導向基和官能團保護

第九章導向基和官能團保護目前一頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點前言在復雜化合物的合成中，如何提高反應的選擇性非常重要，直接關系到合成工作的成敗。提高有機合成中的選擇性一直是有機合成方法學中的重要問題。如何提高選擇性？一是發(fā)現(xiàn)新的高選擇性的有機化學反應

二是利用官能團保護的方法

目前二頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點本章主要內容：1、導向基團2、官能團保護

在分子中引入一個原子或原子團，對后續(xù)反應發(fā)生的位置起到一個導向的作用。

主要有三種：活化導向，鈍化導向，封閉定位導向導向基團目前三頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點一、活化定位導向（主要手段）例1合成下列化合物分析：

PhOO+PhBr目前四頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點合成：本方法產率低，因為有二芐基酮產生。解決的辦法是使丙酮的兩個甲基有顯著的活性差異。即，引入一個酯基，將丙酮的一個甲基活化。目前五頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點合成：脫除活化基團目前六頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點例2試設計下列化合物的合成路線分析：需要活化一個甲基目前七頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點（2）合成：目前八頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點例3合成下列化合物目前九頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點分析：目前十頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點合成路線示意圖：目前十一頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點例4:設計以下化合物的合成路線目前十二頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點合成：目前十三頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點二、鈍化定位導向

例1合成下列化合物

把-NH2轉化成-NHCOCH3,鈍化苯環(huán)，實現(xiàn)一溴代目前十四頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點例2.從甲苯合成間溴甲苯HNO3H2SO4Fe/HCl(CH3CO)2OBr2FeH2O/HO-NaNO2HClH3PO2H2O乙?；被疴g化作用目前十五頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點三、利用封閉定位導向芳環(huán)上發(fā)生親電取代反應時，為了提高反應的位置選擇性，常常用到封閉定位導向例1：合成下列化合物目前十六頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點方法1：苯胺直接硝化反應—間位硝化產物方法2：?；趸獙ο趸桨纺壳笆唔揬總數(shù)一百零八頁\編于二十二點方法3：封閉定位法—鄰硝基苯胺目前十八頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點例2合成以下化合物分析：控制間苯二酚一溴代很困難。

先引入一個羧基，封閉一個反應部位，同時降低芳環(huán)的電子云密度，降低反應活性。

目前十九頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點合成：目前二十頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點例3合成下列化合物分析：以甲苯為原料先合成2,6二氯甲苯，再合成2,6二氯苯甲醛目前二十一頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點合成方法之一（叔丁基定位導向）：目前二十二頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點合成方法之二（封閉3,5位）：目前二十三頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點提高有機合成反應的選擇性：一是發(fā)現(xiàn)新的高選擇性的有機化學反應二是利用官能團保護的方法保護基應滿足以下條件：1.容易引入2.保護基形成的結構在后續(xù)反應中能穩(wěn)定存在3.容易除去官能團保護目前二十四頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點討論幾種主要官能團的保護方法一、活波碳-氫鍵的保護二、醇羥基的保護三、醛酮羰基的保護四、羧基的保護五、胺基的保護目前二十五頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點一、活波碳-氫鍵的保護

主要討論的內容：1）末端炔烴的碳-氫鍵的保護

2）環(huán)酮α-碳-氫鍵的保護

(一)端炔的C-H鍵

末端炔烴C-H易與活波金屬、強堿、強氧化劑以及有機金屬化合物反應。因此，在某種情況下要對炔氫進行保護

目前二十六頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點一、端炔的C-H鍵例１：目前二十七頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點例2：目前二十八頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點總結：保護方法：脫保護：

目前二十九頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點二、醇羥基的保護羥基(-OH)：①能分解格式試劑和金屬有機化合物②本身易于發(fā)生烷基化、?；磻⒚撍?，容易被氧化等常用的保護方式分為兩大類：

成酯，成醚目前三十頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點

成酯

酯在中性過酸性條件下比較穩(wěn)定，因此可利用生成酯的方法保護對酸敏感的羥基。

常用的這類保護基有：乙?；?COC2H5甲酰基–COCH3三溴乙氧羰基三氯乙氧羰基目前三十一頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點1.乙酸酯類幾點說明：(1)反應條件及穩(wěn)定性：

乙酸酐/吡啶溶液(吡啶即作溶劑，又作堿)

反應活性小的羥基，可在４－二甲胺基吡啶（DMAP）催化下進行?；宜狨ρ趸瘎┤趸t／吡啶是穩(wěn)定的

目前三十二頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點應用：在甾類化合物、糖和核苷等化合物中，乙酸酯類比其他酯應用更普遍。脫除方法：CH3OH/NH3（氨解）CH3OH/K2CO3；CH3OH/CH3ONa（醇解）舉例：目前三十三頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點2.甲酸酯通式：主要用途：在乙酸酯或其它酯基存在下選擇性脫甲?；?。甲?；椒ǎ?0％甲酸或甲乙酸酐/吡啶溶液脫除方法：KHCO3/H2O/CH3OH；稀的NH3/CH3OH。

目前三十四頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點舉例：目前三十五頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點3.三氯乙氧甲酰酯或三溴乙氧甲酰酯通式：目前三十六頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點脫去保護基：乙酸/Zn或乙酸/Zn-Cu,室溫

舉例：

目前三十七頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點1、芐基醚通式：

在糖和核苷酸化學中，芐基廣泛地用來保護羥基制備：1、醇/芐氯/強堿，加熱2、醇/芐氯/氧化銀/DMF，室溫反應

成醚目前三十八頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點穩(wěn)定性：芐基醚對氧化劑(高碘酸鹽、四乙酸鉛等)、還原劑(氫化鋁鋰等)、酸、堿都相當穩(wěn)定。脫保護：

1、Pd/H2（鈀催化加氫）2、Na/NH3(液)還原，Na/乙醇

目前三十九頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點舉例：目前四十頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點2、三苯甲基醚通式：制備：①醇與氯代三苯甲烷/吡啶/加熱下反應②醇與苯基三氟硼酸鹽(Ph3C+BF4-)/加熱穩(wěn)定性：對堿和其他親核試劑穩(wěn)定，但對酸不穩(wěn)定

目前四十一頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點特點：

選擇行保護伯醇（由于其體積大，空間效應突出）脫除保護基：(1)80%乙酸中回流(2)HCl/CHCl3,HBr/AcOH,0℃,脫保護基(3)將三苯甲基醚吸附在硅膠柱上脫保護基目前四十二頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點舉例：1,3-雙-O三苯甲基甘油轉變?yōu)棣?甘油棕櫚酸單甲酯β-甘油棕櫚酸單酯目前四十三頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點3、烷基硅基醚烷基硅基醚:ROSiR’3

最常見的是三甲基硅基醚:

ROSiMe3

通式：目前四十四頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點保護方法：

1、DMF/有機胺/伯醇或仲醇/三甲氯硅烷2、伯醇或仲醇/咪唑/二甲叔丁基氯硅烷3、其他硅試劑

說明：

有機胺，咪唑：有機堿，促進反應進行

硅試劑：

ROSiMe3，ROSiMe2But,Me3SiNHSiMe3等目前四十五頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點穩(wěn)定性：

1)三甲基硅烷醚對三氧化鉻、氫解和溫和的還原是穩(wěn)定的

2)作為醇的揮發(fā)性的衍生物，用于醇的氣相色譜分析缺點：三甲基硅烷基醚對質子溶劑非常敏感，對酸、堿都不穩(wěn)定。但是，

ROSiMe2But比ROSiMe3的穩(wěn)定性高104倍

目前四十六頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點脫除方法：

1.THF/TBAF(四丁基氟化銨),2.酸性條件下水解舉例目前四十七頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點4、四氫吡喃醚通式：特點：

1、對堿、氧化劑(堿性)、還原劑(堿性)、金屬氫化物、Grignard試劑等穩(wěn)定，對酸性不穩(wěn)定2、稀酸脫保護。

目前四十八頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點特點：3、形成四氫吡喃醚時引入了一個手性中心，如果被保護的醇是一個對映異構體時將得到一對非對映體，對分離不利。

非對映體的熔點、沸點、溶解度等物理性質不同，不能一起分離。目前四十九頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點例1：

目前五十頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點例2：目前五十一頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點

為了解決引入手性中心的問題，又發(fā)展了一個類似試劑：

甲基第二丙烯基醚目前五十二頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點三、醛基和酮基的保護

*醛、酮的羰基具有多種反應性能。如，與多種試劑發(fā)生親核加成反應、氧化反應等*是有機化學中最易反應的官能團之一*有多種保護方法。目前五十三頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點1、縮醛及縮酮化目前五十四頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點特點：

1、對堿、氧化劑（堿性）、還原劑（Na+液、Na+ROH）金屬氫化物(LiAlH4、NaBH4)、催化氫化、Grignard試劑、親核試劑等穩(wěn)定，酸性條件下不穩(wěn)定。2、稀酸脫保護，甚至很弱的草酸、酒石酸或離子交換樹脂都能有效的脫保護基。

3、常用的保護試劑是乙二醇、1,3-丙二醇目前五十五頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點2、硫代縮醛、縮酮化特點：

1、硫代縮醛、縮酮在堿性或中性反應條件下均很穩(wěn)定，在HgCl2存在下容易分解。2、脫除條件：HgCl2/H2O或RaneyNi/H2硫代縮酮目前五十六頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點舉例1：目前五十七頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點舉例2：目前五十八頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點特點：1、硫代縮醛、縮酮在堿性或中性反應條件下均很穩(wěn)定，但是在金屬鹽，如HgCl2或Cu/CuCl2存在下容易水解，得到醛酮。2、脫除條件：HgCl2/H2O或RaneyNi/H2目前五十九頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點3、轉化為烯醇醚及烯胺衍生物在天然產物的合成中，常用形成烯醇及烯胺衍生物保護羰基

（1）烯醇醚目前六十頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點說明：1.α,β-不飽和酮與原甲酸酯或者2,2-二甲氧基丙烷在酸性催化劑存在下，轉變?yōu)榉€(wěn)定的烯醇醚2.烯醇醚在堿性條件下幾乎都穩(wěn)定，對酸十分敏感，所以可在酸性條件下脫去保護基

3.飽和酮難以在此條件下反應。由此為選擇性保護α、β-不飽和酮提供了較好的方法目前六十一頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點(2)烯胺衍生物

目前六十二頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點說明：烯胺衍生物對LiAlH4，RMgBr及其它有機金屬試劑穩(wěn)定反應完成后，用稀堿，稀酸處理可能脫去保護基烯胺作為保護基主要用于甾族領域，特別是用于α,β-不飽和酮的保護

目前六十三頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點4轉化為縮氨脲、肟和腙

(1)縮氨脲目前六十四頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點說明：縮氨脲對硼氫化鈉、硼氫化鋰、酯的水解和Oppenauer氧化條件都很穩(wěn)定脫除保護基：用亞硝酸鹽或乙酰丙酮在溫和條件下處理使羰基再生

目前六十五頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點（2）肟說明：1.肟對反應條件的穩(wěn)定性與縮氨脲相似2.脫除保護基：1）用亞硫酸氫鈉裂解，2）用臭氧、亞硝酸氧化裂解目前六十六頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點3）在低溫下用亞硝酰氯處理酮肟得到亞硝酸酯，后者水解成原來的酮目前六十七頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點（3）取代腙說明：酯的酸性水解、羥基氧化成酮、溴化等條件下，2,4-二硝基苯腙都穩(wěn)定用氯化錫或氫化鋁鋰，堿性水解（KHCO3/乙二醇）及用臭氧裂解都可能使羰基再生

目前六十八頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點舉例：目前六十九頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點5、二氰乙烯基化合物抗酸不耐堿的保護基。用丙二腈通過Knoevenagel縮合來完成。目前七十頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點討論：對于羰基來講，唯一的一個抗酸保護基。穩(wěn)定條件：Friedel-Crafts?；磻臈l件、無機酸、磺酰氯存在等條件下。脫除條件：濃堿溶液處理，脫去保護基。目前七十一頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點四、羧基的保護

1.

羧基是羥基與羰基組成的p-π共軛體系，它的保護分為羰基的保護和羥基的保護(羧基的保護在更情況下是羥基的保護)2.通常用形成酯的形式來保護羥基3.酯化法分為直接酯化法和間接酯化法

目前七十二頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點1.直接酯化法通式：酯化反應是可逆的，需要出去反應中產生的水。常用的方法是：(1)加入惰性溶劑（苯,CCl4,HCCl3等）共沸去水(2)加入脫水劑除水目前七十三頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點(3)甲酯形成過程中用此方法除水較困難?？捎帽谆s醛來促進該反應

縮酮的作用：與水反應目前七十四頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點（4）在DCC作用下成酯O-代?；迨且粋€活性酰基化試劑，當它遇到醇、胺時很容易發(fā)生反應，生成相應的酯和酰胺

O-代?；迥壳捌呤屙揬總數(shù)一百零八頁\編于二十二點（5）三氟乙酸酐催化羧酸和醇直接酯化目前七十六頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點2.間接酯化法

酰鹵、酸酐的醇解及酯交換都可以看做間接酯化法，可以方便的制備羧酸酯。此處不再舉例。目前七十七頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點2、羧基中羰基的保護形成2-噁唑啉衍生物機理：

目前七十八頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點羧基中羰基的保護之二：目前七十九頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點3、脫除方法：1.堿性水解：簡單烷基酯一般在堿性條件下水解2.酸性水解：叔丁酯、四氫吡喃酯、2,4,6-三甲氧基芐酯、二苯甲基酯等3.催化氫解：芐基酯,取代芐基酯及芐氧甲基酯

例如：

目前八十頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點例1：堿性水解例2：酸性水解目前八十一頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點例3：催化氫解例4：青霉素的合成中芐酯用H2/Pd-C除去

原因：烯丙式C-X容易被催化氫解目前八十二頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點例5：以谷氨酸制備谷酰胺

目前八十三頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點五、胺基的保護氨基具有易氧化、烴化、?；忍攸c，因此在分子的其他部位進行反應時經(jīng)常需要保護主要保護的方法有：1、生成酰胺基2、生成芐胺或三苯甲基衍生物3、與金屬離子形成螯合物氨基酰化是保護氨基最重要、最常用的方法目前八十四頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點一、生成酰胺

(一)簡單酰胺：甲酰胺，乙酰胺，苯甲酰胺(二)復雜酰胺：三氟乙酰胺，叔丁氧酰胺，芐酰胺等(三)酰亞胺：鄰苯二甲酰亞胺目前八十五頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點(一)簡單酰胺1、甲酰胺目前八十六頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點特點：1、保護基比較穩(wěn)定，廣泛用于肽的合成2、優(yōu)點在于方法簡單，去保護基條件也很溫和甲?；拿摮?.HCl/H2O，2.NaOH/H2O目前八十七頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點舉例：藥物安乃近的合成用到甲?；Ｗo

目前八十八頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點2.乙酰胺方法1方法2說明：1）用乙?；Ｗo氨基比用甲?；?，以為它比甲?；€(wěn)定目前八十九頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點（2）在肽類和核苷酸的合成中，由于脫乙酰基所需的酸或堿性條件，常常影響到使分子的它部位，使得乙?；膽檬艿较拗疲?）乙?；姆€(wěn)定性順序：

乙酰基>單氯代乙?；?gt;雙氯代乙酰基>三氯代乙?；?gt;三氟代乙?；壳熬攀揬總數(shù)一百零八頁\編于二十二點3.苯甲酰胺及有關化合物說明：

與甲?；?、乙酰基相比，苯甲酰作保護基不太常用，因為它太穩(wěn)定。

穩(wěn)定性順序：對甲氧基苯甲酰胺>苯甲酰胺>>乙酰胺>甲酰胺目前九十一頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點(二)結構復雜的酰胺1.三氟乙酰基說明：

由于三個氟原子的強烈拉電子作用，其羰基很容易被親核試劑進攻，因此，可以在弱堿性條件下脫去保護基(NH3,NaOH/H2O,Ba(OH)2/H2O、堿性離子交換樹脂等）。目前九十二頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點舉例：胸腺嘧啶核苷的合成目前九十三頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點2.芐氧甲酰酯

制備：胺和芐氧甲酰氯反應：脫除條件：

1）溫和的酸性條件脫保護基2）Na/液氨還原3）催化加氫目前九十四頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點催化加氫的產物是甲苯、二氧化碳和氯化氫，產物容易分離。這一特性使得芐氧羰基保護法在肽的合成中得到廣泛應用目前九十五頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點3.叔丁氧甲酰胺保護：特點：1.叔丁氧甲酰氯很活潑，0度就能反應2.叔丁氧酰胺鍵對氫解、堿十分穩(wěn)定，在酸中不穩(wěn)定，常用的酸是：F3CCOOH/CHCl3目前九十六頁\總數(shù)一百零八頁\編于二十二點4.其它氨基甲酸酯型(1)注：該基團比叔丁氧基更易脫去5.一些β-取代的烷氧羰基衍生物，其β-取代基具有協(xié)