《院內(nèi)感染診治策略》

合理應(yīng)用抗菌藥物

院內(nèi)感染診治策略.過(guò)去10年抗生素應(yīng)用變化

所帶來(lái)的嚴(yán)重的耐藥問(wèn)題G+球菌問(wèn)題

腸球菌屬M(fèi)RSA\MRSE

萬(wàn)古霉素

G-桿菌問(wèn)題克雷伯菌屬大腸桿菌屬（產(chǎn)ESBLs）碳青霉烯類(lèi)VER\VRSA\VRSE金屬酶、卡巴配能酶綠膿桿菌耐藥不動(dòng)桿菌耐藥真菌感染使用增加.G+球菌問(wèn)題雖然MRSA和MRSE在臨床上的分離率越來(lái)越多，但VRSE很少見(jiàn)，VRSE我國(guó)尚未發(fā)現(xiàn)。腸球菌屬感染雖然也在增加，但VRE在我國(guó)與歐美不同，全國(guó)各地分離率極低對(duì)于MRSA和MRSE與腸球菌屬感染來(lái)說(shuō)，萬(wàn)古霉素仍然十分可靠。此外，尚有替考拉寧、利萘唑胺等藥作后盾.G-球菌問(wèn)題產(chǎn)ESBLs與Ampc的腸桿菌屬科細(xì)菌（科雷白軍屬、大腸桿菌及陰溝腸桿菌：碳青霉烯類(lèi)（亞安培南、美洛培南等）依然是強(qiáng)有力的藥物，目前幾乎沒(méi)有耐藥。但是對(duì)于多重耐藥的非發(fā)酵菌群（銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌及嗜麥芽窄食單胞菌等）-----------？.當(dāng)前院內(nèi)感染的難題ICU危重病人的感染呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）COPD合并肺部感染免疫抑制患者相關(guān)感染高齡、慢性?。ㄌ悄虿　⒙孕姆渭不嫉龋┖喜⒏腥咀畛Ｒ?jiàn)的細(xì)菌多重耐藥的銅綠假單胞、不動(dòng)桿菌治療？.治療的選擇革蘭氏陽(yáng)性球菌治療選擇尚多MDR革蘭氏陰性菌的治療藥物有限越來(lái)越少的大制藥公司注重抗菌藥物的研發(fā)小的生物技術(shù)公司缺乏實(shí)力抗菌藥物的投資回報(bào)率低（與慢性病藥物相比）新藥的批準(zhǔn)周期延長(zhǎng)近期出現(xiàn)的嚴(yán)重副作用導(dǎo)致抗菌藥物撤出市場(chǎng)很多市場(chǎng)（包括拉丁美洲，東歐和遠(yuǎn)東）缺乏對(duì)專(zhuān)利的保護(hù).解決問(wèn)題的方法抗生素用藥的控制感染控制措施微生物實(shí)驗(yàn)室能夠及時(shí)檢測(cè)耐藥和分型有興趣的醫(yī)務(wù)人員能夠得到醫(yī)院相關(guān)資源的支持需要建立當(dāng)?shù)睾腿虻哪退幈O(jiān)測(cè)系統(tǒng).抗生素用藥的控制G-桿菌問(wèn)題克雷白菌屬大腸菌屬（產(chǎn)ESBLs）碳青霉烯類(lèi)使用增加金屬酶、卡巴配能酶綠膿桿菌耐藥、不動(dòng)桿菌耐藥？減少使用.產(chǎn)ESBLs大腸桿菌或肺炎克氏菌感染的危險(xiǎn)因素共計(jì)99例患者的病例對(duì)照研究危險(xiǎn)因素-既往應(yīng)用抗生素（P=0.006）-長(zhǎng)時(shí)間住院，住院費(fèi)用較高（P=0.01to<0.001）與某些克隆株相關(guān)，例如暴發(fā)流行均對(duì)碳青霉烯敏感ESBL陽(yáng)性組與對(duì)照組治療失敗幾率并無(wú)差異（3.0vs3.0%）Fromlantebachetal.Clin.Lnf.Dis.32:1162-1171,2001.產(chǎn)ESBLs肺炎克氏菌

血行性感染的治療7個(gè)國(guó)家12所醫(yī)院的85次血行性感染回顧性研究罹患率和死亡率增加碳青霉烯治療組14天病死率最低初始/早期抗生素選擇（碳青霉烯）是病死率下降的獨(dú)立相關(guān)因素應(yīng)用非碳青霉烯治療的病例數(shù)很少，例如：各有2例應(yīng)用頭孢吡肟或派拉西林/他唑巴坦治療

patersonetal.Clin.Lnfect.dis.2004;39:31-37..CTX-Mβ-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）發(fā)生率迅速增加，不同地區(qū)差異顯著1986年以來(lái)先后從歐洲，日本，南美和非洲分離，名稱(chēng)眾多（FEC-1,CTX-M-1,TOHO-1,MEN,MEN-1等）這種非TEM非SHV類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶的數(shù)目已超過(guò)40種耐藥表型對(duì)青霉素、較老的頭孢菌素、頭孢噻肟、頭孢曲松和氨曲南耐藥對(duì)頭孢吡肟、頭孢他定、碳青霉烯和多數(shù)β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑敏感美國(guó)僅有少數(shù)病例報(bào)告（5個(gè)州報(bào)大腸桿菌）.中國(guó)的ESBL類(lèi)型東南亞地區(qū)的CTX-M種類(lèi)印度：15日本：2>3>14臺(tái)灣：3>14韓國(guó)：14泰國(guó)：14越南：14>17中國(guó)：3和14為主總體而言，CTX-M-3和14最為普遍.產(chǎn)ESBL菌株的類(lèi)型可能具有獨(dú)特的耐藥表型，對(duì)干預(yù)措施非常重要！CTX-M酶對(duì)青霉素、較老的頭孢菌素、頭孢噻肟、頭孢曲松和氨曲南耐藥CTX-M酶與氟奎諾酮耐藥相關(guān)CTX-M酶對(duì)碳青霉烯類(lèi)敏感與TEM級(jí)SHV類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶不同，CTX-M酶對(duì)頭孢吡肟、頭孢他定和多數(shù)β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑敏感.ESBL的治療美國(guó)：TEM基因型為主，對(duì)頭孢他定等3、4代頭孢菌素高度耐藥中國(guó)：CTX-M基因型為主，對(duì)頭孢噻肟高度耐藥，對(duì)頭孢他定，頭孢吡肟及多數(shù)β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑仍有50-80%的敏感率NCCLS(現(xiàn)在的CLSI)規(guī)定一旦臨床微生物實(shí)驗(yàn)室報(bào)告細(xì)菌產(chǎn)ESBL，即使AST實(shí)驗(yàn)室敏感的，所有三、四代頭孢菌素也不能應(yīng)用.我們?cè)撊绾螞Q策？NCCLS的規(guī)定是否符合中國(guó)的臨床微生物情況？我們是否應(yīng)該繼續(xù)按NCCLS的規(guī)定去做？如果不按NCCLS的規(guī)定去做會(huì)產(chǎn)生什么樣的問(wèn)題？.臨床醫(yī)生擔(dān)心的問(wèn)題頭孢吡肟、頭孢他定和多數(shù)β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑對(duì)ESBL敏感率變化大，折點(diǎn)水平是否夠？產(chǎn)酶的種類(lèi)：ESBLs\AmpcorSSBLs?感染的部位：能否達(dá)到PK/PD的要求？感染的嚴(yán)重程度：重癥？輕中癥？治療方式的選擇：經(jīng)驗(yàn)治療？目標(biāo)治療？.結(jié)果如何？治療的成功率是否會(huì)有患者因此導(dǎo)致治療失敗？耐藥問(wèn)題是否會(huì)產(chǎn)生對(duì)應(yīng)用藥物的誘導(dǎo)耐藥？有無(wú)益處是否有助于減少非發(fā)酵菌群對(duì)碳青霉烯類(lèi)的耐藥？.頭孢菌素對(duì)MIC在1~8μg/ml

只見(jiàn)ESBL陽(yáng)性菌的療效結(jié)局MIC<=1μg/mlMIC2μg/mlMIC2μg/mlMIC2μg/ml成功13(81%)4(67%)3(27%)1(11%)失敗3(19%)2(33%）8（73%）8（89%）42名菌血癥病人，由于對(duì)頭孢菌素敏感、ESBL陽(yáng)性、又在當(dāng)前折點(diǎn)的“S”范圍內(nèi)，而用頭孢菌素彈藥治療的臨床結(jié)果.對(duì)于腸桿菌科細(xì)菌

---臨床選擇抗生素的依據(jù)？全部選擇碳青霉烯類(lèi)---非發(fā)酵菌的問(wèn)題ESBL有幫助么？產(chǎn)Ampc怎么辦？同時(shí)產(chǎn)ESBL和Ampc又如何？耐藥機(jī)制是膜通透性或泵出機(jī)制呢？ESBL檢測(cè)對(duì)臨床選擇抗生素有意義么？如果ESBL不能作為臨床選擇抗生素的依據(jù)，那我們用什么做依據(jù)?折點(diǎn)？.與療效相關(guān)的折點(diǎn)

是選擇抗菌藥物的依據(jù)如果ESBL陽(yáng)性菌株的MIC值在“s”范圍，從臨床角度看，何必要測(cè)ESBL?與臨床療效相關(guān)的是AST試驗(yàn)的折點(diǎn)水平，而并非是否產(chǎn)ESBLESBL試驗(yàn)可以作為流行病學(xué)研究工具，而對(duì)病人治療決策沒(méi)有多少意義。.PK-PD折點(diǎn)這點(diǎn)需要PK-PD的參與，PK-PD是預(yù)測(cè)疾病結(jié)局的有用工具如果敏感折點(diǎn)低于PK-PD折點(diǎn)，則預(yù)示在臨床上將會(huì)取得可靠的療效。.抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)

PK-PD藥代動(dòng)力學(xué)（PK）：及藥物的吸收、分布及清除，它與給藥方案一起，決定了血藥濃度的時(shí)間，從而決定了組織及體液種藥物濃度的時(shí)間（藥物的血漿半衰期與組織半衰期）藥效動(dòng)力學(xué)（PD）：即藥物的抗菌活性與血藥和組織濃度的關(guān)系在（血與組織MIC）感染部位抗菌藥物的濃度與時(shí)間是決定臨床療效的主要因素。.各種抗菌藥物決定療效的

PK-PD參數(shù)抗菌藥物類(lèi)別PK-PD參數(shù)藥物時(shí)間依賴(lài)性T>MIC青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、（短PAE）氨曲南時(shí)間依賴(lài)性AUC0-24/MIC鏈陽(yáng)霉素、四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、（長(zhǎng)PAE）替考拉寧、氟康唑、阿齊霉素、惡唑烷酮類(lèi)濃度依賴(lài)性AUC0-24/MIC氨基糖甙類(lèi)、氟奎諾酮類(lèi)

ORCmax

/MIC達(dá)托霉素、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B.調(diào)整抗菌藥物藥敏試驗(yàn)臨界濃度

防止細(xì)菌耐藥產(chǎn)生預(yù)期要獲得較還好的臨床和細(xì)菌學(xué)療效：β-內(nèi)酰胺類(lèi)的T>MIC需要超過(guò)40%：氟奎諾酮類(lèi)的AUC0-24/MIC必須高于125%氨基糖甙類(lèi)的Cmax/MIC最好大于10不同病原菌、不同抗菌藥物出現(xiàn)的耐藥機(jī)制不盡相同，對(duì)耐藥菌和非耐藥菌感染的治療PK-PD參數(shù)也有一定的差異，因此，應(yīng)根據(jù)PK-PD參數(shù)來(lái)調(diào)整給藥方案已達(dá)到合理用藥、防止耐藥產(chǎn)生.β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的PK-PD參數(shù)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的PK-PD參數(shù)為T(mén)>MICβ-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素屬于時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物，對(duì)于G+菌有1~3小時(shí)的PAE，對(duì)G-菌，除碳青霉烯類(lèi)有最長(zhǎng)2小時(shí)的PAE，其余藥物缺乏PAE對(duì)常見(jiàn)細(xì)菌感染T>MIC期望值一般為碳青霉烯類(lèi)20~25%，青霉素類(lèi)20~35%，頭孢菌素類(lèi)35~55%有臨床研究表明：β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的持續(xù)靜脈滴注更能體現(xiàn)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原則.β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素間歇給藥

與持續(xù)靜脈滴注的比較美國(guó)Hartford醫(yī)院比較每日持續(xù)靜脈滴注頭孢呋辛1.5g與0.75g每日三次靜脈注射治療社區(qū)獲得性肺炎：結(jié)果一：兩者穩(wěn)態(tài)濃度均高于致病菌MIC的2~4倍，患者治愈率相同結(jié)果二：兩者用藥量分別為5.9+/-3.2g和8.0+/-3.4g,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.長(zhǎng)半衰期與長(zhǎng)PAE的

β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素對(duì)一些半衰期比較長(zhǎng)的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，增加給藥次數(shù)并不增加療效，如頭孢曲松半衰期為8.5hr,12~24hr給藥1次就能持續(xù)維持血漿藥物濃度而不降低藥物療效碳青霉烯類(lèi)中的亞安培南、美洛培南等對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌活性，有現(xiàn)實(shí)較長(zhǎng)的PAE，該類(lèi)藥物可適當(dāng)延長(zhǎng)給藥時(shí)間間隔，采取每日2~3次的給藥方案.PK-PD引起越來(lái)越多的關(guān)注美國(guó)FDA已經(jīng)將部分藥物的PK-PD研究作為新藥申報(bào)材料之一美國(guó)NCCLS（現(xiàn)為CLSI）在制定藥物臨界濃度時(shí)已經(jīng)開(kāi)始充分考慮結(jié)合PK-PD的研究結(jié)果.Susceptibilityof

Enterobacteriaceae.SusceptibilityofS.pneumoniae

againstoralantibiotics.WhatEnterobacteriaceaeMICs

willtheCephscoverDrugDosageNCCLSPK/PDCeftazidime1gq8h2gq8h8/16/324/8/168/16/32Cefuroxime0.75gq8h1.5gq8h8/16/324/8/168/16/32Cefepime1gq8h2gq8h8/16/324/8/168/16/32Cefazolin1gq8h2gq8h8/16/321/2/42/4/8Cefoxitin1gq6h2gq6h8/16/321/2/42/4/8Ceftriaxone1gq24h2gq24h8/16-32/641/2/42/4/8.NCCLS腸桿菌工作組的工作根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)、MIC群體分布數(shù)據(jù)和臨床治療資料，確定β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的敏感性折點(diǎn)目的：確定敏感性折點(diǎn)一預(yù)測(cè)臨床療效，而無(wú)需對(duì)ESBL進(jìn)行篩查進(jìn)展：一些藥物的折點(diǎn)已經(jīng)確定（例如：頭孢呋辛和頭孢吡肟均為≤8μg/ml;用于篩查ESBL時(shí)其折點(diǎn)不變）。ESBL對(duì)總體敏感度的影響極小（1~3%），而且不改變同類(lèi)抗生素的敏感度的排序ESBL檢測(cè)應(yīng)僅限于流行病學(xué)調(diào)查一些藥物將被刪除（cefonicid,頭孢噻吩，頭孢孟多等）新標(biāo)準(zhǔn)將在2006年實(shí)施.根據(jù)頭孢吡肟MIC預(yù)測(cè)產(chǎn)ESBL

菌株療效的PK/PD研究AndesandCraig(2001),ICAACAbstractA-1999Craigetal.(2003),ICAACAbstractA-1318Maglioetal.(2004),Antimicrob.AgentsChemother.48:1941-1947Craigetal.(2004),Diagn.Microbiol.Infect.Dis.50(inpresseditorial).MONTECRALO模擬結(jié)果

頭孢曲松PK/PD目標(biāo)實(shí)現(xiàn)概率.頭孢曲松1g，q24h

達(dá)到PK/PD指標(biāo)的概率.MONTECRALO模擬結(jié)果

頭孢吡肟PK/PD目標(biāo)實(shí)現(xiàn)概率.頭孢吡肟2g,q12h

達(dá)到PK/PD指標(biāo)的概率.抗生素用藥的控制G-桿菌問(wèn)題克雷白菌屬大腸菌屬（產(chǎn)ESBLs）碳青霉烯類(lèi)使用增加金屬酶、卡巴配能酶綠膿桿菌耐藥、不動(dòng)桿菌耐藥？減少使用.感染控制措施抗菌藥物的應(yīng)用策略其他的感染控制措施（抗菌藥物之外的）.院內(nèi)肺炎控制措施重癥肺炎難治性肺炎.難治性肺炎的定義多種抗生素治療效果不佳病原菌反復(fù)感染不易控制（結(jié)構(gòu)性肺病、VAP等)多重耐藥菌的感染患者基礎(chǔ)情況差（高齡、合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、多臟器衰竭等）少見(jiàn)病原菌感染而臨床難以診斷、無(wú)法針對(duì)用藥者等.難治性肺炎病原學(xué)診斷問(wèn)題獲取標(biāo)本技術(shù)的可靠性病原結(jié)果意義的分析與判斷.治療感染？治療細(xì)菌？“定植菌”與“感染菌”的鑒別是否一直在治療“定植菌”？要注意患者的“感染的證據(jù)”（體溫、臨床癥狀與體征、血WBC等）注意分析患者的“細(xì)菌學(xué)證據(jù)”（痰、氣道分泌物、BAL或PSB標(biāo)本的培養(yǎng)）.重視有創(chuàng)下呼吸道標(biāo)本采樣技術(shù)環(huán)甲膜穿刺經(jīng)氣管吸引Transtrachealaspiration,TTA經(jīng)胸壁穿刺肺吸引Lungaspiration,LA防污染樣本毛刷Protectedspecimenbrush,PSB經(jīng)纖支鏡防污染支氣管肺泡灌洗Protectivebronchoalveolarlavage,PBAL.難治性肺炎于生物被膜菌的問(wèn)題結(jié)構(gòu)性肺病(支氣管擴(kuò)張、COPD等）各種介入治療（氣管插管、靜脈導(dǎo)管等）.注：照片.注：照片.注