司維拉姆作用機制與循證證據(jù)

司維拉姆作用機制與循證證據(jù)目前一頁\總數(shù)二十頁\編于十八點內(nèi)容概覽磷結(jié)合劑是CKD患者降磷的選擇司維拉姆獨特的作用機制給患者帶來獲益目前二頁\總數(shù)二十頁\編于十八點目前中國透析患者的血磷達標率僅38.5%KongX,etal.BMCNephrol.2012Sep21;13:116.一項橫斷面研究調(diào)查中國透析患者MBD治療現(xiàn)狀。研究共納入1711例血透患者與363例腹透患者，分析了血磷、血鈣及PTH等與MBD相關(guān)的參數(shù)，并將其與DOPPS3及DOPPS4的結(jié)果進行對比。研究同時調(diào)查了高磷血癥的相關(guān)因素。研究發(fā)現(xiàn)，血磷水平在KDOQI指南范圍內(nèi)的患者比例為38.5%。目前三頁\總數(shù)二十頁\編于十八點血磷每升高1mg/dL，

全因死亡風(fēng)險增加26%，心血管死亡風(fēng)險增加50%一項單中心前瞻性縱向研究評估血磷水平與死亡風(fēng)險的相關(guān)性。研究納入CRISIS研究中的1203例非透析CKD3-5期患者（腎小球濾過率<60ml/min/1.73m2），分別依據(jù)腎小球濾過率（GFR）劃分的血磷水平（四分位）、依據(jù)12個月平均血磷水平劃分的血磷水平（四分位）以及指南推薦的基線血磷范圍進行生存分析。結(jié)果顯示，血磷水平每升高1mg/dL，心血管死亡風(fēng)險上升50%，全因死亡風(fēng)險上升26%。EddingtonH,etal.ClinJAmSocNephrol.2010Dec;5(12):2251-7.目前四頁\總數(shù)二十頁\編于十八點KDOQI、KDIGO和中國CSN指南均推薦磷管理重要的三種途徑嚴格控制飲食，攝入低磷食物充分透析使用磷結(jié)合劑KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomesCKDMBDWG.KidneyIntSuppl.2009(113):S1-130.NationalKidneyF.AmJKidneyDis.Oct2003;42(4Suppl3):S1-201.中華腎臟病學(xué)會.慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo).2013.指南推薦通過3D原則進行綜合磷管理目前五頁\總數(shù)二十頁\編于十八點ShinabergerCS,etal.AmJKidneyDis.2006Jul;48(1):37-49.一項隊列研究探索維持性透析患者飲食蛋白攝入與生存率的獨立相關(guān)性。研究共納入53933例維持性血液透析患者，隨訪2年結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者全因死亡風(fēng)險隨著蛋白攝入的增加而降低nPNA（nPCR）達到1.4g/kg/d時，生存率最好體重正?；蛩氐憩F(xiàn)率(nPNA)即標準化蛋白質(zhì)分解代謝率（nPCR）：基于尿尿素氮和血尿素氮計算所得，是反映營養(yǎng)狀況和蛋白攝入水平的較好指標。飲食：通過降低蛋白攝入限磷可能增加死亡風(fēng)險目前六頁\總數(shù)二十頁\編于十八點除夜間透析，其他透析方式均無法保持磷平衡1KuhlmannMK.BloodPurif.2010;29(2):137-44.AmJKidneyDis.

2000Jun;35(6Suppl2):S1-140.Kalantar-ZadehK,etal.ClinJAmSocNephrol.2010Mar;5(3):519-30.BellasiA,etal.HemodialInt.2006Jul;10(3)225-34.

根據(jù)KDOQI推薦的透析患者蛋白攝入量(1.2g/kg)計算：正常蛋白質(zhì)攝入體重60kg的透析患者每周可經(jīng)腸道吸收近3900mg的磷酸鹽2,3,4透析：傳統(tǒng)透析無法保障充分除磷經(jīng)計算，體重60kg，維持正常蛋白攝入的透析患者每周經(jīng)腸道吸收的磷酸鹽近3900mg，而研究發(fā)現(xiàn)，除夜間透析外（每周清除磷總量為8000mg），其它透析方式如高通量血透等每周清除的磷總量均低于3900mg。目前七頁\總數(shù)二十頁\編于十八點使用磷結(jié)合劑可提高透析患者的生存率，即使血磷水平在正常范圍的透析患者也可獲益IsakovaT,etal.JAmSocNephrol.2009;20(2):388-396.一項前瞻性研究納入10044例新血液透析患者，利用Cox比例風(fēng)險模型分析對比使用或不使用磷結(jié)合劑對患者1年死亡率的影響。研究通過傾向性校正，將患者分為透析后90天內(nèi)服用磷結(jié)合劑組和未服用磷結(jié)合劑組（兩組N=3186），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，磷結(jié)合劑的使用顯著提高血磷水平>3.7mg/dL的新血透患者的生存率。不同基線血磷水平及經(jīng)傾向性校正后的亞組人群的死亡風(fēng)險（使用磷結(jié)合劑vs.未使用磷結(jié)合劑）使用或未使用磷結(jié)合劑治療的患者生存率a：治療組包括開始血透后90天內(nèi)開始治療的患者；未治療組包括90天內(nèi)未進行任何治療的患者c：經(jīng)年齡及隨訪期血磷水平校正目前八頁\總數(shù)二十頁\編于十八點內(nèi)容概覽磷結(jié)合劑是CKD患者降磷的一大選擇司維拉姆獨特的作用機制給患者帶來獲益目前九頁\總數(shù)二十頁\編于十八點司維拉姆的結(jié)構(gòu)碳酸司維拉姆OH+H3NHCO3-abcm+H3NNHNH碳酸司維拉姆為一種非吸收磷酸結(jié)合交聯(lián)聚合體，不含鈣或其它金屬；含多個胺根，各通過一個碳原子連接到聚合體主鏈上。胺根以質(zhì)子化形式存在于腸道中，并通過離子鍵和氫鍵與磷酸分子相互作用。1諾維樂?（碳酸司維拉姆）中國產(chǎn)品說明書.賽諾菲.2013.GrinfeldJ,etal.OpenAccessJUrol.2010Sep2;2:161-170.OH+H3NCl3-abcm+H3NNHNH鹽酸司維拉姆兩者活性基團生物等效以碳酸根代替氯離子作為緩沖離子1998年至今2009年至今a,b=伯胺基團數(shù)（a+b=9）c=交聯(lián)基團數(shù)（c=1）m=很大的數(shù)目，表示延伸的聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)目前十頁\總數(shù)二十頁\編于十八點螯合劑通常為結(jié)合樹脂，以交聯(lián)聚合體的形式存在，擁有多個活性基團；通過控制螯合劑顆粒大小來控制其不被人體吸收CharmotD.CurrPharmDes.2012;18(10):1434-45.LiuS,MaheshwariR,KiickKL.Macromolecules.2009Jan13;42(1):3-13.司維拉姆是一類典型的螯合劑目前十一頁\總數(shù)二十頁\編于十八點司維拉姆可迅速與磷結(jié)合s.RANDYHOLMES-FARLEY,etal.UREAPPL.CHEM.,1999.A36(7&8),pp.1085-1091.一項研究體外評估鹽酸司維拉姆的磷結(jié)合能力。動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，將司維拉姆加入含有24mM磷酸、pH為7.1的水溶液中，司維拉姆可迅速結(jié)合磷。30s目前十二頁\總數(shù)二十頁\編于十八點諾維樂?（碳酸司維拉姆）中國產(chǎn)品說明書.賽諾菲.2013.PiephoRW.AmJCardiol.2000Dec21;86(12A):35L-40L.BraunlinW,etal.KidneyInt.2002Aug;62(2):611-9.EinarssonK,etal.EurJClinPharmacol.1991;40Suppl1:S53-8.由于膽汁酸帶負電，司維拉姆還可吸附膽汁酸目前十三頁\總數(shù)二十頁\編于十八點碳酸司維拉姆——

全新非鈣非金屬磷結(jié)合劑，不吸收無蓄積結(jié)合磷酸鹽的同時，司維拉姆不被吸收入血，無蓄積諾維樂?（碳酸司維拉姆）中國產(chǎn)品說明書.賽諾菲.2013.結(jié)合磷酸鹽的同時，多余含鈣/金屬磷結(jié)合劑被吸收入血含金屬磷結(jié)合劑作用機制司維拉姆（多聚體）作用機制目前十四頁\總數(shù)二十頁\編于十八點獨特的作用機制使司維拉姆具有多效性快速結(jié)合磷結(jié)合膽汁酸不含金屬不吸收無蓄積有效降磷降低血脂延緩鈣化進展目前十五頁\總數(shù)二十頁\編于十八點碳酸司維拉姆8周內(nèi)顯著降低血磷水平達0.69mmol/L2.522.572.461.88P<0.0001ChenN,etal.NephrolDialTransplant.2014Jan;29(1):152-60.一項隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量滴定研究納入來自中國18個中心的205例血透患者，隨訪8周，旨在觀察碳酸司維拉姆對血透患者的療效和安全性。隨機給予患者碳酸司維拉姆（起始劑量為2.4g/天，n=135）或安慰劑（n=70）。研究主要終點為自基線起至治療8周血磷水平的變化，次要終點為自基線起至治療8周血脂（總膽固醇和LDL-c）水平的變化。研究發(fā)現(xiàn)，使用碳酸司維拉姆治療的患者8周內(nèi)血磷水平下降0.69mmol/L。目前十六頁\總數(shù)二十頁\編于十八點碳酸司維拉姆8周內(nèi)顯著降低LDL膽固醇水平達34%4.164.294.023.512.292.262.111.41P<0.0001P<0.0001ChenN,etal.NephrolDialTransplant.2014Jan;29(1):152-60.一項隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量滴定研究納入來自中國18個中心的205例血透患者，隨訪8周，旨在觀察碳酸司維拉姆對血透患者的療效和安全性。隨機給予患者司維拉姆（起始劑量為2.4g/天，n=135）或安慰劑（n=70）。研究主要終點為自基線起至治療8周血磷水平的變化，次要終點為自基線起至治療8周血脂（總膽固醇和LDL-c）水平的變化。研究發(fā)現(xiàn)，使用碳酸司維拉姆治療的患者總膽固醇及LDL-c水平明顯降低。目前十七頁\總數(shù)二十頁\編于十八點RIND研究顯示

司維拉姆顯著延緩新透析患者鈣化進展達11倍BlockGA,etal.KidneyInt.2005Oct;68(4):1815-24.P=0.015一項隨機研究評估新血透患者中冠脈鈣化程度，并對比司維拉姆與鈣劑對血管鈣化進展的影響。研究共納入129例新透析患者，隨機給予司維拉姆（N=67）或鈣劑（N=62）治療18個月。研究在基線、6、12和18個月使用EBCT掃描患者動脈鈣化情況，并使用Agatston法進行評分。同時基線及每個月還對患者進行實驗室常規(guī)檢查。研究發(fā)現(xiàn)，同鈣劑相比，司維拉姆延緩新透析患者的冠脈鈣化進展。目前十八頁\總數(shù)二十頁\編于十八點司維拉姆獨特機制給患者帶來生存獲益有效降磷降低血脂延緩鈣化生存獲益目前十九頁\總數(shù)二十頁\編于十八點INDEPENDENTDIALYSIS研究發(fā)現(xiàn)：

司維拉姆顯著降低透析患者心血管死亡風(fēng)險達91%生存率HR=0.09(95%CI0.05-0.19)HR=0.20(95%CI0.13-0.31)生存率心血管死亡率全因死亡率DiIorioB,etal.AmJKidneyDis.2013Oct;62(4):771-8.一項隨機、開放標簽、平行組對照試驗評估司維拉姆與含鈣磷結(jié)合劑對心律失常引起的心血管死亡、全因心血管死亡及全因死亡的影響。研究納入466例新透析患者，按1:1隨機給予司維拉姆（平均劑量2200mg/天）或碳酸鈣（平均劑量