上傳人：1***

認(rèn)證信息

認(rèn)證類型：個(gè)人認(rèn)證

認(rèn)證主體：梁**（實(shí)名認(rèn)證）

IP屬地：廣東

IP屬地：廣東 上傳時(shí)間：2023-05-24 格式：DOCX 頁數(shù)：6 大?。?94.78KB 積分：45 舉報(bào) 版權(quán)申訴

醫(yī)藥行業(yè)專題報(bào)告：新冠小分子藥物產(chǎn)業(yè)鏈?zhǔn)崂硪弧⑿鹿谛》肿铀幯邪l(fā)進(jìn)展情況1.1新冠小分子口服藥有望成為治療關(guān)鍵手段早期運(yùn)用中和抗體的治療方式，在新冠病毒不斷變異下逐漸乏力。從病毒結(jié)構(gòu)上來看，SARSCoV-2主要由單正鏈RNA病毒和4種結(jié)構(gòu)蛋白（刺突蛋白、包膜蛋白、膜蛋白和核衣殼蛋白）構(gòu)成，其中刺突蛋白能夠與宿主細(xì)胞的受體結(jié)合并介導(dǎo)病毒入侵。而以中和抗體為代表的生物藥正是以刺突蛋白作為靶點(diǎn)進(jìn)行攻擊，進(jìn)而阻止病毒入侵細(xì)胞。然而病毒在自然選擇的壓力下不斷變異，進(jìn)化，形成各種不同的刺突蛋白，并產(chǎn)生更多的位點(diǎn)用于和宿主細(xì)胞表面的受體結(jié)合，導(dǎo)致現(xiàn)有的中和抗體藥物和疫苗對病毒入侵的抵抗效果逐漸變差。對于新冠患者來說，小分子藥物有望成為最佳的治療手段。在新冠毒株不斷突變對中和抗體治療產(chǎn)生影響下，新冠小分子口服藥物有著不可比擬的優(yōu)勢：（1）靶點(diǎn)高度保守，不易發(fā)生耐藥性突變；（2）給藥方式簡單，患者順應(yīng)性強(qiáng)；（3）產(chǎn)能限制少，成本相對中和抗體等大分子藥較低；（4）儲(chǔ)存和運(yùn)輸條件易滿足，普及性強(qiáng)。因此，小分子藥物有巨大的應(yīng)用前景和商業(yè)價(jià)值，成為新冠治療的關(guān)鍵手段。國內(nèi)外新冠小分子研發(fā)進(jìn)展值得關(guān)注。目前，國內(nèi)外的新冠小分子口服藥物的研發(fā)正如火如荼地進(jìn)行。國外藥企進(jìn)度較快，默沙東和輝瑞研發(fā)的兩種小分子已獲批上市，還有多家藥企正在研發(fā)。此外，國內(nèi)也有君實(shí)生物、開拓藥業(yè)和真實(shí)生物等多家公司正在開發(fā)，研發(fā)進(jìn)展值得關(guān)注。1.2國外新冠小分子藥進(jìn)展較快國外藥企中，以默沙東

Molnupiravir和輝瑞

Paxlovid研發(fā)進(jìn)度全球領(lǐng)先，兩種小分子已于多國獲批上市；鹽野義Ensitelvir緊隨其后，目前已提交日本NDA，全球III期臨床試驗(yàn)也在開展；Veru的Sabizabulin已獲得FDA快速通道的資格，III期中期分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果近期也得以公布。1.2.1

輝瑞

Paxlovid已獲批，臨床抗病毒較好輝瑞

Paxlovid主要活性成分是3CL蛋白酶抑制劑。Paxlovid由兩種藥品組成,一種是Nirmatrelvir

（奈瑪特韋），是一種3CL蛋白酶抑制劑；另一種是Ritonavir（利托那韋），能有效抑制肝藥酶CYP3A4活性，減緩nirmatrelvir的分解并保持其更長時(shí)間的活性。3CL抑制劑能夠干擾病毒的復(fù)制過程，從而達(dá)到抗病毒效果。SARS-CoV-2病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞后會(huì)釋放病毒RNA，病毒RNA再借助宿主細(xì)胞的核糖體翻譯成兩條多聚蛋白pp1a和pp1ab，在3CL蛋白酶和PL蛋白酶的催化作用下，這兩條多聚蛋白會(huì)發(fā)生水解，分割成多個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白，隨后組成復(fù)制-轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，以完成后續(xù)基因組的復(fù)制和結(jié)構(gòu)蛋白的合成過程。其中3CL蛋白酶又被稱為主蛋白酶（Mpro），負(fù)責(zé)多聚蛋白11個(gè)位點(diǎn)的切割，以產(chǎn)生對病毒生存與繁殖至關(guān)重要的結(jié)構(gòu)蛋白。所以小分子藥物抑制3CL蛋白酶的活性，就能夠干擾病毒的復(fù)制過程，從而達(dá)到抗病毒效果。從機(jī)制上來看，Paxlovid對突變株效果保守，且較為安全。3CL蛋白酶在不同屬冠狀病毒間高度保守，其催化活性中心氨基酸序列與人類蛋白酶同源性低，因此3CL蛋白酶抑制劑（默沙東的Paxlovid）輕易不會(huì)攻擊其他蛋白，具有較高的安全性。從臨床數(shù)據(jù)上來看，對于輕中癥、高風(fēng)險(xiǎn)的非住院新冠患者，Paxlovid療效顯著。II/III期結(jié)果顯示將安慰劑組的住院或死亡率6.5%(44/682)降低到給藥組的0.7%(5/697)，相對風(fēng)險(xiǎn)降低89%。2022年4月14日NEJM上發(fā)表的最新II/III期臨床數(shù)據(jù)顯示，Paxlovid能將出現(xiàn)癥狀后3天內(nèi)用藥的患者的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低89%，將癥狀出現(xiàn)后5天內(nèi)用藥的患者住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低88%。1.2.2

默沙東

Molnupiravir最早獲批，臨床有抗病毒效果默沙東

Molnupiravir屬于RdRp抑制劑，通過破壞病毒RNA的合成過程，實(shí)現(xiàn)抗病毒的效果。SARS-CoV-2病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞后，需要進(jìn)行其RNA基因組的復(fù)制以形成新病毒，這一過程需要依靠RdRp來實(shí)現(xiàn)。Molnupiravir的活性形式β-D-N4-羥基胞苷（NHC）-三磷酸能夠替代CTP（三磷酸胞苷）或UTP（三磷酸尿苷）成為底物，從而被SARS-CoV-2病毒的RdRp利用。在病毒RNA合成過程中混入該分子會(huì)導(dǎo)致隨后的堿基對誤讀，從而導(dǎo)致高突變率和最終的基因組致死率，達(dá)到抗病毒的效果。從臨床結(jié)果來看，默沙東

Molnupiravir體現(xiàn)出一定抗病毒效果。III期臨床數(shù)據(jù)顯示對于輕中癥、非住院的新冠患者，能夠?qū)参縿┙M的住院或死亡率9.7%(68/699)降低到給藥組的6.8%(48/709)，相對風(fēng)險(xiǎn)降低30%。1.2.3國外其他在研管線國外其他小分子藥在研管線中，鹽野義的Ensitelvir和Veru的Sabizabulin的進(jìn)展較快，皆處于III期臨床階段。鹽野義Ensitelvir是一種3CL蛋白酶抑制劑，能夠顯著降低輕中癥新冠患者的病毒滴度。Ensitelvir通過干擾病毒的復(fù)制，起到抗病毒作用，對各種突變株具有廣譜的抗病毒活性，且在體內(nèi)和體外都能保持良好活性，可以實(shí)現(xiàn)單藥使用。IIb期臨床數(shù)據(jù)顯示，治療5天后，呼吸相關(guān)評分有顯著改善，療效較好。近期，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示Ensitelvir或引發(fā)胎兒骨骼發(fā)育異常，存在致畸可能性，公司不推薦孕婦使用該藥物。VeruSabizabulin是第一個(gè)在臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)上被證明能顯著降低中重度住院患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的藥物。Sabizabulin是一款口服微管蛋白抑制劑，能夠抑制微管蛋白，從而阻斷新冠病毒沿微管的細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸，達(dá)到抗病毒的效果。此外，該藥還具有抗炎作用，可以防止新冠病毒感染引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴。臨床III期中期分析數(shù)據(jù)顯示，Sabizabulin能把新冠中重癥患者的死亡率相對降低55%。1.3國內(nèi)在研新冠小分子藥進(jìn)展不斷國內(nèi)新冠小分子口服藥物的研發(fā)速度處于世界前列，各階段管線豐富。備受矚目的君實(shí)生物

VV116已于21年烏茲別克斯坦獲批EUA，目前正開展全球多中心輕中癥II/III期以及重癥III期臨床研究；開拓藥業(yè)的普克魯胺研發(fā)進(jìn)展較快，目前已于巴拉圭、利比里亞、波黑薩拉熱窩州獲批EUA，還獲得加納共和國授權(quán)使用，正開展全球多中心III期臨床試驗(yàn)，結(jié)果令人期待；真實(shí)生物阿茲夫定研發(fā)進(jìn)展順利，目前三期臨床已經(jīng)結(jié)束，俄羅斯和巴西結(jié)果已經(jīng)報(bào)批。此外，國內(nèi)研發(fā)進(jìn)展較快的還有處于I期的先聲藥業(yè)

SIM0417、前沿生物

FB2001等，管線數(shù)量豐富。君實(shí)生物

VV116是一種RdRp抑制劑，衍生于Remdesivir，不僅保留了Remdesivir的抗病毒活性，還在其基礎(chǔ)上改善了口服生物利用度，可以口服給藥。從臨床數(shù)據(jù)來看，3項(xiàng)I期臨床結(jié)果顯示，VV116具有較低的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，口服吸收迅速，重復(fù)給藥可以維持有效抗病毒濃度，且普通飲食對藥物暴露量沒有影響。開拓藥業(yè)的普克魯胺是一種雄激素受體(AR)拮抗劑,能通過兩種方式發(fā)揮抗病毒作用：調(diào)控宿主細(xì)胞關(guān)鍵蛋白