腫瘤分子生物標(biāo)志物

關(guān)于腫瘤分子生物標(biāo)志物第1頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤分子標(biāo)志物(TumorMarker)是反映腫瘤存在的化學(xué)類物質(zhì)。它們或不存在于正常成人組織而僅見于胚胎組織，或在腫瘤組織中的含量大大超過在正常組織里的含量，它們的存在或量變可以提示腫瘤的性質(zhì)，借以了解腫瘤的組織發(fā)生、細(xì)胞分化、細(xì)胞功能，以幫助腫瘤的診斷、分類、預(yù)后判斷以及治療指導(dǎo)。第2頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月近年來已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種腫瘤生物分子標(biāo)志物，已將標(biāo)志物應(yīng)用于腫瘤診斷、判定療效、預(yù)測預(yù)后和轉(zhuǎn)移等方面，且有較大的腫瘤臨床和研究的實(shí)用價(jià)值，并在研究癌變的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制中引起人們的極大關(guān)注，特別在癌前期病變腫瘤標(biāo)志物研究中，成為腫瘤防治研究的熱點(diǎn)之一，已經(jīng)顯示出在癌變研究中具有重要意義。第3頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤分子標(biāo)記物可分為：1、腫瘤組織產(chǎn)生：胚胎抗原(AFP,CEA)；同工酶(NSE)；激素(HCG)；組織特異性抗原(PSA)；粘蛋白、糖蛋白、糖脂(CA125)、癌基因及其產(chǎn)物；多胺類等；2、腫瘤與宿主相互作用后產(chǎn)生：血清鐵蛋白；免疫復(fù)合物；急性時(shí)相蛋白；同工酶；白細(xì)胞介素受體；腫瘤壞死因子等；3、某些與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的物質(zhì)：SNP、miRNA等現(xiàn)選取各代表性腫瘤分子標(biāo)記物分述如下：第4頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月一、癌胚抗原(Carcinoembryonicantigen,CEA)

最初認(rèn)為CEA是結(jié)、直腸癌的特異性標(biāo)志物，其后發(fā)現(xiàn)在內(nèi)胚層細(xì)胞分化而來的其它惡性腫瘤也可呈陽性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在一些良性腫瘤和一些非腫瘤性疾病，血液中CEA濃度也會增高。因此，CEA是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物。

第5頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床意義：

(1)血清CEA升高主要見于結(jié)腸癌、直腸癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、其它惡性腫瘤也有不同程度的陽性率。

(2)CEA連續(xù)隨訪檢測，可用于惡性腫瘤手術(shù)后的療效觀察及預(yù)后判斷，也可用于對化療患者的療效觀察。一般情況下，病情好轉(zhuǎn)時(shí)血清CEA濃度下降，病情惡化時(shí)升高。手術(shù)完全切除者，可見下降，但不復(fù)正常；無法切除而作姑息手術(shù)者，一般呈持續(xù)上升。

(3)腸道憩室、直腸息肉、結(jié)腸炎、肝硬化、肝炎和肺部疾病CEA也有不同程度的升高，但陽性率較低。

(4)98%的非吸煙者CEA<5ug/L，吸煙者中約有3.9%的有CEA>5ug/L。

(5)腎功能異常時(shí)也可輕度上升。

第6頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月二、甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein,AFP)

正常成人血清中含量為5.8μg/L以下，男性略高于女性。AFP由卵黃囊及胚胎肝臟產(chǎn)生，在妊娠5個(gè)月時(shí)達(dá)高峰，出生時(shí)下降。胎兒出生后1年，血清AFP應(yīng)降至正常成人水平。AFP是原發(fā)性肝癌的最靈敏、最特異的腫瘤標(biāo)志，血清AFP測定結(jié)果大于500μg/L以上，或含量有不斷增高者，更應(yīng)高度警惕。第7頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床意義：(1)原發(fā)性肝癌患者血清中AFP濃度明顯升高，約77.1%的患者AFP>500ug/L，但也有18%的病人AFP并不升高。

(2)病毒性肝炎，肝硬化患者AFP濃度有不同程度的升高，但其水平通常低于100ug/L。其升高原因主要是由于受損傷的肝細(xì)胞再生而幼稚化時(shí)，肝細(xì)胞便重新具有產(chǎn)生AFP的能力，隨著受損肝細(xì)胞的修復(fù)，AFP逐漸恢復(fù)正常。

(3)生殖腺胚胎性腫瘤患者血清中AFP濃度可見升高，如睪丸癌、畸胎瘤等。

(4)婦女妊娠3個(gè)月后，血清AFP濃度開始升高，7-8個(gè)月時(shí)達(dá)到高峰，一般在400ug/L以下，分娩后3周恢復(fù)正常。孕婦血清中AFP異常升高，應(yīng)考慮胎兒神經(jīng)管缺損畸形的可能性。

第8頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月三、腫瘤抗原腫瘤抗原（carcinomicantigen，CA）是腫瘤細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)成分，各不相同，為糖蛋白或糖脂，也叫糖類抗原（carbohydrateantigen，CA）。這類抗原是用單克隆抗體技術(shù)從腫瘤細(xì)胞系（株）中鑒定出來的，所以在特定腫瘤的診斷方面具有較高的準(zhǔn)確性。第9頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）、癌抗原125(Cancerantigen125,CA125)

是上皮性卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)志物，正常人血清中小于35U/ml。胰腺癌、肝癌、乳腺癌和子宮內(nèi)膜炎，急性胰腺炎、腹膜炎、肝炎、肝硬化腹水也可使CA-125升高，CA-125升高還與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)。CA125加熱至100℃時(shí)其活性被破壞。正常人血清CA125中的陽性臨界值為35KU/L。女性>40KU/L，其他人>35KU/L為陽性。

第10頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床意義：(1)卵巢癌患者血清中CA125水平明顯升高。手術(shù)和化療后期水平很快下降。當(dāng)復(fù)發(fā)時(shí)，在臨床確診前幾個(gè)月便可呈現(xiàn)CA125增高，尤其卵巢癌轉(zhuǎn)移患者的血清CA125更明顯高于正常參考值。

(2)其它非卵巢惡性腫瘤也有一定陽性率，如乳腺癌40%，胰腺癌50%，胃癌47%，肺癌41.4%，結(jié)腸癌34.2%，其它婦科腫瘤43%。

(4)在許多良性和惡性胸腹水中發(fā)現(xiàn)有CA125升高，羊水中也能檢出較高濃度的CA125。

(5)早期妊娠的頭3個(gè)月內(nèi)，也有CA125升高的可能。

第11頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）、

癌抗原153(Cancerantigen153,CA153)

由分泌性上皮細(xì)胞（如乳腺、肺、胃腸道、子宮的）分泌，正常人排泄物中也可檢出。此抗原雖然沒有器官和腫瘤特異性，在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌和胃腸道癌中指標(biāo)均有升高（大于30U/ml），可作為監(jiān)測乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的最佳指標(biāo)。在其它乳腺疾病和部分孕婦（約8%）中CA153也有升高。第12頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床意義：(1)乳腺癌患者常有CA153升高，但在乳腺癌的初期敏感性較低，轉(zhuǎn)移性乳腺癌陽性率可達(dá)80%。CA153可以作為原發(fā)性乳腺癌的輔助診斷指標(biāo)，也可以作為手術(shù)后隨訪，監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的指標(biāo)。

(2)其它惡性腫瘤，如肺癌、腎癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌，原發(fā)性肝癌等也有不同程度的陽性率。

(3)肝臟、胃腸道、肺、乳腺、卵巢等非惡性腫瘤疾病，陽性率一般低于10%。

第13頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）糖鏈抗原199(Carbohydrateantigen199,CA199)

CA199是一種糖脂，正常人血清中小于37U/ml，85%-95%的胰腺癌患者該項(xiàng)指標(biāo)較高。手術(shù)切除腫瘤后，CA199濃度會下降，如再上升，則可表示復(fù)發(fā)。結(jié)直腸癌、膽囊癌、膽管癌、肝癌和胃癌的陽性率也會很高，若同時(shí)檢測CEA和AFP可進(jìn)一步提高陽性檢測率。胚胎期間胎兒的胰腺、膽囊、肝、腸等組織也存在這種抗原，但正常人體組織中含量甚微。

第14頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床意義：

(1)胰腺癌、膽囊癌、膽管壺腹癌患者血清CA199水平明顯升高，尤其是胰腺癌晚期患者，血清CA199濃度可達(dá)40萬KU/L，陽性率約為74.9%，是重要的輔助診斷指標(biāo)。

(2)胃癌陽性率約為50%，結(jié)腸癌陽性率約為60%，肝癌陽性率約為64.6%。

(3)急性胰腺炎、膽囊炎、膽汁淤積性膽管炎、肝硬化、肝炎等疾病，CA199也有不同程度的升高應(yīng)注意鑒別。

(4)在乳腺癌、肺癌中也見升高。

第15頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月（四）糖鏈抗原242(Carbohydrateantigen242,CA242)

CA242是一種與粘蛋白有關(guān)的標(biāo)志物，也是一種唾液酸化的脂類抗原，所以CA242不僅應(yīng)用于診斷結(jié)腸癌，也可用于胰腺癌和肺癌的診斷，CA242是一種新的腫瘤指標(biāo)，當(dāng)消化道發(fā)生腫瘤時(shí)，其含量升高。對胰腺癌、結(jié)直腸癌也有一定的陽性檢出率。但是食道癌的敏感性僅為9.09%，表明該檢測不適合于鱗狀細(xì)胞癌的診斷。

第16頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月（四）

前列腺特異性抗原(PSA)和游離型前列腺特異性抗原(Free-PSA)

是一種絲氨酸蛋白酶，為糖蛋白，發(fā)現(xiàn)于前列腺和精漿提取物，是前列腺癌的特異性標(biāo)志物。血清PSA有多種分子形式，可以分為兩類：復(fù)合型PSA和游離型PSA(f-PSA)。總PSA(t-PSA)在正常男性含量一般小于5ug/L。這個(gè)正常值隨年齡增加而輕度上升。

第17頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床意義：(1)前列腺癌患者可見血清PSA濃度升高。以血清t-PSA>5ug/L判斷陽性，則陽性率可達(dá)50%-80%。t-PSA的血清濃度和陽性率隨著病程的進(jìn)展而增高。前列腺癌手術(shù)后，t-PSA濃度可逐漸降至正常，若手術(shù)后其濃度不降或下降后再次升高，應(yīng)考慮腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，因此PSA可作為監(jiān)測前列腺癌病情變化和療效的重要指標(biāo)。

(2)前列腺肥大、前列腺炎、腎臟和泌尿生殖系統(tǒng)的疾病患者，也可見t-PSA和f-PSA水平輕度升高，必須結(jié)合其它檢查進(jìn)行鑒別。

第18頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月(3)單獨(dú)使用t-PSA和f-PSA升高來診斷前列腺癌時(shí)很難排除前列腺增生癥，特別是當(dāng)t-PSA在5ug/L-20ug/L時(shí)。此時(shí)應(yīng)用f-PSA/t-PSA來判斷。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道f-PSA/t-PSA<10%提示前列腺增生癥。其特異性達(dá)90%，正確率>80%。

(4)某些乳腺癌患者也表現(xiàn)出不同程度的PSA陽性。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，PSA的分泌可能與乳腺癌神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分化存在關(guān)聯(lián)。

[注意]：采集病人的血清標(biāo)本前，若進(jìn)行前列腺按摩，將導(dǎo)致血清PSA升高。

第19頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月（五）神經(jīng)元特異性烯醇化酶

Neuron-specificenolase,NSENSE是一種酸性蛋白酶，參與糖酵解，主要作用是催化2磷酸甘油變成烯醇式磷酸丙酮酸。腫瘤組織糖酵解作用加強(qiáng)，細(xì)胞增殖周期加快，細(xì)胞內(nèi)的NSE釋放進(jìn)入血液增多，導(dǎo)致此酶在血清內(nèi)含量增高。研究發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌是一種惡性程度高并能分泌NSE的神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)腫瘤。

第20頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床意義：(1)小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者NSE水平明顯高于肺腺癌、肺磷癌、大細(xì)胞肺癌等非小細(xì)胞肺癌患者?？捎糜阼b別診斷，監(jiān)測小細(xì)胞肺癌放療，化療后的治療效果，治療有效時(shí)NSE濃度逐漸降低至正常水平，復(fù)發(fā)時(shí)血清NSE水平升高。用NSE升高監(jiān)測復(fù)發(fā)要比臨床確診復(fù)發(fā)早4-12周。

(2)腎臟神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者NSE異常升高，而Wilms瘤則升高不明顯，因此NSE可以作為神經(jīng)母細(xì)胞瘤和Wilms瘤的鑒別診斷，也可用來監(jiān)測神經(jīng)母細(xì)胞瘤的病情變化，評價(jià)療效和預(yù)報(bào)復(fù)發(fā)。

(3)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤，如嗜鉻細(xì)胞瘤、胰島細(xì)胞瘤、甲狀腺髓樣癌、黑色素瘤，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等患者血清NSE也可增高。

[注意]：NSE也存在于正常紅細(xì)胞中，標(biāo)本溶血會影響測定結(jié)果。

第21頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月（五）人絨毛膜促性腺激素（humanchorionicgonagotropin,HCGβ-HCG)

HCG即人絨毛膜促性腺激素，是由胎盤的滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，它是由α和β二聚體的糖蛋白組成。HCG檢測試紙為使用最廣泛的檢測人絨毛膜促性腺激素的檢測工具。第22頁，課件共25頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床意義：(1)β-HCG在受孕后9-13天即有明顯升高，妊娠8-10周時(shí)達(dá)到高峰，然后下降，維持較高水平，直至足月分娩，胎兒出生后2周降至正常水平。如果懷孕的最初3-6周，β-HCG不能持續(xù)以每天66%的速度遞增，應(yīng)考慮異位妊娠或先兆流產(chǎn)的可能性，應(yīng)作進(jìn)一步檢查。

(2)在絨毛膜上皮癌以及生殖系統(tǒng)的惡性腫瘤等中，β-HCG可見升高，經(jīng)手術(shù)或化療后降低。因此，β-HCG可作為臨床治療的監(jiān)測指標(biāo)。

(3)β-HCG在胰腺癌、胃癌、小腸癌、結(jié)腸癌、肝癌中、支氣管癌、乳腺癌、睪丸癌也有不同