老年急性白血病的治療

關(guān)于老年急性白血病的治療第1頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月老年AML的治療老年AML治療的概況和難治的原因治療強(qiáng)度選擇的一些依據(jù)老年AML的高強(qiáng)度治療不適合高強(qiáng)度治療的老年AML的低強(qiáng)度治療

第2頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月老年AML治療概況中國(guó)每年新發(fā)急性白血病16000例50%以上為AML（非早幼）美國(guó)每年新發(fā)60歲以上AML14500例，其中1/3超過(guò)75歲歐洲每年新發(fā)AML18000例新診斷AML＜60歲（19-59）強(qiáng)化療

CR率72%，中位生存期22.8月，5年生存率38%新診斷AML≥60歲不化療3年生存率8.4%新診斷AML≥65歲不化療中位生存期2月新診斷AML≥60歲強(qiáng)化療

CR率48%中位生存7.4月

5年生存率10%新診斷AML≥70歲強(qiáng)化療CR率相當(dāng)中位生存期5.1月高齡40歲以后每遞增10歲，生存期逐次遞減老年AML2年以上存活率僅10%

第3頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月老年AML難治的原因誘導(dǎo)治療緩解率低治療相關(guān)死亡率高隨著年齡增加，生物學(xué)行為和臨床特點(diǎn)變化老年人更容易發(fā)現(xiàn)不良核型，而良好核型少見老年人多數(shù)有前驅(qū)血液病病史老年人較高表達(dá)耐藥基因老年人多合并癥、臟器功能差、體能差、化療耐受性差

第4頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月老年AML的治療老年AML治療的概況和難治的原因治療強(qiáng)度選擇的一些依據(jù)老年AML的高強(qiáng)度治療不適合高強(qiáng)度治療的老年AML的低強(qiáng)度治療

第5頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月老年AML治療方案選擇部分研究認(rèn)為：老年患者預(yù)后差是因?yàn)槿狈?qiáng)化療部分研究認(rèn)為：強(qiáng)化療能明顯延長(zhǎng)生存，但與姑息治療相比，生活質(zhì)量下降部分研究認(rèn)為：強(qiáng)化療比姑息治療僅能輕度延長(zhǎng)生存70歲以上老人AML研究結(jié)論相反

美國(guó)認(rèn)為：強(qiáng)化療預(yù)后差，8周死亡率30%，OS僅6個(gè)月強(qiáng)化療并不能獲益；相反的是瑞典認(rèn)為：體能2分以下的70-79歲AML強(qiáng)化療8周死亡率僅8%，原發(fā)和繼發(fā)AML2年生存率分別為35%和5%左右，所以強(qiáng)化療能夠獲益

哪些患者適合強(qiáng)化療？哪些患者適合低強(qiáng)度治療？哪些患者不適合化療，僅適合支持治療？無(wú)標(biāo)準(zhǔn)答案，我們?cè)撛趺崔k？

第6頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月指南的意見：≥60歲AML的治療60歲為治療分界點(diǎn)（NCCN和ELN共同意見）標(biāo)準(zhǔn)治療：誘導(dǎo)治療+緩解后鞏固強(qiáng)化治療高強(qiáng)度治療誘導(dǎo)治療需要考慮的因素：年齡、體能、核型、既往史、合并癥誘導(dǎo)治療的強(qiáng)度選擇多樣，無(wú)唯一標(biāo)準(zhǔn)方案：NCCN推薦：臨床試驗(yàn)、標(biāo)準(zhǔn)DA方案、氯法拉濱、低劑量阿糖胞苷、地西他濱、阿扎胞苷、最佳的支持治療均可以但NCCN目前推薦低強(qiáng)度治療

ELN推薦：60-74歲且體能＜2分且無(wú)合并癥者可接受高強(qiáng)度治療，用標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)；

≥65歲且體能＞2分或≥65歲且有合并癥者或≥75歲者：建議低劑量阿胞中國(guó)指南推薦：體能≤2分臨床試驗(yàn)、標(biāo)準(zhǔn)DA方案、HA方案、LDAC均可

第7頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月老年AML的治療老年AML治療的概況和難治的原因治療強(qiáng)度選擇的一些依據(jù)老年AML的高強(qiáng)度治療不適合高強(qiáng)度治療的老年AML的低強(qiáng)度治療

第8頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月高強(qiáng)度治療高強(qiáng)度治療是指：標(biāo)準(zhǔn)化療≥55歲AML治療相關(guān)死亡率高15-20%預(yù)后模型（尚需要大數(shù)據(jù)驗(yàn)證）高強(qiáng)度化療的預(yù)后影響因素：年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、體能狀態(tài)、疾病類型不適合強(qiáng)化療的情況：年齡≥75歲充血性心衰或心肌病肺病、腎衰或肝病感染精神病體能≥2分

不適合化療的其他合并癥（難以明確定義）第9頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月高強(qiáng)度治療OncolRes.

2015;22(2):85-92.62例新診斷的

≥70歲AML全接受強(qiáng)化療ORR(CRandCRp)56%.中等核型和良好核型的患者比原發(fā)AML緩解率更高

中位OS6.85月治療后緩解的患者比無(wú)反應(yīng)患者OS更長(zhǎng)(20.4月vs3.5月).

4周內(nèi)全因死亡率11%，8周內(nèi)全因死亡率17.7%

獲益最大的亞群是體能狀態(tài)好和具有良好核型。盡管CR率高，復(fù)發(fā)率也高，急需新的替代治療第10頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月老年AML的治療老年AML治療的概況和難治的原因治療強(qiáng)度選擇的一些依據(jù)老年AML的高強(qiáng)度治療不適合高強(qiáng)度治療的老年AML的低強(qiáng)度治療

第11頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月低強(qiáng)度治療2012年，歐洲批準(zhǔn)地西他濱用于≥65歲AML的誘導(dǎo)治療。然而美國(guó)未批準(zhǔn)，因風(fēng)險(xiǎn)-收益比較并不支持。目前正進(jìn)行的3期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步觀察≥60歲AML患者應(yīng)用地西他濱的CR率和生存率。在美國(guó)，低強(qiáng)度治療最常用的是阿扎胞苷和地西他濱，還有氯法拉濱，低劑量阿糖胞苷方案并未得到廣泛接受。第12頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月低強(qiáng)度治療低強(qiáng)度治療的選擇有以下幾個(gè)藥物的臨床試驗(yàn)依據(jù)（國(guó)外）藥物有效性安全性

阿扎胞苷vs支持治療

對(duì)MDS-RAEBT患者OS24.5vs16月2年OS50%vs16%骨髓抑制

對(duì)AML（blast≥30%

age≥65）OS10.6vs6.5月無(wú)生存優(yōu)勢(shì)住院日26vs50天

地西他濱vs支持治療+羥基脲≥65歲核型不良或中等

medianOS7.7vs5.0月無(wú)生存優(yōu)勢(shì)骨髓抑制

CR+CRp17.8%vs7.8%低劑量阿糖胞苷vs支持治療+羥基脲中位年齡74歲AML或高危MDS無(wú)差異vs對(duì)照組

CR率18%vs1%OS延長(zhǎng)1月，對(duì)核型不良者無(wú)生存優(yōu)勢(shì)

有一項(xiàng)研究表明，與地西他濱比較，LDAC無(wú)生存優(yōu)勢(shì)

第13頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月不適合強(qiáng)化療的新診斷老年AML的治療目前低強(qiáng)度治療目的：獲得CR，延長(zhǎng)生存，改善生活質(zhì)量對(duì)老年AML,多為姑息性治療，無(wú)法治愈要在治療疾病和改善生活質(zhì)量之間做出平衡≥65歲原發(fā)性AML一項(xiàng)多中心隨機(jī)研究結(jié)果：與強(qiáng)化療比較，LDAC：雖然CR率低但死亡率低更持久的PR最終相當(dāng)?shù)腛S

另一項(xiàng)單中心回顧性資料分析：與強(qiáng)化療相比，更支持低強(qiáng)度治療（地西他濱、阿扎胞苷）但是，低強(qiáng)度治療總體預(yù)后仍較差，因此目前認(rèn)為有希望的策略是低劑量治療+新藥第14頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月國(guó)外研究：低劑量氯法拉濱+阿糖胞苷Cancer.

2015Mar25.doi:10.1002/cncr.29367.在老年AML中，低劑量氯法拉濱+阿糖胞苷要比地西他濱方案耐受性更好，效果更好。II期臨床新診斷的老年AML118例

中位年齡68歲（60-81歲）50%不良核型氯法拉濱+低劑量阿糖胞苷（20mg/m2d1-5）

+（20mgihbidd1-10）有反應(yīng)的患者繼續(xù)以上方案鞏固維持：不用地西他濱OR68%.CR60%

中位OSwas11.1月

中位OSwas18.5monthsforthoseCR/(CRp).中位無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間（CR/CRp）was14.1months.

多因素分析，只有不良核型和白細(xì)胞計(jì)數(shù)count?≥?10×109

/L預(yù)示總生存差。結(jié)論：該方案耐受性好，4周后死亡率3%，8周后死亡率7%,最常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)惡心、肝酶升高，皮疹。第15頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月中國(guó)研究----地西他濱+半量CAG多中心、開放、前瞻性、II期臨床試驗(yàn)oncotarget2015

D-CAG方案治療新診斷的老年AML療效和安全性地西他濱15mg/m2for5days阿糖胞苷of10mg/m2q12hfor7days阿克拉霉素of10mg/dayfor4G-CSFforpriming

85例可評(píng)估的患者經(jīng)過(guò)1個(gè)周期化療后ORR82.4%CR率64.7%

<70歲者ORR83.0%≥70歲者ORR81.6%中位OS在60-69歲組和70歲以上組無(wú)差異，10個(gè)月vs12個(gè)月

治療有反應(yīng)者OS明顯優(yōu)于治療無(wú)反應(yīng)者（17個(gè)月vs6個(gè)月）2年OS19.2%20個(gè)月生存率33.8%誘導(dǎo)過(guò)程中的死亡率4.4%.

第16頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月新藥聯(lián)合低強(qiáng)度治療的2/3期臨床試驗(yàn)

-------不適合強(qiáng)化療的患者吉妥珠單抗CD33抗體

法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，使RAS蛋白不能被修飾，不能結(jié)合細(xì)胞膜第17頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月新藥聯(lián)合低強(qiáng)度治療的2/3期臨床試驗(yàn)

-------不適合強(qiáng)化療的患者選擇性氨基肽酶抑制劑，口服聯(lián)合LDAC或者地西他濱AML和高危MDS26名患者（平均年齡為69歲）每35天一次化療3個(gè)療程后CR率54%總的中位OS12個(gè)月門診應(yīng)用耐受性好

第18頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月新藥聯(lián)合低強(qiáng)度治療的2/3期臨床試驗(yàn)

-------不適合強(qiáng)化療的患者泛素結(jié)合酶的抑制劑腫瘤細(xì)胞泛素結(jié)合酶突變激活組蛋白去乙?；敢种苿┑?9頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第20頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第21頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月大數(shù)據(jù)時(shí)代的結(jié)論老年AML發(fā)病中位年齡66歲，其中半數(shù)≥65歲，不治療的話，診斷后數(shù)周至數(shù)月內(nèi)死亡，通常，診斷后僅有半數(shù)患者進(jìn)行化療，結(jié)局卻依然凄慘即使成功的誘導(dǎo)緩解，且之后進(jìn)行鞏固，絕大多數(shù)患者依然難以避免復(fù)發(fā)；治療效果和對(duì)治療的耐受性隨著年齡增加而變差傳統(tǒng)的化療毒性大，因此NCCN對(duì)老年AML有單獨(dú)的建議，根據(jù)體能、細(xì)胞遺傳學(xué)、或分子突變、以及合并癥情況，而非單獨(dú)的生理年齡這個(gè)指標(biāo)。

我們究竟該如何選擇治療方案？

需要大數(shù)據(jù)來(lái)提供更強(qiáng)有力的支持第22頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第23頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月診斷后的治療狀況第24頁(yè)，課件共29頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月特點(diǎn)1.治療者和不治療者的區(qū)別8336例患者在診斷后3個(gè)月內(nèi)，3327例(40%)接受治療5009例(60%)不治療，治療率從35%in2000升高到50%in2009接受診斷的病人在診斷時(shí)平均年齡75

不接受治療的病人診斷時(shí)平均年齡81（p<.0001）不治療的患者中52%為80歲以上

接受治療的患者中20%