精細(xì)有機(jī)合成單元反應(yīng)與合成設(shè)計(jì)第五章

優(yōu)選精細(xì)有機(jī)合成單元反應(yīng)與合成設(shè)計(jì)第五章目前一頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)5.1N-?；磻?yīng)N-酰化是胺類化合物與?；瘎┓磻?yīng)，在氨基的氮原子上引入?；蔀轷０费苌铮怯袡C(jī)合成中一種重要的方法。常用的酰化劑有羧酸、羧酸酐、酰氯、酯以及烯酮類化合物。胺類的?；磻?yīng)有兩種目的：一種是將酰基保留在最終產(chǎn)物中；另一種是為了保護(hù)氨基。目前二頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)(1)羧酸例如甲酸、乙酸、草酸等。(2)酸酐例如乙酐、順丁烯二酸酐、鄰苯二甲酸酐、1,8-萘二甲酸酐以及二氧化碳(碳酸酐)和一氧化碳(甲酸酐)等。(3)酰氯如光氣(碳酸二酰氯)、乙酰氯、苯甲酰氯、苯磺酰氯、三聚氯氰、三氯化磷、三氯氧磷等。某些酰氯不易制成工業(yè)品，這時(shí)可用亞硫酰氯在無(wú)水介質(zhì)中作?；瘎涓碑a(chǎn)物都是氣體，易分離。最常用的?；瘎┲饕校耗壳叭?yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)(4)羧酸酯例如氯乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯等。(5)酰胺例如尿素、N,N’-二甲基甲酰胺等。(6)其它例如雙乙烯酮、二硫化碳等。目前四頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)5.1.1N-?；磻?yīng)歷程Z=OH，OCOR，Cl或OR目前五頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)N-酰化反應(yīng)的難易，與胺類化合物和酰化劑的反應(yīng)活性，以及空間效應(yīng)都有密切的關(guān)系，氨基氮原子上的電子云密度愈大，空間阻礙愈小，則反應(yīng)活性愈強(qiáng)。伯胺>仲胺脂肪胺>芳香胺在芳香胺類化合物中，芳環(huán)上有給電子取代基時(shí)，反應(yīng)活性增加，反之，有吸電子基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)活性下降。目前六頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)酰化反應(yīng)活性大小：羧酸<酸酐<酰氯芳香族酰氯的反應(yīng)活性較脂肪族酰氯為低。目前七頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)5.1.2用羧酸的酰化由于羧酸的?；芰^弱，一般只適用于堿性較強(qiáng)的胺類進(jìn)行?；榱似胶庀蛴乙?，通常取過量的羧酸，或者同時(shí)移去反應(yīng)生成的水。移去反應(yīng)生成水的方法是在反應(yīng)中加入甲苯或二甲苯進(jìn)行共沸蒸餾，脫出水分。也可用化學(xué)脫水劑移去反應(yīng)生成的水，如五氧化磷、三氯氧磷、三氯化磷等。目前八頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)1.高溫熔融脫水?；ù朔捎糜诜€(wěn)定銨鹽的脫水。例如，向冰醋酸中通入氨氣生成乙酸銨，然后逐漸加熱到180~220℃進(jìn)行脫水，即得到乙酰胺。用同樣方法可制得丙酰胺。此法也可用于高沸點(diǎn)羧酸和胺類的酰化。例如苯甲酸和苯胺逐漸加熱到225℃進(jìn)行脫水可制得N-苯甲酰苯胺。脫水的方法主要有以下幾種：目前九頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)此法主要用于乙酸與芳胺的N-?；＠?，將乙酸和苯胺加熱至沸騰，用精餾法先蒸出含水稀乙酸，然后減壓蒸出多余的乙酸，即可得到N-乙酰苯胺。用類似的方法可制得鄰甲基乙酰苯胺、對(duì)甲基乙酰苯胺、對(duì)甲氧基乙酰苯胺等中間體。2.反應(yīng)精餾脫水?；壳笆?yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)此法主要用于甲酸(沸點(diǎn)100.8℃)與芳胺的N-?；磻?yīng)。因?yàn)榧姿岷退姆悬c(diǎn)非常接近，不能用一般精餾法分離，所以必須加入甲苯、二甲苯等惰性溶劑，并用共沸蒸餾法蒸出反應(yīng)生成的水。用此法可制得N-甲酰苯胺、N-甲基-N-甲酰苯胺等中間體。應(yīng)該指出，有些?；^程在高溫時(shí)容易生成焦油物，使產(chǎn)品顏色變深，而且用羧酸不易酰化完全。為了簡(jiǎn)化工藝過程，常常不使用羧酸，而使用價(jià)格較貴的酸酐或酰氯作酰化劑。3.溶劑共沸蒸餾脫水酰化法目前十一頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)為了加速N-?；磻?yīng)，有時(shí)需加入少量的強(qiáng)酸作為催化劑。目前十二頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)關(guān)于強(qiáng)酸的催化作用，也有人認(rèn)為是幫助酰化劑中的脫離基Z的消除形成?；茧x子，從而增大?；瘎┑姆磻?yīng)活性。目前十三頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)用于N-?；聂人嶂饕羌姿峄蛞宜帷Ｄ壳笆捻?yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)2-羥基-3-萘甲酸(簡(jiǎn)稱2，3-酸)和苯胺或其衍生物進(jìn)行N-酰化可得到一系列色酚，用于制備冰染染料。這類?；磻?yīng)的通式為：例：目前十五頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)反應(yīng)中的2,3-酸是很弱的酰化劑，它與芳胺的酰化過程是在三氯化磷存在下進(jìn)行的。按反應(yīng)時(shí)2,3-酸的形態(tài)可分為酸式法及鈉鹽法兩種。(1)酸式法?；目偡磻?yīng)式目前十六頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)這種酰化反應(yīng)實(shí)際可能按兩種途徑完成，一種可能是三氯化磷先與2,3-酸生成酰氯，然后再與芳胺發(fā)生?；磻?yīng)。目前十七頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)另一種可能是三氯化磷先與芳胺生成磷氮化合物，然后再與2,3-酸作用。目前十八頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)（2）鈉鹽法2,3-酸在氯苯中與堿先中和生成2,3-酸鈉鹽，蒸出部分氯苯帶走反應(yīng)生成的水，然后再與芳胺及三氯化磷完成?；磻?yīng)。目前十九頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)5.1.3用羧酸酐的N-?；磻?yīng)時(shí)沒有水生成，因此是不可逆的。酸酐的酰化活性較羧酸為強(qiáng)，除了用于?；咀寤蚍枷阕宀吠?，還能用于較難酰化的胺。如仲胺、以及芳環(huán)上含有吸電子基團(tuán)的芳胺類。最常用的酸酐是乙酐。目前二十頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)乙酐在室溫下的水解速度很慢，因此對(duì)于反應(yīng)活性較高的胺類，在室溫下用乙酐進(jìn)行?；瘯r(shí)，反應(yīng)可在水介質(zhì)中進(jìn)行，因?yàn)轷；磻?yīng)的速度大于乙酐水解反應(yīng)的速度。目前二十一頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)如，從間苯二胺單鹽酸鹽的水溶液制間氨基-N-乙酰苯胺鹽。目前二十二頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)5.1.4用酰氯的N-?；@類反應(yīng)是不可逆的。酰氯是比相應(yīng)的酸酐更活潑的?；瘎ＴS多酰氯比相應(yīng)的酸酐容易制備，因此常常用酰氯作酰化劑。最常用的酰氯有長(zhǎng)碳鏈脂肪酸的酰氯、芳羧酸氯、芳磺酰氯、光氣和三聚氯氰等。目前二十三頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)酰氯都是相當(dāng)活潑的酰化劑，其用最一般只需要稍稍超過理論量即可。?；臏囟纫膊恍枰撸袝r(shí)甚至要在0℃或更低的溫度下反應(yīng)。由于酰化產(chǎn)物常常是固態(tài)的，用酰氯的N-?；磻?yīng)必須在適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中進(jìn)行。如果酰氯的N-酰化速度比酰氯的水解速度快得多，反應(yīng)可在水介質(zhì)中進(jìn)行。如果酰氯較易水解，就需要使用惰性有機(jī)溶劑，例如苯、甲苯、氯苯、醋酸、氯仿、二氯乙烷等。目前二十四頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)（1）用脂肪羧酸酰氯酰化目前二十五頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)（2）用芳羧酸酰氯及芳磺酰氯?；壳岸?yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)利用光氣作為酰化劑，主要來(lái)合成脲衍生物及異氰酸酯。（3）用光氣?；壳岸唔?yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)5.1.5用其他酰化劑的N-?；?）用二乙烯酮酰化二乙烯酮的工業(yè)制法是由乙酸在高溫（800oC)下裂解生成乙烯酮，然后再進(jìn)行二聚而成，乙烯酮與胺的作用，比與羥基化合物的作用快的多，因此可以在羥基存在下使氨基選擇性?；Ｒ阴Ｒ阴７及纺壳岸隧?yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)目前二十九頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)（2）用三聚氯氰?；矍桴Ｂ仁侨矍杷岬娜Ｂ?。在三聚氰酰氯分子中，三個(gè)氯原于依次與胺或氨的反應(yīng)活性是不同的。三聚氰酰氯本身相當(dāng)活潑，一?；瘯r(shí)要在0℃左右進(jìn)行。在三氯苯環(huán)上引入一個(gè)給電子的氨基后，另外兩個(gè)氯原子的反應(yīng)活性下降，所以選擇合適的反應(yīng)溫度和水介質(zhì)的pH值，可以制得一酰化物、二酰化物或三?；铩Ｄ壳叭?yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)目前三十一頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)5.1.6N-?；磻?yīng)終點(diǎn)在芳胺的酰化產(chǎn)物中，未反應(yīng)的芳胺能夠發(fā)生重氮化，而?；飫t不能。利用這一特性可在濾紙上作滲圈試驗(yàn)，定性檢查酰化終點(diǎn)。此外利用重氮化方法還可以進(jìn)行定量測(cè)定，用標(biāo)準(zhǔn)亞硝酸鈉溶液滴定末反應(yīng)的芳胺控制其含量在0.5%以下。目前三十二頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)5.1.7?；乃怩；乃夥€(wěn)定性：PhCO->CH3CO->HCO-目前三十三頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)5.2C-?；磻?yīng)C-?；窃诜辑h(huán)上引入?；苽浞纪蚍既┑姆磻?yīng)過程，它是以酰鹵或酸酐為酰化劑，對(duì)芳環(huán)進(jìn)行親電取代的反應(yīng)，屬于F-C反應(yīng)中的重要一類。目前三十四頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)5.2.1C-酰化反應(yīng)歷程目前三十五頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)不管是那一種反應(yīng)歷程，生成的芳酮總是和AlCl3形成1：1的絡(luò)合物。因?yàn)榻j(luò)合物中的AlCl3不能再起催化作用，所以每摩爾酰氯在理論上要消耗1molAlCl3。實(shí)際上要過量10~50%。目前三十六頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)當(dāng)用酸酐作酰化劑時(shí)，它首先與AlCl3作用生成酰氯。酸酐參與?；磻?yīng)，理論上需消耗2摩爾三氯化鋁。目前三十七頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)5.2.2影響因素5.2.2.1被酰化物的結(jié)構(gòu)當(dāng)芳環(huán)上有給電子基時(shí)，?；磻?yīng)就容易進(jìn)行。因?yàn)轷；牧Ⅲw位阻比較大，所以?；饕鼗蛲耆剡M(jìn)入芳環(huán)上已有取代基的對(duì)位。當(dāng)對(duì)位被占據(jù)時(shí)，則進(jìn)入鄰位。氨基雖然也是活化基，但是它容易同時(shí)發(fā)生N-酰化，因此在C-酰化以前應(yīng)該先對(duì)氨基進(jìn)行過渡性N-酰化加以保護(hù)。目前三十八頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)當(dāng)芳環(huán)上有吸電子基時(shí)，?；磻?yīng)就較難進(jìn)行。因此，在芳環(huán)引入一個(gè)酰基后，芳環(huán)被鈍化不易發(fā)生多酰化、脫酰基和分子重排等副反應(yīng)。所以C-酰化的收率可以很高。目前三十九頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)目前四十頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)5.2.2.2?；瘎┑慕Y(jié)構(gòu)酰鹵>酸酐>羧酸RCOI>RCOBr>RCOCl>RCOF目前四十一頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)5.2.2.3催化劑路易斯酸，AlBr3催化活性較好。但最常用的強(qiáng)催化劑是無(wú)水三氯化鋁。它的優(yōu)點(diǎn)是價(jià)廉易得，催化活性高，技術(shù)成熟。缺點(diǎn)是產(chǎn)生大量含鋁鹽廢液，對(duì)于活潑的芳香族化合物在C-?；瘯r(shí)容易引起副反應(yīng)。質(zhì)子酸，HF催化活性較好。目前四十二頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)5.2.2.4溶劑在Friedel-Crafts反應(yīng)中，芳酮-AlCl3絡(luò)合物大都是固體或粘稠的液體，為了使反應(yīng)物具有良好的流動(dòng)性，常常需要使用有機(jī)溶劑。1.用過量的低沸點(diǎn)芳烴作溶劑例如在由鄰苯二甲酸酐與苯制鄰苯甲?；郊姿釙r(shí)，可用量6～7倍的苯作溶劑，因?yàn)楸揭子诨厥绽谩Ｄ壳八氖?yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)2.用過量的酸化劑作溶劑例如3，5-二甲基叔丁苯在用乙酐酰化時(shí)可以用冰醋酸作溶劑。3.另外加入適當(dāng)?shù)娜軇┏Ｓ玫挠袡C(jī)溶劑有硝基苯、二氯乙烷、四氯化碳、二硫化碳和石油醚等。

硝基苯能與AlCl3形成絡(luò)合物，該絡(luò)合物易溶于硝基苯而呈均相。但其活性低，只用于對(duì)AlCl3催化作用敏感的反應(yīng)。

二硫化碳不能溶解AlCl3，是非均相反應(yīng)。且二硫化碳不穩(wěn)定，常含有其他硫化物而有惡臭，因此只用于需要溫和條件的情況。二氯乙烷雖然不能溶解AlCl3，但是能溶解酰氯與AlCl3的絡(luò)合物，因此是均相反應(yīng)。但應(yīng)該注意在較高溫度下，它可能會(huì)參與芳環(huán)上的取代反應(yīng)。石油醚也不能溶解AlCl3，但是它相當(dāng)穩(wěn)定，可用作由異丁苯與乙酰氯制對(duì)異丁基苯乙酮的溶劑。溶劑還會(huì)影響酰基進(jìn)入芳環(huán)的位置。

目前四十四頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)5.2.3用酰氯的C-?；疌-?；磻?yīng)生成的芳酮與三氯化鋁的絡(luò)合物需用水分解，才能分離出芳酮。水解時(shí)要釋放較大熱量，故酰化產(chǎn)物放入水中階段特別小心，避免局部過熱。目前四十五頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)

脂肪族酰鹵中烴基的結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)影響較大，當(dāng)酰基的α-碳原子是叔碳時(shí)，容易在AlCl3作用下形成叔碳正離子而使反應(yīng)所得產(chǎn)物主要是烷基化物。目前四十六頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)5.2.4用羧酸酐的C-?；枚狒M(jìn)行苯環(huán)的C-酰化是一類重要的反應(yīng)。目前四十七頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)Clemmensen還原羧酸的C烷基化目前四十八頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\編于八點(diǎn)5.2.5用其他酰化劑的C-?；捎诤辛u基、甲氧基、二烷氨基、酰氨基的芳香族化合物都比較活潑，為了避免C-酰化時(shí)發(fā)生副反應(yīng)。通常選用溫和的催化劑，例如無(wú)水氯化鋅，有時(shí)也選用聚磷酸。目前四十九頁(yè)\總數(shù)五十九頁(yè)\