫,裝入耐壓容器中,由閥門系統(tǒng)控制。當(dāng)閥門開放時,壓力突然降低,拋射劑急劇氣化,借拋射劑的壓力將容器內(nèi)的藥物以霧狀噴出。
第13頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月14拋射劑的基本要求在常溫下其蒸氣壓力應(yīng)大于大氣壓。無毒、無致敏性和刺激性。惰性,不與主藥和容器發(fā)生反應(yīng)。不易燃、不易爆。無色、無臭、無味。價廉易得。第14頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月151分類(1)氟氯烷烴類:又稱氟立昂地位:最常用,各國藥典均有收載性能:常溫下蒸汽壓大小適當(dāng);化學(xué)性能穩(wěn)定;不易燃;無味無臭常用品種:F11、F12、F114使用方式:常以F12為基礎(chǔ),用F11、F114進(jìn)行稀釋第15頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月16均有吸收,血中達(dá)一定濃度時對心臟有副作用;多少順序:F11〉F12〉F114。受紫外線照射時可分解出高活性的元素氯,與臭氧反應(yīng)而破壞臭氧層。由于氟里昂的環(huán)境保護(hù)問題,一些新型的拋射劑不斷研制出來,其中比較好的就是氫氟烷烴類。第16頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月17(2)碳?xì)浠衔镏饕潜?、正丁烷和異丁烷,局部氣霧劑用。特點(diǎn):價廉、穩(wěn)定、無毒、不含鹵素、不存在環(huán)境保護(hù)問題,最大缺點(diǎn)是易燃易爆。
(3)壓縮氣體主要有二氧化碳、氮?dú)夂鸵谎趸取5?7頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月182拋射劑的用量(1)溶液型氣霧劑
拋射劑用量一般在20~70%,拋射劑比例大時,霧滴粒徑小。吸入型氣霧劑拋射劑用量較大,而皮膚用氣霧劑液滴可大些,用量一般6%-10%。(2)混懸型氣霧劑
除主藥微粉化(<2μm)外,吸入型用量較大,可達(dá)99%,而腔道給藥一般30%-45%。(3)乳劑型氣霧劑
一般為8~10%。產(chǎn)生泡沫的形狀取決于拋射劑的用量,拋射劑蒸氣壓高且用量大時,產(chǎn)生有粘稠性和彈性的干泡沫,若拋射劑蒸氣壓低而用量少時,產(chǎn)生柔軟的濕泡沫。第18頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月19(二)藥物與附加劑藥物:可以是液體、半固體、固體粉末附加劑:(主要根據(jù)藥物與拋射劑的分散情況)溶液型氣霧劑潛溶劑混懸型氣霧劑固體潤滑劑,助懸劑乳劑型氣霧劑乳化劑抗氧劑、防腐劑、潤濕劑等第19頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月20(三)耐壓容器要求:耐壓、抗撞擊、化學(xué)惰性、輕便、價格適當(dāng)?shù)炔A萜黝惒A啃柰夤芰戏雷o(hù)層金屬容器類鋁、不銹鋼等,需內(nèi)涂環(huán)氧樹脂或聚乙烯
第20頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月21(四)閥門系統(tǒng)位置:用鋁制封帽固定在耐壓容器上功能:密封、提供噴射通道、控制劑量組成:封帽、閥桿、橡膠封圈、彈簧、定量室、浸入管、推動鈕第21頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月22第22頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月23第23頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月24第24頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月25第25頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月26四氣霧劑的制備氣霧劑的處方類型氣霧劑的制備工藝氣霧劑的質(zhì)量評價第26頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月27(一)氣霧劑的處方類型
溶液型氣霧劑:加入乙醇或丙二醇作潛溶劑。混懸型氣霧劑:需加入表面活性物質(zhì)作為潤濕劑、分散劑和助懸劑。主要控制以下環(huán)節(jié):
1,水分含量要極低;2,粒度極小,不得超過10μm;3,選用溶解度小的藥物衍生物;4,兩相的密度盡量相等;5,添加助懸劑第27頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月28乳劑型氣霧劑:由藥物、拋射劑與乳化劑構(gòu)成。O/W型,拋射劑為內(nèi)相,噴出劑為泡沫狀。W/O型,拋射劑為外相,噴出劑為霧狀。O/W型較常用,常用的乳化劑有聚山梨酯類、脂肪酸山梨坦、月桂醇硫酸鈉等。第28頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月29(二)氣霧劑的制備工藝制備過程可分為:容器與閥門系統(tǒng)的處理和裝配,藥物的配制與分裝,充填拋射劑三部分,最后經(jīng)質(zhì)量檢查合格包裝為成品。生產(chǎn)環(huán)境、用具和整個操作過程應(yīng)避免微生物的污染。第29頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月301.容器與閥門系統(tǒng)的處理和裝配
(1)玻璃瓶的搪塑玻璃瓶洗凈烘干→預(yù)熱120~130℃→浸入塑料液中,使瓶身均勻粘上一層塑料液→倒置后干燥15min備用。(2)閥門系統(tǒng)的處理塑料和尼龍零件用95%乙醇浸泡,橡膠零件用75%乙醇浸泡,彈簧用1-3%堿液煮沸10-30分鐘,再用水洗至無油膩感,最后用95%乙醇浸泡即可。處理好的閥門系統(tǒng)零件按構(gòu)造進(jìn)行裝配。第30頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月312,藥物的配制與分類溶液型氣霧劑制成澄清藥液;混懸型氣霧劑應(yīng)將藥物微粉化并保持干燥狀態(tài);乳劑型氣霧劑應(yīng)制成穩(wěn)定的乳劑。
將配好的合格藥物分散系統(tǒng),定量分裝于已準(zhǔn)備好的容器內(nèi),安裝閥門,扎緊封帽。第31頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月323,拋射劑的填充壓灌法:先分裝藥液,安裝閥門,固定;灌裝針頭插入閥門桿的膨脹室內(nèi),閥門桿向下移動,壓裝機(jī)與氣霧劑閥門同時打開,液化拋射劑在壓縮氣體的較大壓力下定量的進(jìn)入耐壓容器。特點(diǎn):室溫操作,設(shè)備簡單,拋射劑損耗少;但生產(chǎn)速度慢,使用過程壓力變化大。第32頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月33第33頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月34冷灌法:冷卻藥液,分裝;灌裝低溫的液化拋射劑(或藥液、拋射劑同時灌裝);安裝閥門,扎緊。特點(diǎn):開口灌裝,不影響閥門,拋射劑有損失;需低溫設(shè)備;不適于乳劑或含水氣霧劑。第34頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月35(三)氣霧劑的質(zhì)量評價1.安全、漏氣檢查2.裝量與異物檢查3.噴射速度和噴出總量檢查4.噴射總撳次與噴射主藥含量檢查5.噴霧的藥物粒度和霧滴大小的測定6.有效部位藥物沉積量檢查7.微生物限度8.無菌檢查第35頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月36第三節(jié)噴霧劑噴霧劑(sprays)是指含藥溶液、乳狀液或混懸液填充于特制的裝置中,使用時節(jié)助手動泵的壓力、高壓氣體、超聲振動或其他方法將內(nèi)容物以霧狀等形式噴出的制劑??煞譃閱蝿┝繃婌F劑和多劑量噴霧劑。以局部應(yīng)用為主,噴射霧滴較大,不是加壓包裝。第36頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月37第37頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月38裝置
主要是手動泵和容器。制備工藝和溶液劑類同,將所配溶液灌裝于適當(dāng)容器中,最后裝上手動泵即可。噴霧劑的質(zhì)量評價
與氣霧劑類似,包括總噴次、總撳次與噴射主藥含量檢查、裝量、微生物限度、無菌檢查等。
第38頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月39第四節(jié)吸入粉霧劑吸入粉霧劑是指微粉化藥物或與載體以膠囊、泡囊或多劑量貯庫形式,采用特制的干粉吸入裝置,由患者主動吸入至肺部的制劑,亦稱干粉末吸入劑。為防止藥物的聚集,增加其流動性,常加入載體。常用載體:乳糖、甘露醇等。有時還加入一些潤滑劑如硬脂酸和膠體二氧化硅。但加入的載體必須是無毒、無刺激性的生物相容性物質(zhì)。第39頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月40Afresa胰島素吸入裝置
第40頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月41第41頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月42優(yōu)點(diǎn):不受定量閥門的控制。避免氣霧劑拋射劑的環(huán)境污染和對人體的影響。不存在閥門撳壓與吸入動作協(xié)調(diào)的問題。第42頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月43粉霧劑的處方設(shè)計載體:阻止藥粉聚集;稀釋劑的作用;改善藥粉的流動性;粒徑70-100μm常用載體:乳糖、甘露醇等其它附加劑:潤滑劑、穩(wěn)定劑等;也可不加附加劑(藥物劑量較大,采用特殊裝置)第43頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月44干粉吸入裝置的類型吸入裝置設(shè)計的原則是,增加湍流的產(chǎn)生,即在較低的壓差可產(chǎn)生較高的湍流流速。目前設(shè)計的干粉吸入器可以分為兩大類:即多劑量裝置和單劑量裝置。多劑量裝置是將多個劑量的藥物粉末分別裝入可計量的裝置內(nèi),單劑量裝置則是將藥物粉末按預(yù)定的劑量分別貯存在單個裝置中。這兩類裝置均可分為患者驅(qū)動裝置(被動裝置)和動力系統(tǒng)(主動裝置)。第44頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月45粉末霧化器①藥物膠囊
②彈簧桿
③扇葉推進(jìn)器
④口吸器
⑤不銹鋼彈簧節(jié)
第45頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月46被動裝置只需病人的自主呼吸產(chǎn)生分散作用,釋藥與病人吸氣協(xié)同較好,但個體差異較大;主動裝置利用裝置動力分散粉末,如機(jī)械彈簧或電能等,減少劑量對病人呼吸的依賴但裝置復(fù)雜,成本較高。如果能夠開發(fā)出在環(huán)境濕度下穩(wěn)定的制劑,則允許應(yīng)用普通膠囊或其他較簡單的包裝系統(tǒng)。另一個問題是微生物的污染繁殖。美國藥典及歐洲藥典都規(guī)定了吸入粉末的微生物限度,但不要求滅菌。FDA要求這類制劑的菌落數(shù)不得超過10個/g。第46頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月47吸入粉霧劑的質(zhì)量評價每瓶主藥含量每瓶總吸次霧滴分布含量均勻度與裝量差異檢查排空率微生物限度第47頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月48舉例:胰島素肺部吸入給藥研究概況
1、Inhale的吸入胰島素Exubera?Inhale與pfizer和Avantis合作,在1997年進(jìn)入臨床,1998年9月21日公開了其II期臨床取得很好的治療效果。2003年6月宣稱III期臨床取得滿意結(jié)果。Bespak公司新近完成了Exubera?釋藥器具的工業(yè)化生產(chǎn)。人們廣泛認(rèn)為此產(chǎn)品可成為首個獲準(zhǔn)上市的非注射胰島素制劑;迄今,在全世界臨床研究中2000多人使用了Exubera,其中一些人使用長達(dá)5年。III期臨床研究顯示,Exubera降低糖尿病患者血糖的療效可與胰島素注射相媲美,優(yōu)于口服。
第48頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月492.AERx胰島素糖尿病治療系統(tǒng)
Aradigm公司擁有多項涉及肺部釋藥技術(shù)的美國專利,覆蓋在吸入啟動系統(tǒng)中控制胰島素釋出的方法(US5,392,768),涉及自標(biāo)準(zhǔn)定量氣霧劑罐內(nèi)最佳化釋藥的SmartMist哮喘治療系統(tǒng)(US5,394,866),涉及自微劑量指示器MDI氣霧劑罐內(nèi)最佳化釋藥的方法(US5,392,768)和AERxx肺部胰島素釋放系統(tǒng)“控制呼吸”技術(shù)(US5,672,581)。AERx胰島素糖尿病治療系統(tǒng)將人胰島素液體氣霧劑釋至肺深部供全身性吸收。該系統(tǒng)產(chǎn)生氣霧劑細(xì)液滴(平均氣動力學(xué)直徑約為2~3μm),自數(shù)以百計激光打的孔經(jīng)一噴嘴噴出。吸入的胰島素起效非常快。Aradigm公司的合作伙伴諾NovoNordisk公司正在奧地利和新西蘭對300例I型和II型糖尿病患者進(jìn)行24月多中心III期臨床,將其與采用NovoRapid一日3次皮下注射胰島素相比較。第49頁,課件共53頁,創(chuàng)作于2023年2月503.AIR肺部釋藥系統(tǒng)
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