出生缺陷與產前診斷課件

出生缺陷與產前診斷課件第一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五概述

隨著感染性和營養(yǎng)性疾病逐漸得到控制，近年來出生缺陷已成為我國圍產兒死亡的主要原因，占死因構成的1/5~1/4，嚴重影響著我國出生人口素質。出生缺陷已成為公共衛(wèi)生問題。我國出生缺陷總發(fā)生率高，疾病負擔重。發(fā)達國家水平：2-3%；我國水平：4-6%。我國人口總數大，影響嚴重。出生缺陷干預是一個系統工程，需要全社會參與。

第二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五出生缺陷預防措施

措施類別效果一級預防預防發(fā)生，降低出生缺陷率二級預防避免出生，降低部分出生缺陷率三級預防避免致殘，降低致殘率，減輕“疾病負擔”第三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五全國先天畸形順位

1996年2002年總唇裂（14.5/萬）總唇裂（13.6/萬）NTD（13.6/萬）多指趾（12.6/萬）多指趾（9.2/萬）先心（10.6/萬）先天性腦積水（6.5/萬）NTD（10.6/萬）先心（6.2/萬）先天性腦積水（7.5/萬）肢體短縮（5.2/萬）

肢體短縮（6.5/萬）

第四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五神經管缺陷(neuraltubedefects,NTDs)

NTDs為我國最常見、最嚴重的畸形之一，也是圍產兒致死、致殘的一個主要原因。我國監(jiān)測資料表明，NTDs約占全部畸形1/4。主要畸形有：無腦畸形、脊柱裂、腦膨出三種，分別占45%、45%~50%、5%。

第五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五遺傳學和發(fā)病機理

一般認為是多基因病，遺傳度60%，本病的發(fā)生是遺傳和環(huán)境相互作用的結果。目前認為葉酸代謝異常是NTDs發(fā)病主要機理。危險因素包括：母孕期HCG不足，高燒，吃發(fā)芽的土豆，缺碘、鋅、維生素，病毒感染，接觸農藥，服用藥物（如抗痙攣藥物、維生素A等）和母體代謝異常（如母體葉酸缺乏、孕婦糖尿病等）。

第六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五流行病學特征

性別差異：男少于女，1:2~4；地區(qū)差異：農村發(fā)生率高于城市；季節(jié)關系：冬春季節(jié)出生的無腦畸形多于其它季節(jié)；文化程度：低者高于文化程度高者。我國NTD存在明顯地域差異，北方明顯高于南方，因此北方尤應重視NTD的產前診斷。

第七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五診斷和預防

診斷：超聲波診斷可靠準確?？赏ㄟ^測定母體血清AFP進行篩查。羊水AchE測定可將99%以上的開放性神經缺損診斷出來。預防：服用葉酸可有效地預防神經管缺損的發(fā)生。第八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五遺傳咨詢

研究表明95%病例為初發(fā)，僅有5%為再發(fā)。生過一胎NTDs者再發(fā)風險為5%，生過二胎有缺陷者再發(fā)風險為10%，三胎為15~20%，故再孕前應進行遺傳咨詢。遺傳咨詢時注意對孕婦解釋疾病發(fā)生的原因和預防措施的重要性。

第九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五無腦畸形（anencephaly）

是一種嚴重的神經管缺損，無腦兒通常為死產或產后一周內死亡。發(fā)病率國內為0.072%，再發(fā)風險3~5%，在某一家族中，同樣畸形可能重復出現。病因尚不清楚。具有特殊的面部外貌，呈“蛙樣”面容。

第十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五產前診斷早期宮內診斷有利提前終止妊娠。對有家族史者，在妊娠14-20w，行超聲顯像檢查或/和羊膜腔穿刺。羊水和母親血中甲胎蛋白水平明顯增高。B超檢查：顱骨穹隆缺如。超聲波對無腦兒檢出率可高達100%。第十一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五脊柱裂（spinabifida）

是常見的神經系統發(fā)育畸形。這些畸形可致肢體癱瘓、大小便失禁、腦積水、癡呆或合并其他四肢畸形。病因尚不清楚。臨床上絕大多數發(fā)生在脊柱背側，常發(fā)生在腰部或腰骶部。第十二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五分類根據膨出物內容不同可分為：①脊膜膨出；②脊膜脊髓膨出；③脊髓外翻。脊髓外翻為嚴重畸形，常伴有下肢麻痹、大小便失禁及腦積水。到目前為止，本病常無治療方法，絕大部分在生后一周內死亡。

第十三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五診斷

產前根據B超檢查，主要發(fā)現軟組織和骨特征。結合母血或羊水AFP測定即可診斷。生后根據臨床表現，一般診斷并不困難，同時應注意檢查有無合并癥。MRI檢查：是目前對神經系統最直觀的檢查，可發(fā)現脊髓、脊神經及脊膜的膨出情況。

第十四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五腦膨出（encephalocele）

以腦膜和（或）腦組織通過顱骨裂向外膨出為特征的先天畸形，該畸形常位于顱骨中線，枕部最常見，根據膨出內容物分為：①腦膜膨出；②腦膜腦膨出。

第十五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五病因

神經管在胚胎第4周時尾端未閉合，神經管閉合不全因素很多很復雜，除部分原因是家族遺傳性胚漿缺陷者外，多數發(fā)育異常與胚胎時期最初的數周內孕婦受外傷、感染、代謝性疾病、中毒和氣候因素有關。

第十六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五診斷和治療

診斷：產前B超可發(fā)現顱骨旁突出團塊。臨床表現及囊腫生來具有，位于正中線，CT及MRI的檢查，多可明確診斷。治療：診斷明確后，應及早手術治療，有人主張生后一周黃疸期過后施行手術。

第十七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五先天性腦積水(congenitalhydrocephalus)

我國先天性腦積水發(fā)生率較高，農村高于城市，但城市發(fā)生率有上升趨勢。據統計，高齡產婦的小兒發(fā)病率高。產前診斷對降低發(fā)生率有一定的作用。提高產前診斷仍是降低發(fā)生率的重要措施。

第十八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五診斷和治療

診斷：產前B超檢查有助于診斷。出生后：①頭圍增大超過35cm；②有顱內壓增高癥狀；③檢查其前囟、骨縫、顱骨等臨床表現；④B超或CT、MRI發(fā)現腦室明顯擴大；⑤動態(tài)監(jiān)測顱內壓可作出診斷。治療：先天性腦積水早期治療十分重要。第十九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五總唇裂（單純唇裂、唇裂合并腭裂）

總唇裂發(fā)生率較高，發(fā)生率沒有明顯的下降或上升趨勢。城鄉(xiāng)沒有明顯差異。產前診斷對降低發(fā)生率的作用有限，但可以通過規(guī)范超聲技術，提高產前診斷水平。重點應放在一級干預措施和三級干預措施，如小劑量葉酸、吸煙干預、遺傳咨詢干預等。

第二十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五唇裂（cleftlip）

為多基因遺傳病，遺傳度為76%，有家庭聚集性，男多于女。其他如營養(yǎng)、病毒感染、內分泌紊亂及藥物亦為發(fā)病因素。

第二十一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五診斷和治療

診斷：產前超聲波可以將大多數的唇裂診斷出來。治療：手術修復是根本的治療方法，同時要對病人進行喂養(yǎng)、語言、聽力的訓練和牙齒、顱面及整形等處理。第二十二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五唇裂合并腭裂屬多基因性疾病，與唇腭裂發(fā)生有關的環(huán)境因素包括孕婦糖尿病、孕婦抗癲癇藥物或葉酸拮抗劑（如乙內酰脲、三甲雙酮、白血寧等）和酒精等影響，正常情況下唇在胚胎45天左右形成，若唇發(fā)生關閉缺陷，常會向腭部延伸而導致腭裂發(fā)生。因此，早孕期是唇腭裂發(fā)生的易感期。

第二十三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五診斷和治療

診斷：唇裂大多數超聲波可以診斷出來，腭裂較難。出生后肉眼可診斷，但要排除綜合征或染色體病引起的唇腭裂，10~15%唇腭裂可以合并其他先天性器官畸形。

治療：手術修復是根本的治療方法，同時要對病人進行喂養(yǎng)、語言、聽力的訓練和牙齒、顱面及整形等處理。

第二十四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五腹裂（gastrochisis）

是臍旁部分腹壁構成成分缺損而致內臟脫出。男嬰較女嬰多，比例為2:1，約半數發(fā)生在早產兒。發(fā)病機理尚未清楚。大多數為多基因性疾病。年輕孕婦多見，30歲以上孕婦少見。第二十五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五診斷和治療

診斷：超聲波檢查簡單正確，可以把幾乎所有的病例診斷出來。母體血清AFP升高作為篩查陽性結果，但要做AchE檢測與神經管缺損鑒別。

治療：腹裂一經確診，應盡早手術。

遺傳咨詢：腹裂再發(fā)風險低(1%以下)。

第二十六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五臍膨出（omphalocele）

是較少見的先天性腹壁發(fā)育不全，在臍帶周圍發(fā)生皮膚缺損，致使腹膜及內臟一起膨出體外，多數有完整囊膜。產前B超檢查和羊水甲胎蛋白升高可助診斷。先天性臍膨出的病兒就診較早，不論膨出大小都應盡早手術。第二十七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五21三體綜合征

21三體綜合征是產前遺傳診斷中最常見的疾病，又是最常見的非整倍體染色體異常。新生兒發(fā)病率1/600，受精卵1/150。第二十八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五遺傳學和發(fā)病機理病因是人體細胞的基因組額外多出了一條21號染色體，機理則是基因組異常的劑量效應（dosageeffect）。21-三體綜合征遺傳方式呈顯性。單純型是最常見的一種核型，占92.5%。生殖細胞成熟分裂不分離是單純21三體發(fā)生的主要機理。第二十九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五風險率與孕婦年齡的關系

孕婦年齡與21三體綜合征發(fā)生的關系已被肯定。21三體綜合征胎兒風險率隨孕婦年齡的增加而升高，這種變化在孕婦超過35歲后更為明顯。

當孕婦小于30歲時，風險率1/1000~1/1500當孕婦年齡35歲時，風險率1/380當孕婦年齡40歲時，風險率1/100當孕婦年齡45歲時，風險率1/25第三十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五產前診斷（1）母體血清生化標志篩查

21-三體AFP和uE3值均降低（一般分別低于0.6MoM和0.55MoM），而hcG明顯升高（一般為2.0MoM以上）即所謂“兩低一高”其中以后者的敏感性最大。目前大多數產前診斷中心都以風險率為1:270作為分界值(cutoff)未決定篩查結果的“陽性”與“陰性”。必須建議篩查陽性者進行產前胎兒染色體核型分析。第三十一頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五（2）B型超聲波監(jiān)測

也是一種篩查手段。第一妊娠期：頸背水腫（頸背透明物NT）NT厚度的增大與21三體綜合征有密切關系在孕早期將超聲波頸背透明物監(jiān)測與母體血清生化指標相結合進行篩查，可使21三體綜合征檢出率提高到90%。

第三十二頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五（3）胎兒細胞染色體核型分析包括羊水細胞培養(yǎng)和絨毛細胞培養(yǎng)兩種方法。（4）分子遺傳診斷方法目前在21三體綜合征產前診斷中應用較多的是熒光原位雜交（FISH方法）。

第三十三頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五臨床診斷

根據特殊面容、肌張力低下、智力低下以及先天畸形（如心臟?。┑鹊湫团R床表現，可初步診斷。確診需作染色體核型分析。采用外周血培養(yǎng)法。第三十四頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五預防

產前診斷，創(chuàng)造條件對35歲以下的孕婦進行母體血清生化標志和超聲波篩查。凡是陽性結果者應作診斷性的染色體檢查。胎兒染色體核型分析指征：①分娩時年齡在35歲以上的孕婦；②已生育過21三體患兒者；③父母某一方是累及染色體羅伯遜易位或其他平衡易位攜帶者；④父母某一方是21號染色體鑲嵌體者；⑤篩查陽性者。

第三十五頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五遺傳咨詢

向病人及其家屬解釋21三體綜合征的表現型和在不同年齡組的發(fā)病率，解釋篩查和產前診斷方法及其局限性，以及由此可能產生的后果或風險，提供確診后的遺傳咨詢，明確各類基因型的再發(fā)風險率。第三十六頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五先天性微生物感染性疾病

可造成先天畸形的微生物主要包括弓形體、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、風疹病毒和其他如梅毒、肝炎病毒、艾滋病病毒等。早期感染可致先天畸形、宮內發(fā)育遲緩、智力低下，晚期感染可在出生后急性發(fā)病，或造成遠期影響。

第三十七頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五人巨細胞病毒感染（HCMV）我國產婦陽性率達72.6%~98.7%（有抗體IgG存在），但可有復發(fā)感染，不能保護胎兒。妊娠早期母親感染可產生病毒血癥，經胎盤傳給胎兒，40%~50%胎兒可被感染，危害較大。

一般將出生后1~2周內分離到HCMV的嬰兒或臍血CMV-IgG、IgM陽性的嬰兒定為先天性HCMV感染。絕大多數出生時呈無癥狀性先天性CMV感染，但出生兩年后逐漸出現癥狀，如神經性耳聾、小頭畸形、運動障礙、智力低下、脈絡膜視網膜炎、牙齒發(fā)育等各種出生缺陷。第三十八頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五常用診斷方法

血清學檢查為主要檢查手段。CMVIgG陽性表明有過CMV感染，CMVIgG由陰性轉陽性增加4倍，或有IgM抗體存在，提示有活動性CMV感染。胎兒或新生兒體內的IgM抗體不是從母體獲得，因而胎兒或新生兒的IgM抗體測定應該是診斷先天性巨細胞病毒感染最實用和有效的血清學方法。但臍血IgM陽性率在先天性感染的患兒僅為76%。第三十九頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五產前診斷

孕婦在早期作CMV-IgM及CMV-DNA檢測（PCR方法），陽性表示活動性感染，應行產前診斷。在孕18-26w時在B超引導下經皮臍靜脈穿刺取胎兒血行PCR及ELISA檢測，若CMV-DNA、CMV-IgM均陽性則CMV宮內感染的診斷較明確。孕早期孕婦有活動性CMV感染的癥狀或CMV-IgM陽性，確定孕婦有CMV感染，應盡早向孕婦講清利害，必要時終止妊娠。定期進行胎兒超聲波檢查有助于CMV致先天性缺陷的產前診斷。

第四十頁，共四十五頁，編輯于2023年，星期五弓形體感染

（toxoplasma）

家畜，特別是感染弓形體的貓對本病傳播有重要意義。先天性感染常為多器官組織受累，并伴有中樞神經系統損害，可致畸形和死亡，存活者常有嚴重后遺癥。產前診斷方法：①臍血特異性IgM-ELISA。妊娠期血清IgM陽性，可確診原發(fā)急性感染。如臍血檢出特異性IgM，則示新生兒已發(fā)生宮內感染。②定期進行胎兒超聲波檢查。③胎兒羊水動物接種。④聚合酶鏈反應檢測弓形體。

妊娠早期診斷急性弓形體感染，應考慮人工流產。對血清抗體反應陽性而無明顯臨床癥狀者在孕早、中期應作產前診斷，若胎兒有宮內感染應終止