冠心病動(dòng)脈硬化的調(diào)脂治療

冠心病動(dòng)脈硬化的調(diào)脂治療第一頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

概念

血脂（Lipids）:中性脂肪（TC、TG）類(lèi)脂（磷脂、糖脂、固醇、類(lèi)固醇）

載脂蛋白（Apoproteins）：位于脂蛋白中的蛋白質(zhì)

脂蛋白（Lipoproteins）：由TC、TG、磷脂、蛋白質(zhì)組成

脂蛋白（a）[Lipoproteins(a)]第三頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五血漿脂蛋白血脂不溶于水須與蛋白質(zhì)結(jié)合成復(fù)合大分子─脂蛋白獲得親水性后才能溶于血漿稱(chēng)為血漿脂蛋白第四頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五第五頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五人血漿主要脂蛋白特征蛋白質(zhì)(%)1102045膽固醇(%)4155025甘油三酯(%)95

6055磷脂(%)5152525

CMVLDLLDLHDL密度<0.960.96-1.0061.006-1.0631.063-1.21載脂蛋白B-48B-100B-100A-IA-IC，EA-IIA-IIA-1C，EC，EB-48第六頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五血漿脂蛋白的意義脂蛋白形成生理意義病理意義──────────────────────────--

CM 小腸轉(zhuǎn)運(yùn)外源性TG和CHD

殘?bào)w可致CHDVLDL

肝臟將TG轉(zhuǎn)運(yùn)至周?chē)M織 殘?bào)wIDL可致CHDIDL

血漿 代謝產(chǎn)物 可致CHDLDL

血漿CHD的主要攜帶者 強(qiáng)致CHD，小而密最強(qiáng)Lp(a)

血漿 抑制纖溶活性 CHD獨(dú)立危險(xiǎn)因素HDL

血漿消除血脂 抗CHD，HDL2、3

強(qiáng)────────────────────────--第七頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五LDL-C水平“正常”的糖尿病患者可能被忽略...

小而密的LDL-C顆粒具有更強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化性糖尿病LDL顆粒LDL-C水平正常,但是:LDL-C水平正常非糖尿病LDL顆粒LDL顆粒數(shù)目apoB濃度低冠心病危險(xiǎn)高小而密的LDL結(jié)合更多的

apoBAdaptedfromAustinMA,EdwardsKLCurrOpinLipidol1996;7:167-171;AustinMAetalJAMA1988;260:1917-1921;SnidermanADetalDiabetesCare2002;25:579-582.

apoBLDL-C一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，以小而致密LDL顆粒為主的LDL亞型特征可使MI的危險(xiǎn)增加約3倍第八頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五臨床常用的血脂指標(biāo)

總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)

脂蛋白：乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、中間密度脂蛋白（IDL）、

低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）載脂蛋白：分為A、B、C、D、E、F、------

等十余組，A組又分為A-I、A-II、A-III、A-IV等亞組，B組又分B-48和B-100，C組又分

C-I、C-II和C-III亞組第九頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五高膽固醇血癥TC增高（>5.2mmol/L）高甘油三脂血癥TG增高（>2.04mmol/L）混合型高脂血癥TC和TG均增高（TC>>5.2mmol/L；TG>2.04mmol/L）低高密度脂蛋白血癥HDL降低（<1.04mmol/L）臨床分型第十頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五血脂異常的調(diào)脂治療美國(guó)膽固醇教育計(jì)劃（NCEP）ATPIATPIIATPIII（2001年）ATPIII修定(2004年)歐洲動(dòng)脈硬化指南建議中國(guó)血脂異常防治建議第十一頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五第十二頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五第十三頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五從指南到實(shí)踐—從實(shí)踐到指南確定血脂異常病人及高危病人治療要達(dá)標(biāo)采用有效治療必要時(shí)強(qiáng)化治療確定治療目標(biāo)第十四頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五-TC,TG,HDL-C-LDL-C

用Friedewald公式計(jì)算LDL-C(mmol/L)=TC-HDL-C-TG/2.2或LDL-C(mg/dL)=TC-HDL-C-TG/5,TG>4.5mmol/L時(shí)需直接測(cè)定需要查哪些血脂項(xiàng)目？第十五頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五冠心病等危癥-糖尿病-癥狀性頸動(dòng)脈病-腹主動(dòng)脈瘤-周?chē)鷦?dòng)脈疾病-10年冠心病的危險(xiǎn)性>20%(Framingham評(píng)分)JAMA2001;285:2486-2497冠心病等危癥指發(fā)生主要冠脈事件的危險(xiǎn)性與已患冠心病者同等，10年內(nèi)新發(fā)和復(fù)發(fā)的CHD事件危險(xiǎn)>20%。冠心病和冠心病等危癥(AS)第十六頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五LDL-C以外冠心病的主要危險(xiǎn)因素吸煙高血壓(BP140/90mmHg或正在接受抗高血壓治療）低HDL-C(<40mg/dl)?

早發(fā)冠心病家族史男性直系親屬<55歲患CHD女性直系親屬<65歲患CHD年齡(男性45歲;女性55歲)HDL-C60mg/dl作為“負(fù)性“危險(xiǎn)因素;如果存在，則從總危險(xiǎn)因素中減掉一項(xiàng).第十七頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五危險(xiǎn)因素分層主要，獨(dú)立的危險(xiǎn)因素生活方式危險(xiǎn)因素新興的危險(xiǎn)因素生活方式危險(xiǎn)因素肥胖（BMI≥30，我國(guó)≥28）缺乏體力活動(dòng)致動(dòng)脈粥樣硬化性飲食新興的危險(xiǎn)因素脂蛋白（a）同型半胱氨酸促凝因子促炎因子空腹血糖和糖耐量異常第十八頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五高危病人有多重危險(xiǎn)因素的病人冠心病及冠心病等危癥急性冠脈綜合征冠脈血管重建術(shù)后第十九頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五危險(xiǎn)分層極高危(Veryhighrisk)存在確立的心血管病，加以(1)多種重要危險(xiǎn)因子，尤其糖尿病(2)嚴(yán)重和控制不良的危險(xiǎn)因子，尤其是繼續(xù)吸煙(3)代謝綜合征的多種危險(xiǎn)因子

(尤其是TG200mg/dL+非HDL-C130mg/dL且HDL-C<40mg/dL)(4)急性冠脈綜合征高度危險(xiǎn)(Highrisk)冠心?。盒墓?、不穩(wěn)定性或穩(wěn)定性心絞痛、PTCA/CABG史、或有臨床顯著缺血證據(jù)冠心病等危癥：非冠脈粥樣硬化疾病(周?chē)鷦?dòng)脈病[PAD]、腹主動(dòng)脈瘤、頸動(dòng)脈病包括TIA和卒中)、糖尿病、2+危險(xiǎn)因子和10年危險(xiǎn)>20%中度高危(Moderatelyhighrisk)2+危險(xiǎn)因子(10年危險(xiǎn)10-20%)中度危險(xiǎn)(Moderaterisk)2+危險(xiǎn)因子(10年危險(xiǎn)<10%)低度危險(xiǎn)(Lowrisk)0-1危險(xiǎn)因子GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239第二十頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五我國(guó)降脂治療目標(biāo)水平CHD狀況LDL-C目標(biāo)TC目標(biāo)動(dòng)脈粥樣硬化病(-)

冠心病危險(xiǎn)因子(-)<140mg/dL(3.64mmol/L)<220mg/dL(5.72mmol/L)動(dòng)脈粥樣硬化病(-)

冠心病危險(xiǎn)因子(+)<120mg/dL(3.12mmol/L)<200mg/dL（5.20mmol/L)動(dòng)脈粥樣硬化病(+)100mg/dL(2.60mmol/L)<180mg/dL(4.68mmol/L)TG目標(biāo)值：<150mg/dL(1.70mmol/L)

中華心血管雜志1997年6月第25卷第３期。第二十一頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五危險(xiǎn)分層LDL-C目標(biāo)值啟用TLC考慮藥物治療高度危險(xiǎn)

冠心病或其等危癥

(10年危險(xiǎn)>20%)<100(2.6)可選:<70(1.8)100(2.6)>100(2.6)

<100(2.6):考慮選用藥物中度高危

2+危險(xiǎn)因子

(10年危險(xiǎn)10-20%)<130(3.36)可選:<100(2.6)130(3.36)>130(3.36)

100-129(2.6-3.34)考慮選用藥物中度危險(xiǎn)

2+危險(xiǎn)因子

(10年危險(xiǎn)<10%)<130(3.36)130(3.36)>160(4.13)低度危險(xiǎn)

0-1riskfactor<160(4.13)160(4.13)>190(4.91)

160-189(4.13-4.89):考慮選用藥物基于近來(lái)臨床試驗(yàn)的證據(jù)建議修改的ATPIII在不同危險(xiǎn)類(lèi)別治療性生活方式改變和藥物治療的目標(biāo)值和切點(diǎn)（mg/dL)GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239第二十二頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五甘油三酯水平的分類(lèi)甘油三酯分類(lèi)ATPIII標(biāo)準(zhǔn)正常<150mg/dL(1.7mmol/L)邊緣升高150–199mg/dL（1.7-2.25mmol/L)升高200–499mg/dL(2.26-5.63mmol/L)極高500mg/dL(5.64mmol/L)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults.JAMA2001;285:2486-2497.第二十三頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五血清HDL-C水平的分類(lèi)HDL-C分類(lèi)ATPIII標(biāo)準(zhǔn)LowHDL-C<40mg/dL(1.03mmol/L)HighHDL-C60mg/dL(1.55mmol/L)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults.JAMA2001;285:2486-2497.第二十四頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五血脂異常

—

甘油三酯輕中度升高TG200~499mg/dL(2.26~5.63mmol/L)主要目標(biāo)：LDL-C達(dá)標(biāo)非-HDL膽固醇:次級(jí)目標(biāo)非-HDL膽固醇=VLDL-C

+LDL-C=(總膽固醇–HDL-C)非-HDL膽固醇目標(biāo)值:

LDL-C目標(biāo)值+30mg/dL(0.8mmol/L)NCEP,AdultTreatmentPanelIII.JAMA.2001;285:2486-2497.第二十五頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五血脂異常

—

甘油三酯明顯升高

治療極高TG500mg/dL(5.64mmol/L)治療的目標(biāo):預(yù)防急性胰腺炎通常需服用降低貝特類(lèi)或煙酸類(lèi)盡快降低TG

NCEP,AdultTreatmentPanelIII.JAMA.2001;285:2486-2497.第二十六頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五血脂異常

—

低HDL-CHDL-C<40mg/dL(1.03mmol/L)的處理治療的首要目標(biāo)是LDL-C達(dá)標(biāo)減輕體重，增加體力活動(dòng)(如果存在代謝綜合征)非-HDL-C是治療的次級(jí)目標(biāo)(如果TG200mg/dL)可考慮他汀類(lèi)合用貝特類(lèi)或煙酸類(lèi)

(對(duì)于冠心病或冠心病等危癥)NCEP,AdultTreatmentPanelIII.JAMA.2001;285:2486-2497.第二十七頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五何時(shí)開(kāi)始藥物治療急性冠脈綜合征：住院早期即開(kāi)始治療冠脈血管重建術(shù)后：住院早期即開(kāi)始治療一級(jí)預(yù)防：*TLC

藥物治療未達(dá)標(biāo)則加強(qiáng)；*治療其它危險(xiǎn)因素隨訪(fǎng)；*監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)并監(jiān)督治療堅(jiān)持情況和不良反應(yīng)二級(jí)預(yù)防：*LDL-C>100mg/dl同時(shí)開(kāi)始TLC和藥物治療*同時(shí)控制其它危險(xiǎn)因素第二十八頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五調(diào)脂藥物分類(lèi)他汀類(lèi)貝特類(lèi)煙酸類(lèi)膽酸螯合劑膽固醇吸收抑制劑第二十九頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五調(diào)脂藥物治療的療效比較分類(lèi)↓TC↓LDL－C↓TG↑HDL－C（%）他汀類(lèi)20-4020-607-305-10貝特類(lèi)5-205-2020-5010-20煙酸類(lèi)樹(shù)脂類(lèi)5-25

5-2515-3020-50→↑20-303-5第三十頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五他汀類(lèi)藥物常用劑量和最大劑量阿托伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀常用劑量（mg/日）10202010-2040最大劑量*（mg/日）8080804080國(guó)產(chǎn)血脂康：1.2g/日（含洛伐他汀10mg)*根據(jù)我國(guó)SFDA批準(zhǔn)的各產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)第三十一頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五他汀類(lèi)藥物藥代動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)要比較循環(huán)活性代謝產(chǎn)物有有無(wú)無(wú)有

藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)洛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀普伐他汀阿托伐他汀3A43A42C9無(wú)3A4親脂性是是是否是蛋白結(jié)合(%)>9595-98>989850清除半減期(小時(shí))

321.21.814主要的代謝P450同工酶第三十二頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五他汀類(lèi)藥物（mg）脂質(zhì)和脂蛋白水平的改變阿托伐辛伐洛伐普伐氟伐TCLDL-CHDL-CTG…1020408010204080…204080……2040………4080………-22%-27%4-8%-10-15%-27%-34%4-8%-10-20%-32%-41%4-8%-15-25%-37%-48%4-8%-20-30%-42%-55%4-8%-25-35%他汀類(lèi)藥物降脂療效對(duì)比Circulation,2000;101:57第三十三頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

藥物劑量

mg/dLDL-C降幅%*阿托伐他汀1039洛伐他汀4031普伐他汀4034辛伐他汀20-4035-41氟伐他汀40-8025-35羅蘇伐他汀5-1039-45各種他汀降LDL-C達(dá)到30-40%左右所需的劑量（標(biāo)準(zhǔn)劑量）GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239*所估計(jì)的LDL-C降低幅度是基于美國(guó)FDA批準(zhǔn)的各產(chǎn)品的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)第三十四頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五他汀類(lèi)藥物的安全性他汀類(lèi)藥物不會(huì)增加癌癥的發(fā)生率

(AmJMed.2001;110:716-723)不會(huì)增加其他非心血管疾病常見(jiàn)的不良反應(yīng)：

-消化道癥狀(惡心、腹脹等）嚴(yán)重的少見(jiàn)不良反應(yīng)：-轉(zhuǎn)氨酶升高(2%)-肌?。?/1000例）-橫紋肌溶解癥（1/100萬(wàn)處方）第三十五頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五澳大利亞藥物不良反應(yīng)委員會(huì)（ADRAC）公報(bào)：通過(guò)CYP3A4代謝而抑制他汀類(lèi)藥物代謝的物質(zhì)環(huán)孢素、鈣離子拮抗劑，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素、吡咯抗真菌類(lèi)藥物、蛋白酶抑制劑、葡萄柚果汁通過(guò)其他作用方式抑制他汀類(lèi)藥物代謝的藥物吉非貝齊疾病狀態(tài)糖尿病、甲狀腺功能減退、腎和肝臟疾病高齡≥７０歲大劑量服用他汀類(lèi)藥物≥４０ｍｇ／ｄAustralianAdverseDrugReactionsBulletin.2004Feb；23（1）

使用辛伐他汀和阿托伐他汀等致肌病危險(xiǎn)增加的因素第三十六頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五ACC2005

PRIMO（PrédictionduRisqueMusculaireenObservationnel）研究：一項(xiàng)大規(guī)模的他汀類(lèi)藥物安全性的臨床試驗(yàn)第三十七頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五PRIMO研究的主要目的主要目的：評(píng)價(jià)在服用大劑量他汀類(lèi)藥物的情況下，有輕、中度肌肉癥狀時(shí)合并危險(xiǎn)因素的情況觀(guān)察服用大劑量他汀類(lèi)藥物期間肌肉癥狀的發(fā)作特點(diǎn)、表現(xiàn)、影響與治療估算每種他汀的肌肉癥狀的發(fā)生率。PRIMOpressrelease,Mar8,2005;Paris，F(xiàn)rench第三十八頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五PRIMO：研究目的和方法第一個(gè)旨在評(píng)價(jià)有輕、中度肌肉癥狀時(shí)合并的危險(xiǎn)因素的大規(guī)模研究。入選7924例患者阿托伐他汀40-80mg/天氟伐他汀80mg/天普伐他汀40mg/天辛伐他汀40-80mg/天）既往3個(gè)月內(nèi)因出現(xiàn)肌肉不良反應(yīng)而停用或調(diào)整他汀劑量主要終點(diǎn)：在服用大劑量他汀類(lèi)藥物時(shí)出現(xiàn)肌肉癥狀的患者中檢出合并的危險(xiǎn)因素。第三十九頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五大劑量氟伐他汀導(dǎo)致的肌肉癥狀最少

以40mg普伐他汀為對(duì)照PRIMOpressrelease,Mar8,2005;Paris，F(xiàn)rench氟伐他汀普伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀第四十頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五挽救生命：50~60/1000例肌?。?/1000例橫紋肌溶解癥：1/1000000處方他汀類(lèi)治療的益處和安全性第四十一頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五劑量及用法吉非貝齊每日0.9~1.2g,分2~3次服用非諾貝特一般0.1g/次,3/d,有效后0.1g/次,2次/d微?；侵Z貝特0.2/次,1次/d苯扎貝特0.2g/次，2-3次/d常用調(diào)脂藥物—貝特類(lèi)第四十二頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五常用調(diào)脂藥物—貝特類(lèi)副反應(yīng)-胃部不適、惡心、食欲不振-血清轉(zhuǎn)氨酶升高-伴血清CK增高的肌炎樣疼痛（偶有）第四十三頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五常用調(diào)脂藥物—煙酸類(lèi)劑量及用法

-緩釋煙酸開(kāi)始0.5g/晚，5-8周增至1.0g/晚，以后根據(jù)反應(yīng)調(diào)整劑量至1.5~2.0g/晚。

-阿西莫司0.25g/次，2~3次/d，飯后服用第四十四頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

副反應(yīng)常見(jiàn)副反應(yīng)：面部潮紅、皮膚血管擴(kuò)張消化不良、胃腸脹氣、腹痛和腹瀉等嚴(yán)重的副反應(yīng)：消化性潰瘍糖耐量降低糖尿病惡化增高血尿酸，甚至引起痛風(fēng)

阿西莫司無(wú)初效反應(yīng)，可改善葡萄糖耐受性，不引起尿酸代謝變化常用調(diào)脂藥物—煙酸類(lèi)第四十五頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五依折麥布（Ezetimibe)

唯一的膽固醇吸收抑制劑單藥治療(10mg/d)LDL-C約降低18%與他汀類(lèi)合用對(duì)LDL-C,HDL-C和TG的作用進(jìn)一步增強(qiáng)未見(jiàn)有臨床意義的藥物間藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用安全、耐受性良好第四十六頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

依據(jù)病人臨床狀況選擇起始劑量，首次用藥4~8周復(fù)查安全性指標(biāo)（AST/ALT和CK）和血脂。以后每3~6個(gè)月再?gòu)?fù)查上述指標(biāo);如果能達(dá)到要求，改為每6~12月復(fù)查一次。如AST/ALT超過(guò)正常上限3倍，應(yīng)暫停給藥。停藥后需每周復(fù)查AST/ALT，直至恢復(fù)正常。在用藥過(guò)程中應(yīng)詢(xún)問(wèn)病人有無(wú)肌痛、肌壓痛、肌無(wú)力、乏力和發(fā)熱等癥狀，血CK升高超過(guò)正常上限5倍應(yīng)停藥用藥期間如有其他可能引起肌溶的急性或嚴(yán)重情況，如敗血癥、創(chuàng)傷、大手術(shù)、低血壓和抽搐等，應(yīng)暫停給藥降脂藥物使用期間的安全性監(jiān)測(cè)第四十七頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五聯(lián)合使用調(diào)脂藥物降低LDL-C的附加作用

-他汀類(lèi)+膽酸螯合劑(BAS)-他汀類(lèi)+膽固醇吸收抑制劑(依折麥布)-他汀類(lèi)+膽酸螯合劑或依折麥布+煙酸降低顯著升高的甘油三酯

-貝特類(lèi)+煙酸-貝特類(lèi)或煙酸+魚(yú)油-貝特類(lèi)+煙酸+魚(yú)油混合性血脂異常的治療作用

-他汀類(lèi)+貝特類(lèi)或煙酸

-BAS或依折麥布+煙酸或貝特類(lèi)第四十八頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五他汀類(lèi)與貝特類(lèi)或煙酸合用的注意事項(xiàng)使用小劑量他汀避免用于腎功能不全者（Cr>2.0mg/dL)避免與如下藥物同用

-環(huán)孢霉素

-依曲康唑，酮康唑

-紅霉素，克拉霉素

-蛋白酶抑制劑

-胺碘酮

-維拉帕米避免用于>70歲老年人，特別是女性不與吉非貝齊合用第四十九頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五血脂達(dá)標(biāo)后如何處理堅(jiān)持TLC堅(jiān)持藥物治療第五十頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五哪些病人需要

強(qiáng)化治療/更積極的降脂治療？高危病人——有多重危險(xiǎn)因素聚集冠心病及冠心病等危癥急性冠脈綜合征冠脈血管重建術(shù)后第五十一頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五無(wú)論血脂水平如何應(yīng)：急性冠脈綜合征患者入院早期盡可能在冠脈介入治療前CABG圍手術(shù)期開(kāi)始大于或等于“標(biāo)準(zhǔn)劑量”的他汀類(lèi)治療如何強(qiáng)化治療第五十二頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五臨床試驗(yàn)具有里程碑意義的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照前瞻性臨床試驗(yàn)證實(shí)他汀類(lèi)在降低LDL-C的同時(shí)，也顯著降低總死亡率、CHD事件、需要CABG和PTCA第五十三頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

一級(jí)預(yù)防

二級(jí)預(yù)防

WOSCOPSAFCAPS/4SCARELIPIDTexCAPS例數(shù)65956605444441599014

基礎(chǔ)LDL(mg/dl)192150

188139150LDL(%)2625

353225藥物普伐他汀

洛伐他汀

辛伐他汀

普伐他汀

劑量(mg/日)4020—40

20—404040隨訪(fǎng)(Y)4.94.8

556.1

總死亡率(%)220

30922CHD事件(%)3137

342424需要CABG和PTCA(%)3733

372722第五十四頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五臨床證據(jù)金字塔在心血管危險(xiǎn)性人群進(jìn)行的臨床研究有冠心病或心梗伴高膽固醇患者冠心病/心梗高危的中等膽固醇升高患者冠心病/心梗但膽固醇正?；颊叻枪谛牟?心梗的高膽固醇患者沒(méi)有冠心病史/心梗，一般TC及LDL-C水平，但伴低HDL-C水平患者4SPLACI/II,KAPS,REGRESSCAREWOSCOPAFCAPS/TexCAPS第五十五頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五科克（Cork）萊頓（Leiden）格拉斯哥（Glasgow）ShepherdJ,etal.Lancet.2002;360:1623-30普伐他汀在高危老年人群中的前瞻性研究

（PROspectiveStudyofPravastatinintheelderlyatRisk,PROSPER）第五十六頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五ShepherdJ,etal.Lancet.2002;360:1623-30.PROSPER：第一個(gè)專(zhuān)門(mén)評(píng)價(jià)老年人使用

他汀類(lèi)藥物效益的試驗(yàn)研究背景：心血管疾病是70歲以上老年人群病殘和死亡的首要原因研究目的：評(píng)價(jià)在已患心血管疾病或有心血管疾病危險(xiǎn)因素的老年人群中，普伐他汀40mg/d是否能夠降低心腦血管病事件的發(fā)生率第五十七頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五PROSPER結(jié)果：主要研究終點(diǎn)冠心病死亡、非致死性心梗、致死和非致死性中風(fēng)事件發(fā)生率%年05101520安慰劑組事件=473/2913（16.2%）普伐他汀組事件=408/2891（14.1%）15%RRR（P=0.014）0123NNT=48ShepherdJ,etal.Lancet.2002;360:1623-30第五十八頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五冠心病死亡或非致死性心梗年0510150123安慰劑組事件=356/2913(12.2%)普伐他汀組事件=292/2891(10.1%)19%RRRP=0.006冠心病死亡年普伐他汀組事件=94/2891(3.3%)02460123安慰劑組事件=122/2913(4.2%)24%RRRP=0.043事件發(fā)生率%ShepherdJ,etal.Lancet.2002;360:1623-30.PROSPER結(jié)果：冠心病研究終點(diǎn)第五十九頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五ShepherdJ,etal.Lancet.2002;360:1623-30PROSPER:總結(jié)在3.2年隨訪(fǎng)期間，普伐他汀治療使主要研究終點(diǎn)事件降低15%（p=0.014）普伐他汀顯著減少冠心病事件（–19%，p=0.006）；降低冠心病死亡率（–24%，p=0.043）在3.2年隨訪(fǎng)期間，未發(fā)現(xiàn)對(duì)中風(fēng)產(chǎn)生作用；但TIAs發(fā)生率降低25%（p=0.051），提示普伐他汀對(duì)腦血管循環(huán)有保護(hù)作用無(wú)一例橫紋肌溶解，安全性耐受性良好第六十頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五PPP：普拉固抗擊糖尿病冠心病效益顯著注：事件=冠心病死亡率/非致死心梗/PTCA/CABG/中風(fēng)-23%P<0.001糖尿病n=1444無(wú)糖尿病n=18324-26%P=0.002事件發(fā)生率相對(duì)降低第六十一頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五發(fā)生糖尿病的時(shí)間（WOSCOPS）糖尿?。?）——安慰劑----普拉固年30%P=0.042第六十二頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五阿托伐他汀糖尿病協(xié)作研究:cardsT2DM,TC無(wú)明顯增高,有其他心血管危險(xiǎn)因素2838例患者分別用阿托伐他汀10mg/d與安慰劑預(yù)計(jì)4Y,提前2Y結(jié)束結(jié)果與安慰劑比,阿托伐他汀使TC平均↓26%(54mg/dl)(P<0.0001);LDL-C↓40%(46mg/dl)(P<0.0001);TG↓21%(35mg/dl)(P<0.001);HDL-C無(wú)影響主要終點(diǎn)事件(致死與非致死MI)↓37%(P=0.001);腦卒中↓48%;急性冠心病事件↓36%;冠脈重建術(shù)↓31%第六十三頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五圖1TC與LDL-C降低情況第六十四頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五圖2主要終點(diǎn)事件的降低第六十五頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五圖3各亞組主要終點(diǎn)的降低第六十六頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五ASCOT

(Anglo-ScandinavianCardiacOutcomesTrial)前瞻隨機(jī)雙盲對(duì)照研究評(píng)價(jià)降壓降脂聯(lián)合治療效果19,342名HP＋至少3個(gè)其它危險(xiǎn)因子的高危人群10,305名HP,TC<6.5mmol/L,降壓＋阿伐他汀10mg/d預(yù)計(jì)5Y—3.5Y提前結(jié)束第六十七頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五ASCOT

(Anglo-ScandinavianCardiacOutcomesTrial)結(jié)果致死性CHD和非致死性MI36%

腦卒中27%

心血管事件和血管重建21%

所有CHD事件29%安全性與對(duì)照組相同意義:第一個(gè)對(duì)HP患者一級(jí)預(yù)防試驗(yàn),證明了對(duì)高危人群加強(qiáng)治療的重要性第六十八頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五REVERSAL試驗(yàn)血管內(nèi)超聲（IVUS）評(píng)價(jià)CA壁斑塊總體積（TPV）654例CHD者行CAG或PCI，隨訪(fǎng)18個(gè)月普伐他汀40mg/d，阿托伐他汀80mg/d主要終點(diǎn)：TPV變化百分?jǐn)?shù)次要終點(diǎn)：降脂和降hs-CRP作用結(jié)果：普伐他汀組斑塊仍進(jìn)展（TVP↑2.7%,P=0.001）；阿托伐他汀組阻止斑塊進(jìn)展（TVP↓0.4%,P=0.98）;阿托伐他汀組與普伐他汀組比TVP變化有顯著差異（P=0.024）LDL-C↓46%和25%，TG↓20%和7%，hs-CRP↓36%和5%第六十九頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五他汀類(lèi)與血管重建術(shù)治療CHD療效比較LIPS（氟伐他汀干預(yù)預(yù)防研究）1677名首次成功PCI患者，氟伐他汀40mg,bid,

5年與安慰劑相比，氟伐他汀降低主要不良心血管事件的危險(xiǎn)達(dá)22%（P=0.013)使無(wú)主要不良心血管事件生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)(P=0.01),多支血管病變亞組主要不良心血管事件危險(xiǎn)性減少34%(P=0.011),糖尿病亞組主要不良心血管事件危險(xiǎn)性減少47%(P=0.041)安全性和耐受性同安慰劑第七十頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五ALERT試驗(yàn)：

改善腎移植者心臟預(yù)后的里程碑研究2102例腎移植受者，30-75歲，接受環(huán)孢素治療,TC4.0-9.0mmol/L多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照:氟伐他汀1050,安慰劑1052,隨訪(fǎng)5-6年(5.1±1.1)MACE:心源性死亡,非致死性心梗,PCI次極終點(diǎn):單獨(dú)心臟事件,聯(lián)合心源性死亡或非致死性心梗,聯(lián)合腦血管事件,非心血管死亡,所有原因死亡,移植物丟失或Cr倍增聯(lián)合腎臟終點(diǎn)第七十一頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五ALERT試驗(yàn)：

改善腎移植者心臟預(yù)后的里程碑研究結(jié)果:氟:降LDL-C33%,696例(66.3%)TC降至5.0mmol/L以下,779例(74.2%)LDL-C降至3.0mmol/L以下,達(dá)到預(yù)防CHD水平氟減少M(fèi)ACE17%(p=0.139),心源性死亡下降38%,非致死性心梗下降32%,心源性死亡或非致死性心梗聯(lián)合終點(diǎn)危險(xiǎn)下降35%安:LDL-C升高1.0mmol/L,MACE和心源性死亡或非致死性心梗聯(lián)合終點(diǎn)危險(xiǎn)增加41%氟:40或80mg/d,不良事件發(fā)生率與安類(lèi)似第七十二頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五HPS(心臟保護(hù)研究)CHD,BVD,PVD,女性,高齡,吸煙,不吸煙,HP,無(wú)HP20,000多人,5年以上結(jié)果:辛伐他汀40mg/d,總死亡率43%,對(duì)照抗氧化劑維生素,胡蘿卜素?zé)o益提示:適應(yīng)證:廣泛降脂目標(biāo):TC<100mg%過(guò)硬,80mg%安全時(shí)間:長(zhǎng)期用藥,長(zhǎng)期獲益(5年以上)安全:40mg/d,肌毒肝毒安全無(wú)需停藥第七十三頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五PROVE-IT4162例ACS，10H之內(nèi)普伐他汀40mg/d，阿托伐他汀80mg/d平均隨訪(fǎng)24個(gè)月（18-36個(gè)月）主要終點(diǎn)：全因死亡率、心肌梗死、有證據(jù)的需再次住院的不穩(wěn)定性心絞痛和隨機(jī)后至少30天進(jìn)行血管重建的復(fù)和終點(diǎn)第七十四頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五PROVE-IT結(jié)果LDL-C中位數(shù)基線(xiàn)106mg/dl，治療后普下降10%至95mg/dl，阿組下降42%，至62mg/dl（p<0.001）兩組CRP分別下降83%和89%（p<0.001）與普組（40mg/d）相比，阿組全因死亡和主要心血管事件相對(duì)危險(xiǎn)下降16%（26.3%vs22.4%,p=0.005），總死亡率下降更為顯著（28%）第七十五頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五PROVE-IT結(jié)果安全性：兩組均無(wú)橫紋肌溶解，因肌痛或CPK增高停藥者阿組3.3%，普組2.7%，兩組無(wú)顯著差異；ALT升高3倍，兩組分別為3.3%和1.1%（p<0.001）；ALT升高減藥為1.9%和1.4%無(wú)顯著差異兩組腦卒中無(wú)顯著差異第七十六頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五對(duì)腦卒中的影響Meta分析（VrecerM，等2003年）15項(xiàng)臨床試驗(yàn)，63,410例對(duì)象，1985至July2002年，平均治療3.6年他汀類(lèi)藥物治療顯著降低非致死性腦卒中，RR0.74(0.67,0.82)致死性和非致死性腦卒中,RR0.77（0.70,0.84)

第七十七頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五中風(fēng)發(fā)生率（CARE+LIPID）累計(jì)中風(fēng)發(fā)生率（%）22%P=0.01months——安慰劑……普拉固第七十八頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五12項(xiàng)他汀類(lèi)臨床試驗(yàn)薈萃(CHD)-15-32-27腦卒中第七十九頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五他汀類(lèi)逆轉(zhuǎn)高危兒童頸AS的進(jìn)展211名8-18Y兒童，LDL-C>4.0mmol/L普伐他汀20mg/d(<14Y),40mg/d(14Y),2Y結(jié)果：普伐他汀頸A內(nèi)膜厚度↓0.01mm,對(duì)照組↑0.005mm(P

<0.019)

普伐他汀組LDL-C↓25%,對(duì)照組無(wú)變化（P<0.0001）

普伐他汀組HDL-C↑7%,對(duì)照組↑2%(P=0.09)第八十頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五

他汀類(lèi)的非降脂作用(多效性)改善內(nèi)皮功能抑制平滑肌增殖抑制炎癥抗凝，抗血栓形成穩(wěn)定斑塊作用第八十一頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五LDL-C下降乳糜微粒和VLDL殘粒,IDL,LDL-C減少非降脂作用恢復(fù)內(nèi)皮功能維持平滑肌功能

抗炎作用減少血栓形成內(nèi)腔脂質(zhì)核心巨噬細(xì)胞平滑肌細(xì)胞他汀藥物臨床益處的可能機(jī)制他汀類(lèi)藥物第八十二頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五改善內(nèi)皮功能他汀類(lèi)藥物能改變高膽固醇血癥時(shí)血管內(nèi)皮的旁分泌功能，使內(nèi)皮從主要是促血栓形成和血管痙攣向抗血栓和擴(kuò)張血管方向轉(zhuǎn)變。他汀類(lèi)治療改善高膽固醇血癥患者內(nèi)皮功能的機(jī)理與NO(上調(diào)eNOS)有關(guān)。NO調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮抗動(dòng)脈粥樣硬化功能，包括抑制白細(xì)胞和血小板的黏附、調(diào)節(jié)血管張力，以及血流與血管壁之間抗血栓界面的產(chǎn)生和維持。第八十三頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五普拉固:顯著改善內(nèi)皮功能AdaptedfromKaesemeyeretal.JAmCollCardiol1999;33:234-41.NO濃度(nm/L)普拉固與辛伐他汀對(duì)內(nèi)皮釋放NO的作用比較普拉固組辛伐他汀組

第八十四頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五兩組膽固醇水平相當(dāng)在靈長(zhǎng)類(lèi)中積極治療2年的結(jié)果05.2普拉固組對(duì)照組TC(mmol/L)

普拉固改善內(nèi)皮細(xì)胞功能-10-5051015直徑改變(定量血管造術(shù))普拉固組對(duì)照組P<0.05對(duì)乙酰膽堿的反應(yīng)10-6

MNS普拉固:顯著改善內(nèi)皮功能Williamsetal.JACC1998;31:684-91.第八十五頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五抗炎和抗免疫作用Mulhaupt等.(CardiovascRes.2003)觀(guān)察四種他汀對(duì)IFN-gamma誘導(dǎo)的人血管細(xì)胞CD40表達(dá)的作用。發(fā)現(xiàn)他汀能減少CD40的表達(dá)及其相關(guān)的血管細(xì)胞激活，此作用并非通過(guò)NOS-或PPAR-途徑。用重組人CD40L激活血管細(xì)胞，給予他汀處理能顯著減少I(mǎi)L-6,IL-8和MCP-1。對(duì)人頸動(dòng)脈粥樣硬化病變作免疫染色研究，發(fā)現(xiàn)他汀治療組CD40表達(dá)少于對(duì)照組。提示他汀類(lèi)藥物抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的可能機(jī)理?？赡茏鳛槊庖哒{(diào)節(jié)劑用于器官移植后。第八十六頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五PTrend=0.005RidkerPM.Circulation1998;98:839–84.0123無(wú)炎癥普伐他汀安慰劑有炎癥普伐他汀

安慰劑事件的相對(duì)危險(xiǎn)性*CARE:炎癥、普伐他汀和再發(fā)冠脈事件*的

相對(duì)危險(xiǎn)性*再發(fā)

MI或死于CHD第八十七頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五普拉固:抑制促炎癥細(xì)胞因子50000400003000020000100002000001600001200008000040000治療前治療前治療后治療后TNF-濃度（pg/ml）p=0.028IL-6濃度（pg/ml）p=0.046第八十八頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五普伐他汀對(duì)hs-CRP的長(zhǎng)期效果:

安慰劑和普伐他汀治療組平均

hs-CRP濃度(mg/dL)0.300.320.340.360.380.400.420.44基線(xiàn)5Years安慰劑普伐他汀-37.8%(P=0.002)477名在前期炎癥研究中未經(jīng)分析的無(wú)事件入選者被選入評(píng)估pravastatin對(duì)hs-CRP的效果Ridkeretal.Circulation1999;100:230–235.第八十九頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五抗栓作用降低血小板反應(yīng)性（血小板TXA2產(chǎn)生減少）可能逆轉(zhuǎn)高膽固醇血癥時(shí)血栓形成-纖溶失衡。在凝血瀑布的各階段抑制促凝活性，包括組織因子活性、凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，以及凝血酶的活性和降低纖維蛋白原水平。并通過(guò)影響tPA和PAI-1活性刺激纖溶作用。在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、冠脈內(nèi)皮細(xì)胞的體外研究中，阿托伐他汀和辛伐他汀中被證實(shí)能明顯增加thrombomodulin（TM）的表達(dá)和活性。第九十頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五*?*?0132高切低切Lacosteetal.JAmCollCardiol1996;27:413A.血小板沉降率(mm2/mm)前后前后普伐他汀40mg/d+ASA325mg/d血小板血栓形成在高膽固醇血癥

冠心病患者中的作用0132高切低切辛伐他汀20mg/d+ASA325mg/d前后前后*

P<0.05

與本底相比

?

P<0.05

與

simvastatin相比第九十一頁(yè)，共一百零二頁(yè)，編輯于2023年，星期五1470204060801001201401600123LDL-C(mg/dL)基線(xiàn)