營養(yǎng)素代謝治療新思維

營養(yǎng)素代謝治療新思維福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科鄭艷目錄一、異常代謝狀態(tài)及逆轉(zhuǎn)治療思路二、胰島素在腫瘤內(nèi)科臨床的應(yīng)用三、發(fā)掘營養(yǎng)素代謝調(diào)理的藥理作用四、重組人生長激素腫瘤相關(guān)安全性

五、正確認知與處置腫瘤患者的腸功能障礙

惡性腫瘤致機體發(fā)生能量-營養(yǎng)素代謝異常變化，影響結(jié)構(gòu)、功能、代謝、免疫狀況、損傷后修復(fù)、原發(fā)病治療，肌肉與內(nèi)臟蛋白、免疫蛋白、及各種血漿蛋白、酶分解，多臟器功能衰竭。與正常細胞相比，腫瘤細胞的代謝究竟發(fā)生了哪些改變?與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系如何?近年來，由于生物醫(yī)學(xué)研究思路、方法和技術(shù)大大拓展，惡性腫瘤代謝相關(guān)研究也在日益增多。一、異常代謝狀態(tài)及逆轉(zhuǎn)治療思路

能量-營養(yǎng)素異常代謝致患者營養(yǎng)不良，與良性疾病消耗有根本區(qū)別，表現(xiàn)為脂肪、蛋白質(zhì)儲存均顯著下降，厭食、進行性體重下降、貧血、低蛋白血癥，晚期出現(xiàn)器官衰竭。1.異常的能量-營養(yǎng)素分解代謝狀態(tài)

葡萄糖轉(zhuǎn)化增加和外周組織利用葡萄糖障礙，胰島素抵抗和胰島素分泌不足。腫瘤細胞糖酵解相關(guān)酶類表達顯著升高，大量攝取葡萄糖并產(chǎn)生乳酸，葡萄糖酵解是唯一能量獲取方式。因周圍組織胰島素敏感性和胰島素釋放量下降致腫瘤患者葡萄糖耐力差；蛋白質(zhì)合成和分解均增加、分解速度超過合成速度呈負氮平衡，蛋白轉(zhuǎn)化率升高、低蛋白血癥、血漿氨基酸譜異常，骨骼肌萎縮、瘦組織群下降、內(nèi)臟蛋白消耗。為適應(yīng)腫瘤生長，肝蛋白質(zhì)合成增高，對氨基酸需求增加，加速骨骼肌消耗，所需氨基酸與肌肉消耗氨基酸組成不匹配，致持續(xù)性氨基酸儲備消耗，總蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化率和凈蛋白分解率增加。

腫瘤分解蛋白釋放大量氨基酸，患者血漿氨基酸譜異常，并以糖異生方式滿足腫瘤組織對糖需求；內(nèi)源性脂肪水解和脂肪酸氧化增強，甘油三酯轉(zhuǎn)化率增加，外源性甘油三酯水解減弱，致腫瘤患者血漿游離脂肪酸濃度升高，脂肪分解和脂肪酸氧化增加，體脂儲存下降。脂肪分解而來的脂肪酸部分再酯化為甘油三酯，甘油三酯和脂肪酸循環(huán)增強、消耗能量；因而，腫瘤患者靜息能量消耗明顯升高，只是不同類型腫瘤間機體能量消耗變化不同。2.發(fā)生分解代謝的細胞因子網(wǎng)絡(luò)機制

腫瘤相關(guān)營養(yǎng)不良系脂肪和肌肉同等丟失，與攝食減少程度不符，額外補充熱量不能逆轉(zhuǎn)其進展及改善患者遠期生存。腫瘤或機體產(chǎn)生多種細胞因子是重要機制，腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素γ(IFN-γ)、白介素1(IL-1)均被認定為介導(dǎo)厭食、脂肪消耗、無脂體重降低的細胞因子；脂肪動員因子(LMFs)通過提高腺苷環(huán)化酶活性使脂肪釋放游離脂肪酸和甘油，快速耗竭脂肪；蛋白質(zhì)動員因子(PMFs)直接降解肌肉蛋白，選擇性消耗無脂體重；白介素6(IL-6)提高蛋白降解，水平升高與體重下降、脂肪消耗相關(guān)。3.逆轉(zhuǎn)分解代謝的治療思路

以減少腫瘤負荷為主，聯(lián)合營養(yǎng)支持、代謝治療、胃腸功能調(diào)理。有效減少/驅(qū)除腫瘤負荷是成功逆轉(zhuǎn)治療的保障：選擇預(yù)測具一定化療反應(yīng)性者，臟器功能非失代償狀態(tài)下，用細胞周期特異性化療藥物，增加給藥次數(shù)/延長給藥時間注藥方式，逐步減緩腫瘤負荷，適時逐步調(diào)整化療藥物劑量、給藥方式；糖皮質(zhì)激素、醋酸甲地孕酮和增強胃腸道蠕動功能藥物增加食欲的療效確切，及以營養(yǎng)支持方式補充能量及營養(yǎng)素；代謝調(diào)節(jié)劑是逆轉(zhuǎn)異常代謝主要選擇，可阻斷細胞因子、促進合成代謝，包括多不飽和脂肪酸、非甾體類抗炎藥、沙立度胺，沙立度胺是TNF-α抑制劑,可改善患者失眠,抑制惡心,增加食欲。二、胰島素在腫瘤內(nèi)科臨床的應(yīng)用

腫瘤細胞不論在有氧或無氧條件下，唯一的能量代謝途經(jīng)為糖酵解。腫瘤細胞為了滿足不斷增殖的能量和合成需求，并在外部營養(yǎng)素供給不足時保持快速增殖，其基礎(chǔ)代謝發(fā)生顯著的、適應(yīng)性的一致性改變，牽涉到致癌突變發(fā)生、癌基因過表達、代謝調(diào)節(jié)基因表達失常和DNA修復(fù)缺陷環(huán)節(jié)。糖酵解能量代謝途徑可有效促腫瘤細胞增殖、啟動腫瘤血管新生、躲避細胞凋亡程序，提供腫瘤細胞抗氧化防御功能，抵抗有害微環(huán)境和化療藥物，致免疫逃避和耐藥，并提供有助于侵襲和轉(zhuǎn)移的酸性微環(huán)境。針對腫瘤細胞組織適應(yīng)低氧環(huán)境特性，增加腫瘤組織有氧代謝，降低環(huán)境葡萄糖濃度是對含氧量低的腫瘤細胞具有選擇性毒性作用。研究發(fā)現(xiàn)，給予胰島素短暫減少血流和間質(zhì)中葡萄糖濃度，可抑制異體移植腫瘤。除了控制葡萄糖供給，其他基于腫瘤細胞糖酵解特點的靶向代謝治療策略還包括：抑制糖酵解酶、抑制低氧誘導(dǎo)因子和抑制mTOR通路等，不過均尚在研究階段。

胰島素是機體內(nèi)唯一降低血糖的激素，唯一同時促糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成激素。促全身組織細胞攝取和利用葡萄糖，抑制糖原分解和糖原異生。促脂肪合成與貯存，使血游離脂肪酸減少，抑制脂肪分解氧化。促細胞對氨基酸攝取和蛋白合成，抑制蛋白質(zhì)分解。因此，合理的觀點應(yīng)為在腫瘤進展中胰島素可促合成作用，減低分解代謝。體內(nèi)狀況是多種正負因素的共同結(jié)果，雖然胰島素與GF-1可能刺激腫瘤生長，也可能因胰島素促代謝而被克服，目前對于惡性腫瘤患者長期使用胰島素對代謝功能的影響仍不清楚，多項流行病學(xué)研究證據(jù)仍不足以得出胰島素與惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)的確定性結(jié)論。反而有傾向認為胰島素提高病人的存活率的研究證據(jù)。每天使用胰島素，可顯著改善微量營養(yǎng)素的攝取和脂肪的代謝，維持身體脂肪儲備，并未顯示胰島素增加腫瘤病程進展。約17%惡性腫瘤患者伴有血糖異常升高?？刂颇[瘤病情后，高血糖可緩解甚至恢復(fù)正常。遺傳和環(huán)境共同作用致糖尿病，惡性腫瘤荷瘤狀態(tài)系長期持續(xù)的應(yīng)激反應(yīng)，伴胰島素抵抗。糖尿病是一種細胞因子介導(dǎo)的炎癥性疾病，IL-6、TNF-α在調(diào)控細胞惡變或腫瘤進展中發(fā)揮作用。糖尿病并發(fā)腫瘤時往往因為腫瘤而使血糖管理變得更加復(fù)雜。腫瘤患者飲食、藥物治療、手術(shù)時血糖管理有其自身的特點，血糖控制的目標應(yīng)該根據(jù)患者的預(yù)期壽命等具體情況而設(shè)定，預(yù)期壽命長的患者血糖控制要求相對嚴格，而預(yù)期壽命短的患者一般不要求嚴格血糖控制。胰島素的選擇取決于糖尿病分型、年齡、病史、病情、并發(fā)癥、合并癥、生命預(yù)期以及胰島素及其類似物的優(yōu)點。三、發(fā)掘營養(yǎng)素代謝調(diào)理的藥理作用

發(fā)掘營養(yǎng)素代謝調(diào)理的藥理作用干預(yù)、調(diào)控腫瘤患者機體營養(yǎng)代謝功能，有關(guān)研究較多的是ω-3脂肪酸、支鏈氨基己酸、谷氨酰胺涉等。ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3PUFA)直接抑制NF-κB通路，減少IL-1、IL-6、TNF-α、PMF、LMF等多種炎癥反應(yīng)相關(guān)細胞因子產(chǎn)生，從而逆轉(zhuǎn)能量-營養(yǎng)素異常代謝狀態(tài)。研究提示ω-3PUFA潛在具有腫瘤細胞毒作用，臨床研究證實ω-3PUFA預(yù)防結(jié)腸癌復(fù)發(fā)，主要機制與自由基和脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生，抑制微小腫瘤病灶增殖、增加凋亡有關(guān)。實驗室研究，ω-3PUFA顯示良好逆轉(zhuǎn)腫瘤化療多藥耐藥作用，機制與增加氧化損傷、阻斷細胞周期、抑制NF-kB途徑、減少耐藥基因活化及表達等有關(guān)。

谷氨酰胺（Gln）系半必需氨基酸，占游離氨基酸池60％，核酸及蛋白質(zhì)合成的前體，各組織重要氮和能量來源，特別是腸黏膜上皮細胞、淋巴細胞和巨噬細胞等增殖活躍細胞主要營養(yǎng)素和能量來源。是谷胱甘肽前體，與抗氧化劑有關(guān)。Gln因保護腸黏膜屏障、防止腸源性感染、減少胰島素抵抗、調(diào)節(jié)酸堿平衡和機體抗氧化應(yīng)激等功效，而顯示出重要的腫瘤內(nèi)科臨床意義。外源性Gln降低腫瘤細胞GSH水平，促其凋亡。

支鏈氨基酸（BCAA）包括亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸，在機體蛋白質(zhì)合成和分解中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，具能量底物、糖元異生底物和肌蛋白調(diào)節(jié)劑作用，在外周被氧化作為能源，不增加肝臟負擔(dān)增加能量攝入，作為糖元異生底物，體內(nèi)氧化與丙氨酸合成間有一個循環(huán)代謝機制，為機體提供大量能量，補充BCAA可減少肌肉蛋白和肝臟等內(nèi)臟蛋白分解，促蛋白合成，糾正負氮平衡。支鏈氨基酸不平衡狀態(tài)對腫瘤細胞生長和形態(tài)有負性作用，增加亮氨酸，抑制腫瘤細胞增殖，提高化療敏感性。纈氨酸高攝取是腫瘤氨基酸代謝特點，限制纈氨酸致腫瘤細胞結(jié)構(gòu)蛋白和酶蛋白合成遲滯，能量代謝受阻，ATP缺乏，細胞膜通透性增加，使抗癌藥物易進入細胞。四、重組人生長激素腫瘤相關(guān)安全性

生長激素（GH）由腦垂體前葉分泌，刺激代謝、促蛋白質(zhì)合成和脂肪降解，促機體生長發(fā)育。重組人生長激素（rhGH）與GH分子結(jié)構(gòu)及性質(zhì)相同，rhGH作用于肝細胞膜上生長激素受體(GHR)產(chǎn)生胰島素樣生長因子-1(IGF-1)或直接增加細胞生長速度,促蛋白質(zhì)合成,增加脂肪氧化分解,增加糖異生,提高糖利用及營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)換率,增加腸道鈣和磷吸收，增強機體免疫功能，維護腸屏障。因此，不應(yīng)輕易放棄對rhGH的選擇。盡管不少學(xué)者們擔(dān)心rhGH提高血清IGF-Ⅰ水平加劇腫瘤細胞惡性生物學(xué)行為，但多數(shù)動物實驗未發(fā)現(xiàn)rhGH體內(nèi)刺激腫瘤生長證據(jù)。并且，越來越多的臨床證據(jù)表明，非負載腫瘤病灶短時間應(yīng)用rhGH相關(guān)安全性可能存在，長期GH替代治療不促腫瘤發(fā)生。惡性距腫瘤蠅病人脈營養(yǎng)瘋不良衛(wèi)與GH津/卷IG罵F-梨1軸受川到干植擾，GH、IG稅F-經(jīng)1等多梅種合返成代羊謝激刊素分河泌減總少和校反應(yīng)號性降碎低密堵不可冰分，欲外源序性rh抽GH(重組綠人生暑長激滅素)通過籠刺激盡肝臟曉合成鴨和分庫泌IG自F-甘1互(產(chǎn)生白胰島緩素樣對生長姥因子-嗓1)提高裳循環(huán)渡中IG捏F-尋1水平堆，共擊同促宮機體攏合成妻代謝肝。IG謎FB帶P-慰3是IG賽F-例1轉(zhuǎn)運握蛋白,血清外中約90常%的IG材F-邀I與之寬緊密眼結(jié)合,其本槽身具標促腫筋瘤細侍胞凋斗亡作館用,rh豬GH造成IG員F-晚I、IG姿FB利P-姜3表達竟同時認提升漸。因議此，GH嫌R(生長心激素須受體)是rh顯GH發(fā)揮借促腫佳瘤細野胞增苗殖效撇應(yīng)重澡要環(huán)鼓節(jié)，蓋基于四腫瘤漏細胞GH胸R表達烘狀態(tài)逼的rh穿GH個體詠化應(yīng)輔用可身能性至或許鄰存在火。五、捷正確耳認知朵與處卸置腫棚瘤患吊者的嗓腸功丈能障芳礙腫瘤起臨床榨常見場腸功兩能障洪礙消握化吸果收障執(zhí)礙、各動力遍障礙秒、屏納障障勁礙。遣腸功媽能障夏礙定伸義應(yīng)蹤蝶是"腸實琴質(zhì)和波（或晴）功圍能的紹損害淋，導(dǎo)蟻致消情化、臟吸收刻營養(yǎng)物和（嘆或）停屏障漁功能殖發(fā)生墨嚴重磨障礙"。腫瘤徑臨床溜常見橋原因剛：腹跡盆轉(zhuǎn)跳移性察腫瘤涼浸潤由腸壁帝，癌偷性、減抗癌挖治療稍相關(guān)倒性腸謎梗阻丹，腹籍盆放莫射性竟腸炎榮，化源學(xué)性碼腸粘餅?zāi)浽月匀該p傷蛇，惡希液質(zhì)壁、長蜻期TP與N致腸磨粘膜艇萎縮刺等。海嚴重至感染窮、手滲術(shù)、越休克挺等嚴煎重應(yīng)壩激反啞應(yīng)，攔放化臨療損紋傷、錄腫瘤嗚浸潤腦致缺陶血、裙梗阻容等因財素致辦腸絨什毛頂路部上頂皮細禍胞壞唉死、枕脫落繼，形豪成腸首道屏樓障缺潔損，聯(lián)腸黏窯膜通旦透性遷增高渠，腸疼道內(nèi)員毒素襪及細撇菌進底入體鈔內(nèi)，變發(fā)生丹腸源殺性感株染和陣多器噴官功挪能障循礙。倦因此腐，腸釀道是棒多臟砌器功茄能障貧礙的探始動沸器官付。處置運腸黏戰(zhàn)膜屏內(nèi)障功肆能障近礙為勤腫瘤浪臨床盞腸功柔能障惹礙治詠療的阿重點隱。腸歸屏障爹由機找械屏窮障、截免疫挪屏障御和生縣物屏化障三敢部分臭組成宵。機岔械屏拔障包杯括腸早黏膜墨細胞忠和細絕胞緊厭密連烤接部貌、黏艱膜細盞胞間去的淋械巴細塔胞；釀免疫漆屏障誼包括炕腸腔箱內(nèi)分住泌型在免疫闖球蛋牌白A（SI修gA），賞腸黏柿膜層漁、黏殊膜下業(yè)層淋藝巴細姐胞、腥腸壁赤集合早淋巴刑濾泡面和腸鋼系膜僚淋巴分結(jié)。躺生物猴屏障截包括壓胃液熊、胃莊酸、江膽汁迫、膽恨酸、黨胃腸技道黏鈔液、劇胃腸嘗道原妨籍菌騰以及礙胃腸坡道