拉米夫定對免疫受損HBsAg攜帶者HBV再激活預(yù)防和治療

拉米夫定對免疫受損HBsAg攜帶者HBV再激活預(yù)防和治療【摘要】目的觀察拉米夫定對免疫受損宿主HBV再激活的預(yù)防和治療作用。方法將HBsAg陽性免疫受損宿主分為兩組：拉米夫定預(yù)防組和對照組；預(yù)防組在使用免疫抑制劑或細(xì)胞毒性化療之前2～3周開始使用拉米夫定口服1次/d，進(jìn)行預(yù)防性治療，對照組在宿主出現(xiàn)HBV再激活表現(xiàn)時(shí)開始用相同劑量進(jìn)行治療，分別于拉米夫定治療后或免疫抑制治療開始后2周、4周、6周、12周、24周檢測肝功、HBVM及HBV病毒定量。結(jié)果拉米夫定預(yù)防組在使用免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物過程中或結(jié)束后，%出現(xiàn)HBV再激活表現(xiàn)；對照組53%出現(xiàn)HBV再激活，拉米夫定治療后%病毒轉(zhuǎn)陰，肝功恢復(fù)正常，其中2例死于暴發(fā)性肝衰竭。結(jié)論早期應(yīng)用拉米夫定可有效預(yù)防及治療免疫受損宿主HBV再激活。

【關(guān)鍵詞】HBV再激活拉米夫定HBsAg攜帶者

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【Abstract】ObjectiveTotestthetherapyandpreventioneffectoflamivudineonHBVreactivationinHBVcarrierwithimmunoRandomlydividedthepatientsintotwogroup，onegrouphad20patientsandthepatientsweretreatedwithlamivudine2～3weeksbeforecytotoxictherapyorimmuno-inhibitorcontrolwasnottreatedwithlamivudineuntiloccurringHBVreactionduringcytotoxicfunctionlevelandserumHBVRNAlevelofallpatientswereexaminedrespectivelyattheendof2w，4w，6w，12wand24waftertherapywithLamivudineorbeginningcytotoxicInlamivudinepreventivetherapygroup，%(3/16)wereprotectedfromHBVreactionduringcytotoxictherapyorimmuno-inhibitortherapy，incontrol，53%occurredHBVreactionduringoraftercytotoxictherapy，patientswithHBVreactionweretreatedwithlamivudineand%appearedserumloaddecreaseandliverfunctionnormal，onlyonepatientdiedofliverEarlyusageoflamivudinecouldeffectivelyprotectHBVcarriersagainstchemotherapy-inducedhepaticfailure.

【Keywords】HBVreactionlamivudineHBsAgcarrier

免疫受損宿主指患有免疫缺陷疾病或使用細(xì)胞毒性或免疫抑制劑藥物的患者。一般包括腫瘤、器官或組織移植而需使用免疫抑制劑治療的患者以及人免疫缺陷病毒感染者。受損免疫指的是免疫系統(tǒng)功能低下的任何情況。HBV再激活指的是慢性HBV感染患者合并腫瘤時(shí)接受細(xì)胞毒性或免疫抑制劑治療期間出現(xiàn)的HBV復(fù)制，可以導(dǎo)致肝細(xì)胞連續(xù)性壞死及肝功能進(jìn)行性下降，最終產(chǎn)生程度不一的損害，輕者表現(xiàn)為肝炎癥狀，重者出現(xiàn)暴發(fā)性肝衰竭而死亡。目前通常認(rèn)為這是合并慢性HBV感染的腫瘤患者，尤其是非霍奇金淋巴瘤等接受化療后常見的并發(fā)癥［1～3］。本研究旨在觀察拉米夫定對這類患者HBV再激活的防治作用。

1對象與方法

研究對象2001年1月～2003年12月上海市長海醫(yī)院收治的29例必須進(jìn)行免疫抑制治療或化療的HBsAg攜帶者，拉米夫定預(yù)防組16例，男6例，女10例，平均年齡歲，對照組13例，男4例，女9例，平均年齡歲，兩組患者均HBsAg陽性，抗HCV、抗HAVIgM、抗HIV、抗HDV、抗HEV陰性。免疫抑制治療前預(yù)防組和對照組在年齡、性別比、基礎(chǔ)疾病和病毒復(fù)制水平及肝臟炎癥改變等方面具有可比性，見表1。

方法預(yù)防組：開始免疫抑制治療或細(xì)胞毒性化療之前2周或3周開始預(yù)防性抗病毒治療，方法為：拉米夫定口服，1次/d，持續(xù)抗HBV治療至化療結(jié)束后4周或外周血WBC恢復(fù)正常；對照組：免疫抑制治療或細(xì)胞毒性治療過程中密切監(jiān)測HBV-DNA和肝功能檢查，出現(xiàn)病毒復(fù)制和。兩組患者分別在開始抗病毒治療后2周、4周、12周、24周采血進(jìn)行病毒學(xué)指標(biāo)和肝功能檢測。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS進(jìn)行χ2檢驗(yàn)和單因素相關(guān)分析。表1拉米夫定預(yù)防組和對照組免疫治療前一般資料統(tǒng)計(jì)

2結(jié)果

拉米夫定預(yù)防治療對病毒再激活影響對必須應(yīng)用包括糖皮質(zhì)激素方案進(jìn)行免疫抑制治療或細(xì)胞毒性化療的HBsAg攜帶者，治療前預(yù)防應(yīng)用拉米夫定明顯降低患者免疫受損之后HBV再激活率，預(yù)防治療組HBV再激活率為%，對照組為53%，兩組比較χ2=，P=。見表2。表2Chi-SquareTests

注：a：Computedonlyfora2×2table；b：1cells(%)haveexpectedcountlessthanminimumexpectedcountis

免疫受損HBsAg攜帶者病毒再激活相關(guān)因素分析免疫抑制治療前病毒載量同免疫受損后HBV再激活具有明顯相關(guān)性，治療前ALT水平同HBV再激活有一定相關(guān)性，但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，宿主因素性別和年齡同HBV再激活無相關(guān)性，見表3。表3宿主和病毒因素對免疫受損HBsAg攜帶者HBV再激活影響

注：P＜，差異具有顯著性

拉米夫定治療HBV再激活病例13例HBsAg攜帶者在進(jìn)行包括糖皮質(zhì)激素化療或免疫抑制后7例出現(xiàn)病毒HBV-DNA高復(fù)制和肝功反復(fù)，其中5例在出現(xiàn)肝功反復(fù)后加用拉米夫定進(jìn)行抗HBV治療，在拉米夫定治療1個(gè)月后，病毒載量下降或轉(zhuǎn)陰，肝功恢復(fù)正常，另外2例腎移植患者未接受拉米夫定治療，于HBV再激活后2周左右死于急性肝功能衰竭，見表4。

表4HBV再激活病例資料統(tǒng)計(jì)

3討論

HBV病毒再激活是HBsAg陽性患者進(jìn)行細(xì)胞毒性化療或免疫抑制治療過程中出現(xiàn)肝損壞，甚至肝細(xì)胞衰竭的主要危險(xiǎn)因素。據(jù)目前的報(bào)道估計(jì)，HBsAg陽性患者在進(jìn)行細(xì)胞毒性或免疫抑制治療過程中由于HBV再激活導(dǎo)致肝炎復(fù)發(fā)的比例為49%［4］，本研究結(jié)果顯示53%患者在免疫受損后出現(xiàn)HBV再激活，并伴肝功反復(fù)，略高于文獻(xiàn)報(bào)道，可能由于病例選擇和免疫抑制治療方案不同所致。

HBV再激活可分為兩個(gè)階段。第一階段發(fā)生在強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性或免疫抑制劑化療期間，其特征是病毒復(fù)制增加，主要表現(xiàn)為血清HBV-DNA、HBeAg、HBV-DNA多聚酶的增加以及HBV感染正常肝細(xì)胞。第二階段與細(xì)胞毒性或免疫抑制劑停藥后免疫功能恢復(fù)相關(guān)，從而產(chǎn)生迅速的免疫介導(dǎo)的感染肝細(xì)胞大量破壞，臨床上可以導(dǎo)致肝炎、肝衰竭甚至死亡。因此，從理論上講，早期預(yù)防性抑制HBV復(fù)制可能在一定程度上可降低患者發(fā)生HBV再激活可能。目前的一些個(gè)案報(bào)道提示，拉米夫定可有效預(yù)防免疫受損HBsAg陽性患者發(fā)生HBV再激活［5，6］。本研究對16例HBsAg陽性患者在免疫治療前預(yù)防應(yīng)用拉米夫定，同對照組相比HBV再激活率明顯下降，這進(jìn)一步證實(shí)拉米夫定可在一定程度上預(yù)防免疫抑制致HBV再激活，但由于長期應(yīng)用拉米夫定會導(dǎo)致HBV-YMDD變異發(fā)生，所以，本研究在免疫抑制治療結(jié)束后6周，宿主外周血WBC恢復(fù)正?；蛎庖吖δ芑净謴?fù)正常后停用拉米夫定。

HBV再激活可能由病毒和宿主雙方面因素決定，糖皮質(zhì)激素為免疫抑制劑，HBV-DNA中含有糖皮質(zhì)激素的應(yīng)答成分，皮質(zhì)激素會作用于HBV-DNA，激活HBV基因表達(dá)，使HBV復(fù)制再度活躍，所以，糖皮質(zhì)激素是HBsAg陽性患者發(fā)生HBV再激活的預(yù)測因素之一［4］，研究證實(shí)不包含糖皮質(zhì)激素的細(xì)胞毒性化療導(dǎo)致HBsAg陽性患者發(fā)生HBV再激活率明顯降低［7］。本研究應(yīng)用單因素分析法對患者免疫抑制治療前病毒載量和肝功ALT及宿主年齡、性別等因素同HBV再激活相關(guān)性分析顯示

，治療前病毒載量同HBV再激活具有明確相關(guān)性，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而ALT同HBV再激活間具有一定的相關(guān)性，但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果提示對HBsAg陽性患者合并惡性腫瘤或免疫性疾病，需要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行免疫治療之前可先根據(jù)病毒載量和ALT水平確定是否需要進(jìn)行預(yù)防性抗HBV治療。

拉米夫定可有效抑制HBV復(fù)制，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于免疫功能正常慢性HBV感染者抗病毒治療［8，9］。目前為止，拉米夫定用于免疫受損HBV感染者抗病毒治療經(jīng)驗(yàn)有限，從目前的個(gè)案報(bào)道經(jīng)驗(yàn)看，拉米夫定顯示了良好的耐受性和反應(yīng)性［10～12］。本研究對5例HBV再激活患者及時(shí)應(yīng)用拉米夫定治療后，病毒載量下降，肝功能好轉(zhuǎn)，顯示良好的耐受性和反應(yīng)性。

根據(jù)本研究結(jié)果和其他學(xué)者報(bào)道的經(jīng)驗(yàn)，我們建議對準(zhǔn)備進(jìn)行免疫抑制治療或細(xì)胞毒性化療的HBsAg攜帶者進(jìn)行以下處理：免疫治療前篩查血清HBV-DNA水平，如果HBV-DNA高復(fù)制水平，預(yù)防性抗HBV治療，控制HBV復(fù)制水平；如果HBV低復(fù)制水平，免疫抑制治療期間或結(jié)束后密切監(jiān)測HBV-DNA水平和肝功能，以便及時(shí)開始抗HBV治療。有關(guān)免疫受損宿主拉米夫定抗病毒治療的最佳療程和停藥標(biāo)準(zhǔn)還有待更大樣本量的臨床研究進(jìn)行進(jìn)一步研究。【參考文獻(xiàn)】

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