醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)優(yōu)秀課件

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)第一頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五腫瘤是一大類疾病，種類在100種以上，涉及到人體的多個(gè)臟器和組織惡性腫瘤對(duì)人類的生命健康構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅第二頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五

2020年全球人口80億，癌癥發(fā)病將達(dá)到2000萬(wàn)人，死亡將達(dá)到1200萬(wàn)人，癌癥將成為新世紀(jì)人類第一殺手，對(duì)人類生存構(gòu)成最嚴(yán)重的威脅(WHO)。第三頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五2011年我國(guó)死因順位損傷和中毒損傷和中毒5呼吸系病呼吸系病4惡性腫瘤腦血管病3心臟病心臟病2腦血管病惡性腫瘤1農(nóng)村城市順位資料來(lái)源：2012年全國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒第四頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五腫瘤：一群生長(zhǎng)失去正常調(diào)控的細(xì)胞形成的新生物（neoplasm）85%為癌(carcinoma)2%為肉瘤(sarcoma)5%為淋巴瘤(lymphoma)3%為白血病(leukemia)Whatiscancer?間葉組織（結(jié)締組織、脂肪、肌肉、脈管、骨、軟骨）造血組織脾、淋巴結(jié)上皮細(xì)胞第五頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素？第六頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五化學(xué)致癌劑多環(huán)芳烴化合物黃曲霉素病毒乙肝病毒人乳頭瘤病毒輻射紫外線電離輻射契爾諾貝利核泄漏生活方式吸煙飲酒地理環(huán)境環(huán)境污染遺傳因素。。。腫瘤的病因復(fù)雜第七頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五Etiologicfactorsincancer:relativecontributionsTobacco++++Alcohol++Diet+++Infection++Occupation++Environmentalpollution+Medications+Additionalfactors+Geneticsusceptibility++++第八頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五腫瘤遺傳學(xué)（CancerGenetics）應(yīng)用遺傳學(xué)的原理、方法，從遺傳方式、遺傳流行病學(xué)、細(xì)胞遺傳和分子遺傳學(xué)等不同角度探討腫瘤發(fā)生與遺傳的關(guān)系及腫瘤防治的新途徑，進(jìn)而開(kāi)辟一門(mén)多學(xué)科滲透的新興學(xué)科。

第九頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五

家族聚集現(xiàn)象腫瘤發(fā)生的種族差異腫瘤與遺傳染色體異?；蛲蛔兡[瘤“遺傳”的證據(jù):第十頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五腫瘤的家族聚集現(xiàn)象：1.癌家族(cancerfamily)：家族中多個(gè)成員患一或幾種器官的惡性腫瘤。G家族：7代，842人，95患者（男47,女48），113個(gè)癌(13人多發(fā)),19人<40歲特點(diǎn)：腺癌高發(fā)，原發(fā)于結(jié)腸或子宮；多發(fā)性原發(fā)性；發(fā)病早；AD遺傳2.家族性癌(familycancer)：同一種癌出現(xiàn)于家族中的多個(gè)成員。第十一頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五Lynch癌家族綜合征

特點(diǎn)：1.腫瘤發(fā)生率高；

2.某種腫瘤（腺癌、肉瘤）發(fā)病率高；

3.腫瘤有多發(fā)性（部位）；

4.發(fā)病年齡早；

5.符合常染色體顯性遺傳特點(diǎn)。第十二頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五Li-Fraumeni綜合征（LFS）是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，呈AD，還患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結(jié)腸癌，腎上腺皮質(zhì)癌等。第十三頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五腫瘤的種族差異：不同人種有不同的好發(fā)腫瘤

鼻咽癌在不同人群中的患病比例中國(guó)人:馬來(lái)人:印度人=13.3:3.2:0.4(30倍)

歐美人乳腺癌的發(fā)病率較高猶太人白血病發(fā)病率較高日本人患松果體瘤者比其他民族高11～12倍不同種族同一腫瘤的好發(fā)年齡有差異同一腫瘤在不同人種的組織類型有差異第十四頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五腫瘤與遺傳：1.遺傳性惡性腫瘤2.遺傳性癌前病變3.易患腫瘤的染色體不穩(wěn)定綜合征4.多基因遺傳的腫瘤第十五頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五遺傳性惡性腫瘤：常表現(xiàn)為外顯不全的AD，見(jiàn)于兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤：從基因水平說(shuō)，本病屬AR,因?yàn)橹挥蠷B1的兩個(gè)等位基因同時(shí)發(fā)生突變才會(huì)發(fā)病。從腫瘤發(fā)生的角度來(lái)說(shuō)，本病則屬AD,因?yàn)榛颊邔⑼蛔兊腞B1等位基因傳遞下一代的機(jī)率為50％，隨后當(dāng)另一等位基因發(fā)生體細(xì)胞性基因突變時(shí)即發(fā)病。RB1突變體現(xiàn)了腫瘤發(fā)生的“二次打擊”學(xué)說(shuō)。80-90%病例屬新發(fā)生性。我國(guó)1/11300腎母細(xì)胞瘤（Wilms瘤）：1/10000神經(jīng)母細(xì)胞瘤：1/10000第十六頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五遺傳性癌前病變：一些單基因遺傳的疾病，有不同程度的惡變傾向，多為AD。家族性結(jié)腸息肉：1/萬(wàn)，平均惡變年齡為35歲，平均死亡年齡為40歲。Gardner綜合征為其等位基因性疾病，100%惡變?；准?xì)胞痣綜合征：>90%惡變神經(jīng)纖維瘤：3-15%惡變第十七頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五易患腫瘤的染色體不穩(wěn)定綜合征：染色體不穩(wěn)定綜合征：一些疾病中，由于DNA修復(fù)缺陷導(dǎo)致染色體易于斷裂或重排。易患白血病或其它惡性腫瘤第十八頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五染色體不穩(wěn)定綜合征特點(diǎn)及易患腫瘤綜合征名稱遺傳方式染色體異常表現(xiàn)易患腫瘤Bloom綜合征（BS）AR雙著絲粒(dicentric）三射體（triradial）四射體(quadriradial）微小染色體(minute）SCE增高急性非淋巴細(xì)胞白血病、舌癌、淋巴瘤、胃腸道腫瘤著色性干皮?。╔P）AR雙著絲粒染色體斷裂皮膚癌、黑色素瘤、急性白血病、舌癌毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥（AT）AR自發(fā)性染色體裂隙、斷裂，雙著絲粒急慢性白血病、淋巴瘤、卵巢癌、胃癌、腦瘤第十九頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五綜合征名稱遺傳方式染色體異常表現(xiàn)易患腫瘤Fanconi貧血（FA）AR雙著絲粒及核內(nèi)復(fù)制急性白血病、皮膚癌、食道癌、肝癌Mibelli汗管角化癥（PM）AD染色體斷裂或裂隙皮膚癌基底細(xì)胞痣綜合征（BCNS）AD染色體斷裂或裂隙基底細(xì)胞癌、腦神經(jīng)管母細(xì)胞瘤、卵巢癌、腭部纖維肉瘤色素失調(diào)癥（IP）AD或XD染色體斷裂或裂隙急性粒細(xì)胞性白血病、嗜鉻細(xì)胞瘤硬皮病多種因素染色體斷裂或裂隙支氣管肺癌第二十頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五多基因遺傳的腫瘤：為大多數(shù)腫瘤的遺傳方式親屬發(fā)病率高于群體發(fā)病率環(huán)境因素和生活習(xí)性為重要的促發(fā)因素手機(jī)輻射增加腦瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)第二十一頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五基因突變：

癌基因抑癌基因腫瘤抑制基因腫瘤轉(zhuǎn)移基因腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因第二十二頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五癌發(fā)生涉及多個(gè)基因的變化細(xì)胞水平——癌是體細(xì)胞遺傳病基因水平——癌是多基因病癌的發(fā)生與常見(jiàn)的復(fù)雜性疾病一樣，也是由遺傳因素（基因變化）和環(huán)境相互作用的結(jié)果

——癌是多因素病癌的遺傳事件不是單一而是多途徑如DNA甲基化

——癌是多途徑機(jī)制癌的發(fā)生經(jīng)歷基因多次突變的累積，其發(fā)展是一個(gè)多階段的過(guò)程

——癌是多階段

——早發(fā)現(xiàn)、早治療、早預(yù)防幾個(gè)觀點(diǎn)第二十三頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五第一節(jié)染色體異常與腫瘤

幾乎所有腫瘤細(xì)胞都有染色體異常，此乃癌細(xì)胞最重要的特征之一。染色體受到環(huán)境中物理、化學(xué)和生物等因素直接或間接的損傷是發(fā)生腫瘤的基礎(chǔ)。第二十四頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五腫瘤的染色體異常第二十五頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五腫瘤染色體理論的提出Boveri1941腫瘤細(xì)胞來(lái)源于正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞是具有染色體異常的有缺陷的細(xì)胞染色體畸變是引起正常細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的主要原因第二十六頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五

克隆演化（cloneevolution)

主導(dǎo)克隆---干系(stemline)--眾數(shù)(modalnumber)

非主導(dǎo)克隆---旁系(sideline)

干系(stemline):腫瘤中生長(zhǎng)占優(yōu)勢(shì)或細(xì)胞百分?jǐn)?shù)占多數(shù)的細(xì)胞系。

眾數(shù)(modalnumber)：干系的染色體數(shù)目。

旁系(sideline)：干系以外的非主導(dǎo)細(xì)胞系。腫瘤細(xì)胞85腫瘤細(xì)胞85腫瘤細(xì)胞49腫瘤細(xì)胞45腫瘤細(xì)胞85腫瘤細(xì)胞85腫瘤細(xì)胞85腫瘤細(xì)胞69腫瘤細(xì)胞109起源細(xì)胞46突變因子同一突變細(xì)胞共性特性第二十七頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五一、腫瘤的染色體數(shù)目異常

腫瘤細(xì)胞多數(shù)為非整倍體，其染色體的增多或減少并不是隨機(jī)的，比較常見(jiàn)的是8、9、12和21號(hào)染色體的增多或7、22、Y染色體的減少。

染色體數(shù)目成倍地增加，但通常不是完整的倍數(shù)，為高異倍性。如許多實(shí)體性腫瘤染色體數(shù)可在3~4倍數(shù)之間。

同一腫瘤所有細(xì)胞的染色體異常可以是相同的（單克隆起源），也可以是不同的（多克隆起源）。但大多數(shù)腫瘤都可以見(jiàn)到1、2個(gè)干系（占主導(dǎo)數(shù)目的克隆）。第二十八頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五一個(gè)癌細(xì)胞的染色體共104條，包括許多異常的染色體

第二十九頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五二、腫瘤的染色體結(jié)構(gòu)異常

在56種人類腫瘤中已發(fā)現(xiàn)3152種染色體結(jié)構(gòu)異常，多為非整倍體和異倍體，包括易位、缺失、重復(fù)、環(huán)狀染色體和雙著絲粒染色體等。結(jié)構(gòu)異常的染色體標(biāo)記染色體特異性非特異性第三十頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五結(jié)構(gòu)異常染色體斷裂、重排形成的結(jié)構(gòu)異常的染色體經(jīng)常出現(xiàn)于某一種腫瘤細(xì)胞中，則稱之為標(biāo)記染色體(markerchromosome)。染色體結(jié)構(gòu)異?！孜?、缺失，引起癌基因的激活和抑癌基因的失活，這是癌癥發(fā)生的重要分子基礎(chǔ)。最重要的特異標(biāo)記染色體如：Ph染色體、14q+染色體第三十一頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五第三十二頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五Ph染色體的發(fā)現(xiàn)及其意義

即費(fèi)城1號(hào)染色體，1960年在美國(guó)費(fèi)城首次發(fā)現(xiàn)，故命名為Ph染色體。它是存在于慢性粒細(xì)胞白血病(CML)患者血中有一個(gè)小于G組的染色體。經(jīng)顯帶證明是9號(hào)和22號(hào)染色體長(zhǎng)臂易位的結(jié)果第三十三頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五臨床意義:

作為CML診斷依據(jù)，約95%的CML病例中存在Ph染色體；用于預(yù)后判斷——Ph陰性CML對(duì)治療反應(yīng)差，預(yù)后不佳；用于早期診斷——Ph染色體先于臨床癥狀出現(xiàn)。

第三十四頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五

在90%的Burkitt淋巴瘤病例中可以見(jiàn)到一個(gè)長(zhǎng)臂增長(zhǎng)的14號(hào)染色體（14q+）。這是8號(hào)染色體長(zhǎng)臂末端的（8q24）易位到14號(hào)染色體長(zhǎng)臂末端（14q32），形成了8q-和14q+兩個(gè)異常染色體。14q+染色體第三十五頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五病名染色體異常慢性粒細(xì)胞白血病Burkitt淋巴瘤急性非淋巴細(xì)胞白血病

慢性淋巴細(xì)胞白血病急性淋巴細(xì)胞白血病

惡性淋巴瘤小細(xì)胞肺癌卵巢乳頭狀腺癌神經(jīng)母細(xì)胞瘤腦膜瘤Wilms瘤睪丸癌畸胎瘤Ph,即t(9;22)t(8;14),t(2;8),t(8;22)+8;7q,5q或-5t(8;21),t(15;17),t(9;22)t(11;14),+12t(?;11),t(1;9),t(7;12),t(9;14)t(8;14),t(4;11),+21t(4;11),+1214q+,+12del(3)(p14-23)Del(13)(p14)，t(6;14)Del(22)(q11)或-22Del(11)(p13p14)-22,22q11p，1(12p)一些腫瘤的標(biāo)記染色體第三十六頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)癌基因

癌基因的發(fā)現(xiàn)及識(shí)別癌基因、原癌基因及其功能癌基因的激活機(jī)制第三十七頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五

癌基因和抑瘤基因的發(fā)現(xiàn)使我們最終認(rèn)識(shí)到腫瘤實(shí)質(zhì)上是一種遺傳病，即所有惡性腫瘤都是基因突變的結(jié)果。

這些基因原是正常細(xì)胞中的一些基因，是細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育所必需的，一旦這些基因在表達(dá)時(shí)間、表達(dá)部位、表達(dá)數(shù)量及表達(dá)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)等方面發(fā)生異常，就可以導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限增殖并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。癌基因(oncogene)第三十八頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五

腫瘤相關(guān)基因的最初線索來(lái)自于對(duì)禽類逆轉(zhuǎn)錄病毒的研究。病毒癌基因是存在于腫瘤病毒基因組中、使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。病毒癌基因（viraloncogene，v-onc）一、病毒癌基因與細(xì)胞癌基因第三十九頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五V-onc的發(fā)現(xiàn)：1910年，D.Rous用雞肉瘤的無(wú)細(xì)胞提取液接種到健康雞身上結(jié)果誘發(fā)了新的肉瘤，后證明轉(zhuǎn)化因子是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，命名為RousSarcomavirus（RSV）。這是第一次實(shí)驗(yàn)證實(shí)病毒可以致癌。1966NobelPrize第四十頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五V-onc的發(fā)現(xiàn)：1970年，Martin等通過(guò)分析野生型RSV和缺失轉(zhuǎn)化能力的變異株病毒基因的差別，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化與RSV基因組中的一個(gè)特定基因Src相關(guān)。此基因?yàn)榈谝粋€(gè)命名的病毒癌基因，V-Src。此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的病毒癌基因：V-fms,V-mos,V-erbB,V-kit,V-ros,V-yes，V-fps,V-fes,V-abl,V-sis,V-ras,V-myc。第四十一頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五LTRψGAGPOLENVV-srcLTRv-srcC-SRC1971年，Duesberg等發(fā)現(xiàn)src缺失不影響RSV生長(zhǎng)和增殖1975年，Evarmus和Bishop發(fā)現(xiàn)src基因存在正常細(xì)胞基因組中，得出結(jié)論：癌基因來(lái)源于正常細(xì)胞，后被稱為原癌基因。第四十二頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五第四十三頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五

原癌基因(protooncogene，c-onc)

即細(xì)胞癌基因，是指正常細(xì)胞內(nèi)存在的與病毒癌基因序列具有同源性的基因，它們能促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖并具有使細(xì)胞癌變潛能的基因。在腫瘤細(xì)胞中原癌基因往往被激活，處于活躍表達(dá)的狀態(tài)第四十四頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五病毒癌基因與細(xì)胞癌基因的關(guān)系：序列上高度同源；c-onc有內(nèi)含子，v-onc無(wú)內(nèi)含子；v-onc有致癌能力，而c-onc無(wú)，但突變后可能致癌；v-onc來(lái)源于c-onc。第四十五頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五原癌基因及其功能生長(zhǎng)因子受體生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子程序性細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)因子核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞周期蛋白癌基因產(chǎn)物第四十六頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五癌基因在細(xì)胞內(nèi)的分布第四十七頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五以自分泌或旁分泌刺激細(xì)胞增殖cellcellcellcellcell受體血小板生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子類過(guò)量表達(dá)cellcellcellcellcellcell正常表達(dá)cellcellsis基因(22q13.1)轉(zhuǎn)錄翻譯生長(zhǎng)失控第四十八頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五生長(zhǎng)因子受體類cell受體生長(zhǎng)因子正常過(guò)程被修飾過(guò)的不完全受體無(wú)需配體，持續(xù)發(fā)出增殖信號(hào)正常增值異常增殖erb基因增殖信號(hào)突變第四十九頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五失活的RASGDP活性的RASGTP細(xì)胞CAMP水平增高，導(dǎo)致細(xì)胞增殖細(xì)胞CAMP水平降低，細(xì)胞增殖停止信息傳導(dǎo)的蛋白類ras基因與膜結(jié)合的GTP結(jié)合蛋白機(jī)體內(nèi)的正常過(guò)程。第五十頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五突變：導(dǎo)致GTP無(wú)法轉(zhuǎn)化為GDP，從而引起細(xì)胞持續(xù)分裂。失活的RASGDP活性的RASGTP細(xì)胞CAMP水平增高，導(dǎo)致細(xì)胞增殖細(xì)胞CAMP水平降低，細(xì)胞增殖停止阻斷ras基因第五十一頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五轉(zhuǎn)錄因子增殖基因使其不斷表達(dá),引起細(xì)胞增殖CELLCELLCELLCELL核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子類myc基因編碼刺激CELLCELLCELL第五十二頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五凋亡調(diào)節(jié)因子第五十三頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五一些重要癌基因及其致癌作用癌基因染色體定位功能相關(guān)腫瘤1.生長(zhǎng)因子HST11q13成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子胃癌sis22q12血小板起源生長(zhǎng)因子B亞基腦瘤2.生長(zhǎng)因子受體RET10q酪氨酸激酶受體多發(fā)性內(nèi)分泌瘤erb-B上皮生長(zhǎng)因子受體腦瘤、乳腺癌erb-A17q11甲狀腺素受體前骨髓細(xì)胞白血病NEU蛋白激酶受體神經(jīng)母細(xì)胞瘤第五十四頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五癌基因染色體定位功能相關(guān)腫瘤3.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子Ha-ras11p15GTP酶肺、胰及直腸癌Ki-ras12p12GTP酶甲狀腺癌、黑色素瘤Abl9q34蛋白激酶慢性髓細(xì)胞性白血病、急性粒細(xì)胞性白血病4.轉(zhuǎn)錄因子N-myc2p24DNA結(jié)合蛋白神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肺癌MYB6q22DNA結(jié)合蛋白惡性黑色素瘤、淋巴瘤、白血病fos14q24與jun-onc一道調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄骨肉瘤第五十五頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五癌基因激活機(jī)理：（1）點(diǎn)突變：使原癌基因→癌基因，產(chǎn)生異常的基因產(chǎn)物；或使基因擺脫正常的調(diào)控而過(guò)度表達(dá)。例如：膀胱癌，ras的CD12（GGC-GTC，甘氨酸-纈氨酸），導(dǎo)致細(xì)胞具有轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特征。已在許多腫瘤中發(fā)現(xiàn)ras，其編碼產(chǎn)物p21蛋白為一種膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白。（2）染色體易位和重排：A.使癌基因形成融合蛋白，產(chǎn)生異常的活性。例如，CML：t(9;22)→融合基因bcr-abl，編碼蛋白有很強(qiáng)的酪氨酸蛋白激酶活性，促成細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。第五十六頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五癌基因激活機(jī)理：B.使原癌基因與強(qiáng)啟動(dòng)子或增強(qiáng)子相連，導(dǎo)致激活。例如，Burkitt淋巴瘤，t(8;14)，8號(hào)染色體的c-myc易位到14號(hào)染色體的免疫球蛋白重鏈基因附近，在H鏈基因的強(qiáng)啟動(dòng)子控制下，轉(zhuǎn)錄活性明顯增高，最終導(dǎo)致細(xì)胞惡變。第五十七頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五見(jiàn)于一些白血病和實(shí)體瘤的特異性細(xì)胞遺傳學(xué)改變疾病常見(jiàn)的染色體異常已知的相關(guān)基因白血病慢性骨髓性白血病(CML)t(9;22)(q34;q11)BCR1-ABL：激活癌基因急性骨髓性白血病(AML)t(8;21)(q22;q22)AML-1-ETO：影響轉(zhuǎn)錄活性急性前髓細(xì)胞性白血病(APL)t(15;17)(q22;q11-12)PML-RARA：影響轉(zhuǎn)錄活性急性非淋巴細(xì)胞性白血病(ANLL)+8,-7,-5,del(5q),del(20q)免疫基因重排等A第五十八頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五疾病常見(jiàn)的染色體異常已知的相關(guān)基因?qū)嶓w瘤Burkitt淋巴瘤t(8;14)(q24;q32)lgH-MYC：激活癌基因腦膜瘤22單體附加抑癌基因NF2等Ewing肉瘤t(11;22)(q24;q12)EWS-FLI1：影響轉(zhuǎn)錄活性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤del(13)(q14)Rb：丟失抑癌基因Wilms瘤del(11)(p13)WT1：丟失抑癌基因肺癌(小細(xì)胞癌、腺癌和鱗癌)del(3)(p14;q23)或1p-,6q-RARA：丟失抑癌基因胃癌+8,+9或1p-,7q-見(jiàn)于一些白血病和實(shí)體瘤的特異性細(xì)胞遺傳學(xué)改變B第五十九頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五（3）癌基因擴(kuò)增：原癌基因還可因某種原因自身擴(kuò)增，拷貝數(shù)增加，產(chǎn)生過(guò)度表達(dá)蛋白而癌變。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查：在腫瘤細(xì)胞尤其是胚胎神經(jīng)組織腫瘤細(xì)胞中有時(shí)見(jiàn)到的雙微體（doubleminutes）和染色體上的均染區(qū)（homogenouslystainingregion）就是原癌基因DNA片段擴(kuò)增的表現(xiàn)。例如，在腫瘤細(xì)胞中c-myc可擴(kuò)增數(shù)百到數(shù)千倍。癌基因激活機(jī)理：第六十頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五Myc基因擴(kuò)增形成雙微體第六十一頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五Myc基因擴(kuò)增形成均染區(qū)第六十二頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五第三節(jié)腫瘤抑制基因

腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn)將含有一條正常染色體的細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞融合，可抑制腫瘤。推測(cè)正常細(xì)胞內(nèi)含有抑制腫瘤物質(zhì)。第六十三頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五

腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)：正常細(xì)胞中存在的一類調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖分化的基因，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用，又稱抑癌基因和隱性癌基因。第六十四頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五第六十五頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的RB基因視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是由于患者體內(nèi)的抑癌基因RB基因突變所致。兩個(gè)RB等位基因同時(shí)發(fā)生突變才會(huì)發(fā)病。雜合性丟失（Lossofheterozygosity-LOH）：腫瘤細(xì)胞染色體特定區(qū)域的雜合性等位基因中的一個(gè)丟失。第六十六頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五13q14RB-1遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤野生型突變等位基因生殖細(xì)胞野生型等位基因發(fā)生體細(xì)胞丟失成為突變基因半合子野生型等位基因發(fā)生體細(xì)胞突變成為突變基因純合子體細(xì)胞變化散發(fā)性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤野生型等位基因發(fā)生第1次體細(xì)胞突變野生型等位基因發(fā)生體細(xì)胞丟失成為突變基因半合子野生型等位基因發(fā)生第2次體細(xì)胞突變成為突變基因純合子基因雜合性丟失(Lossofheterozygosity,LOH)二次突變(打擊)學(xué)說(shuō)第六十七頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五SchematicofCellCycleE2FG1SG2MG0pRB

RB蛋白通過(guò)磷酸化狀態(tài)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。第六十八頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五第六十九頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五P53在人類50%的腫瘤都存在突變，如結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等。P53基因定位于17p13.1，長(zhǎng)20kb，含有11個(gè)外顯子，編碼393個(gè)氨基酸，其分子量為53KD。野生型的P53蛋白是核內(nèi)一種磷酸化蛋白，作為轉(zhuǎn)錄因子可與特異的DNA序列結(jié)合。P53是基因組保衛(wèi)者：一定的外界刺激如DNA損傷、應(yīng)急等可引起細(xì)胞內(nèi)p53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)細(xì)胞周期G1期阻斷、誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡、誘導(dǎo)細(xì)胞分化、保護(hù)基因組的完整性以及抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)等。

“分子警察”P(pán)53基因第七十頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五CyclinDCDK4,6CyclinECDK2E2FGSG2MG0p16,p15p53p21p27SchematicofCellCyclepRB

P53蛋白的顯性失活機(jī)制。第七十一頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五今又生重組人p53腺病毒注射液，正常人腫瘤抑制基因p53和改構(gòu)的5型腺病毒基因重組而成，腫瘤基因治療藥物。深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司，彭朝暉第七十二頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因能夠抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的抑癌基因稱為腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因(tumormetastasissuppressorgene)。NM23H家族第七十三頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五一些主要的抑癌基因及其特征性腫瘤基因染色體定位特征性腫瘤蛋白產(chǎn)物及功能跨膜受體類DCC18q21結(jié)直腸癌153kD，細(xì)胞粘附分子胞質(zhì)調(diào)節(jié)或結(jié)構(gòu)蛋白NF117q11.2神經(jīng)纖維瘤,肉瘤327kD,RasGTPase激活因子NF222q12神經(jīng)纖維瘤66kD，膜-骨架連接蛋白APC5q21結(jié)腸、胃及胰腺癌310kD，胞質(zhì)蛋白PTEN10q23.3成膠質(zhì)細(xì)胞瘤雙重特異性磷酸酶活性（DSP）細(xì)胞周期因子p169p21神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤16kD，CDK4/CDK6抑制劑p216p21前列腺癌21kD，CDK2，CDK3，CDK4，CDK6抑制劑第七十四頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五基因染色體定位特征性腫瘤蛋白產(chǎn)物及功能轉(zhuǎn)錄因子及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子DPC4/Smad418q21.1胰腺癌TGF-、BMP等調(diào)節(jié)的SMAD相關(guān)蛋白R(shí)B113q14成視網(wǎng)膜瘤110kD，G1S調(diào)節(jié)因子WT111p13Wilms瘤45kD，指樣轉(zhuǎn)錄因子P5317p13肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳腺癌53kD，核內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子VHL3p25.5嗜鉻細(xì)胞瘤、腎癌34kD，與ElonginB、ElonginC形成復(fù)合物，抑制低氧誘導(dǎo)基因表達(dá)；調(diào)節(jié)P27穩(wěn)定性，調(diào)控fibronectin裝配DNA損傷修復(fù)因子BRCA117q21乳腺癌、卵巢癌與AD51作用,DNA修復(fù)因子BRCA213q12乳腺癌、胰腺癌與AD51作用,DNA修復(fù)因子第七十五頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五

安吉麗娜·朱莉的母親和癌癥抗?fàn)幗辏?6歲時(shí)逝世。醫(yī)生指出朱莉帶有一個(gè)“缺陷”基因BRCA1，大大增加她患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。于是為了預(yù)防可能的風(fēng)險(xiǎn)，她決定接受九周的復(fù)雜手術(shù)，切除雙側(cè)乳腺。從今年2月份開(kāi)始直至4月27日，她的雙側(cè)乳腺已經(jīng)全部切除。目前，她患乳腺癌的幾率已經(jīng)從87%下降到5%。BRCA1基因與乳腺癌第七十六頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五第四節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)理論

單克隆起源假說(shuō)二次突變假說(shuō)多步驟損傷假說(shuō)第七十七頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五單克隆起源假說(shuō)(monoclonaloriginhypothesis)腫瘤細(xì)胞是單個(gè)突變細(xì)胞增殖而來(lái)的單克隆增殖細(xì)胞群。第七十八頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五

白血病和淋巴瘤的分子水平分析，表明所有腫瘤細(xì)胞都有相同的免疫球蛋白基因或T細(xì)胞受體基因重排，暗示它們來(lái)源于單一起源的B細(xì)胞或T細(xì)胞。

腫瘤細(xì)胞學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤的所有細(xì)胞都具有相同的標(biāo)記染色體，證明惡性細(xì)胞的單克隆起源。依據(jù)第七十九頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五

在證明活性和失活的X染色體研究方面，對(duì)女性腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)，某種腫瘤的所有癌細(xì)胞都有相同失活的X染色體，表明它們是單一細(xì)胞起源。依據(jù)如:子宮纖維肌瘤（一種常見(jiàn)的良性子宮平滑肌瘤）研究表明，在G-6-PD雜合子女性中，每一個(gè)子宮纖維肌瘤僅表達(dá)A型或a型的G-6-PD，從不同時(shí)表達(dá)兩種，提示每個(gè)腫瘤可能起源于單個(gè)細(xì)胞。XAXaXAXa第八十頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五二次突變學(xué)說(shuō)(twomutationtheory)一些細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化需要兩次或兩次以上的突變，又名二次打擊學(xué)說(shuō)。正常惡變第八十一頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五

遺傳性腫瘤病例中，第一次突變發(fā)生于生殖細(xì)胞，并且傳遞給胚胎發(fā)育的每一個(gè)體細(xì)胞，第二次突變隨機(jī)發(fā)生在體細(xì)胞中。在這種情況下，雙側(cè)視網(wǎng)膜的細(xì)胞都有可能發(fā)生第二次突變并形成腫瘤。（生殖細(xì)胞突變+體細(xì)胞突變遺傳性腫瘤）

非遺傳性腫瘤是同一個(gè)體細(xì)胞發(fā)生兩次獨(dú)立的突變，而在雙側(cè)視網(wǎng)膜同一細(xì)胞都發(fā)生二次突變的可能性較小。（正常體細(xì)胞兩次突變散發(fā)性腫瘤）二次突變學(xué)說(shuō)主要論點(diǎn)第八十二頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五多步驟損傷學(xué)說(shuō)(multisteplesiontheory)細(xì)胞癌變往往需要多個(gè)癌相關(guān)基因的協(xié)同作用，要經(jīng)過(guò)多階段的演變，其中不同階段涉及不同的癌相關(guān)基因的激活與失活。不同癌相關(guān)基因的激活與失活在時(shí)間上有先后順序，在空間位置上也有一定的配合，所以癌細(xì)胞表型的最終形成是這些被激活與失活癌相關(guān)基因的共同作用結(jié)果。第八十三頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五細(xì)胞增殖異常干細(xì)胞化正常細(xì)胞細(xì)胞克隆性擴(kuò)增良性腫瘤形成致癌因素啟動(dòng)期促進(jìn)期促癌因素惡性腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移惡性腫瘤形成進(jìn)展期轉(zhuǎn)移期第八十四頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五多步驟損傷學(xué)說(shuō)(multisteplesiontheory)

結(jié)腸癌發(fā)生的分子事件第八十五頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五第五節(jié)遺傳性惡性腫瘤視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤ADWilms瘤AD家族性腺瘤性息肉綜合征ADBloom綜合征ARFanconi貧血AR共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥AR著色性干皮病AR第八十六頁(yè)，共九十九頁(yè)，編輯于2023年，星期五視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblasoma)發(fā)生率約1/21000~1/10000，多在4歲以前發(fā)病臨床表現(xiàn)：早期為眼底灰白色腫塊，多無(wú)自覺(jué)癥狀，以后腫瘤長(zhǎng)入玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時(shí)，才容易被發(fā)現(xiàn)，稱為“貓眼