肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)理及防治進(jìn)展

肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)理及防治進(jìn)展

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院

中國(guó)協(xié)和醫(yī)大血液研究所

朱明娟

近幾年來，對(duì)肺動(dòng)脈高壓病理學(xué)、病理生物學(xué)的認(rèn)識(shí)及治療選擇都有了長(zhǎng)足進(jìn)步，并對(duì)其制定了一種涵蓋范圍更廣且臨床意義更實(shí)用的分類系統(tǒng)

最近，家族原發(fā)性高血壓基因的發(fā)現(xiàn)及有關(guān)新藥（正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)）的增加均有令人鼓舞的進(jìn)展。5-HT1B受體和5-HTT可能成為抗肺動(dòng)脈高壓生物治療作用的新靶點(diǎn)。

1、肺動(dòng)脈高壓分類

傳統(tǒng)肺動(dòng)脈高壓分為“原發(fā)性”或

“繼發(fā)性”，前者罕見，后者常見。

國(guó)際原發(fā)性高血壓專題研討會(huì),將原發(fā)性高血壓分為五類：

與呼吸系統(tǒng)疾病和或低氧血癥有關(guān)的

PAH

肺靜脈高壓

慢性血栓栓塞性疾病

肺小動(dòng)脈高壓

直接影響肺血管組織疾病所致的PAH

WHO關(guān)于肺高壓的分類（1998）

肺動(dòng)脈高壓分類疾病

肺動(dòng)脈高壓原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、

散發(fā)性、家庭性、相關(guān)疾病

膠原性血管疾病、充血性左右分流

門脈高壓、HIV感染

藥源性PAH，新生兒持續(xù)性PAH

肺靜脈高壓左心房或左心室疾病

左心室瓣膜性疾病

肺中心靜脈受壓

肺靜脈阻塞性疾病

呼吸系統(tǒng)疾病或低氧血癥性PAHCOPD，間質(zhì)量性肺疾病

睡眠呼吸暫停綜合征

肺泡性呼吸障礙

高原病、新生兒肺疾病,肺泡毛細(xì)血

管發(fā)育異常

慢性血栓形成或遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈血栓栓塞

栓塞性疾病引起PAHSICKLE細(xì)胞病

肺血管疾病引起的PAH炎癥，肺毛細(xì)血管病等，其它

2、病因和發(fā)病機(jī)制

重點(diǎn)介紹主動(dòng)性肺動(dòng)脈高壓（activepulmonaryhypertension）是由肺血管收縮引起的肺動(dòng)脈高壓，最常見，主要見于高山病，COPD、睡眠呼吸暫停等。肺泡缺氧是促使肺血管收縮的直接原因，凡能引起肺泡缺氧的疾病均可繼發(fā)主動(dòng)性PH。

缺氧性肺血管收縮(HPV)

主要見于微動(dòng)脈和較細(xì)的肌型動(dòng)脈,一般

認(rèn)為肺靜脈對(duì)缺氧不發(fā)生收縮反應(yīng),缺氧

性肺血管收縮反應(yīng)機(jī)制的闡明對(duì)探索肺

動(dòng)脈高壓的防治極為重要，這方面研究

較多，機(jī)制尚不清楚。HPV是許多因素綜合作用的結(jié)果

神經(jīng)作用：研究最多的是交感神經(jīng)的作

用,缺氧通過對(duì)血管化學(xué)感受器刺激使

交感神經(jīng)興奮。對(duì)其作用目前看法不

一致。

旁分泌及自分泌作用

前列腺素，為花生四烯酸通過環(huán)加氧酶途徑的代謝產(chǎn)物?？s血管的如PGF2a，TXA2。

白三烯，為花生四烯酸通過脂加氧酶途徑的代謝產(chǎn)物等，其中LTC4、LTD4和LTE4均收縮血管。

血小板激活因子（PAF）主要來源于肺泡巨噬細(xì)胞，也是膜磷脂分解產(chǎn)物。組胺：肺泡缺氧血中組胺增多，組胺受體有H1、H2、H3，作用于H1受體肺血管收縮，作用于H2受體肺血管擴(kuò)張。

血管緊張素：急性缺氧時(shí)血管緊張素Ⅱ濃度升高、慢性缺氧后肺中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）活性降低?，F(xiàn)認(rèn)為血管緊張素不僅能收縮血管也可促使前列環(huán)素和NO分泌，從而引起局部血管舒張反應(yīng)，至今還難以確定血管緊張素在HPV中作用。

內(nèi)皮源性舒張因子（EDRF）與內(nèi)皮源性收

縮因子（EDCF）：NO、ET。

活性氧：活性氧在HPV中作用近年開始引起人

們注意,活性氧可使血管收縮,也能使血管擴(kuò)張，

作用機(jī)制尚不清楚。

心鈉素（ANF）：具有利鈉、利尿和擴(kuò)管作用。

肺血管反應(yīng)性在HPV中的意義

HPV的強(qiáng)度一方面取決于肺泡缺氧程度另一方面可取決于肺血管對(duì)缺氧的反應(yīng)性，肺血管反應(yīng)性強(qiáng)的易發(fā)生肺動(dòng)脈高壓；反應(yīng)性弱則易發(fā)生低氧血癥。肺血管反應(yīng)性的強(qiáng)弱有遺傳性、有性別和年齡的差異也可因后天環(huán)境作用而改變，慢性缺氧、吸煙、肺損傷、藥物和飲食等均可影響肺血管的反應(yīng)性，從而影響肺動(dòng)脈高壓發(fā)生發(fā)展。

缺氧對(duì)血管平滑肌的直接作用

實(shí)驗(yàn)提示肺血管平滑肌細(xì)胞可直接對(duì)缺氧發(fā)生反應(yīng)，在體外培養(yǎng)的牛肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞可發(fā)生缺氧性收縮反應(yīng)，培養(yǎng)液氧分壓降至25mmHg時(shí)，平滑肌細(xì)胞表面起皺紋。提高氧分壓可使之恢復(fù)。高碳酸性肺血管收縮

Ⅱ型呼吸衰竭，不僅有缺氧，還有二氧化碳潴留，

過去認(rèn)為二氧化碳也能使肺血管收縮，或可增強(qiáng)

肺血管對(duì)缺氧的收縮反應(yīng)。近年發(fā)現(xiàn)CO2本身是擴(kuò)

張肺血管的，縮血管的是H+的作用、如果保持PH

不變，提高CO2分壓反而使肺血管擴(kuò)張肺血舒管收俯縮與視肺血漫管改吊建(re黃mo膛de頓li生ng朗)主動(dòng)定性肺抵動(dòng)脈款高壓賞的病栗人吸茂氧可存立即淚產(chǎn)生嫌降壓諒效果弟，如許病程悅太久坐，則浴吸氧眼作用車有限煤的。教必須蒸長(zhǎng)期蒼吸氧活，每宿日1五6h以上扇，數(shù)腳月乃廢至數(shù)送年。農(nóng)血管教結(jié)構(gòu)散的改藏建使捷血管初壁硬潑化，農(nóng)管腔寒變窄遞，血拔流阻卷力增帽大，張是形餡成慢序性肺博動(dòng)脈錦高壓辦的結(jié)這構(gòu)基冷礎(chǔ)。柳各種罪原因任形成巖的慢衰性肺強(qiáng)動(dòng)脈去高壓嘗均有喇類似夾的肺澡血管認(rèn)改變斥。最近勒研究榆表明（1捎）PH的發(fā)凱生發(fā)艦展與燦一些兼生長(zhǎng)佳因子接有關(guān)慰如成紅纖維義細(xì)帽胞生卵長(zhǎng)因總子（FG扭F）甚，血管君內(nèi)皮句生長(zhǎng)園因子浸（VE孩GF克），轉(zhuǎn)化臉生長(zhǎng)民因子岸（TG逮F-蘆β）有關(guān)例。VE惠GF在肺藏臟Ⅱ錘型上授皮細(xì)漆胞表泡達(dá)最錢多,檔缺氧驅(qū)3周裹后，VE勒GF明顯授升高賓，VE艙GFmR服NA水平甩在急魔性缺告氧3訪-4疑8小舟時(shí)無足明顯敢改變獲，但麻在缺串氧1脾-3擠周有栽穩(wěn)欺定幼增長(zhǎng)襪。（2諷）內(nèi)皮姓素(ET治)對(duì)肺況細(xì)胞蠻功能宴的調(diào)克控內(nèi)皮濾素在際肺內(nèi)貢最高錢，ET對(duì)氣芒道平棄滑肌愚細(xì)胞藏、上嗽皮細(xì)錫胞、顯肺血鐮管平謎滑肌顯細(xì)胞俯、肺狂泡上嗚皮細(xì)趨胞，元肺成驗(yàn)纖維您細(xì)胞考的功乏能活察動(dòng)均碰有調(diào)枝控作龜用。ET對(duì)氣慚道、芹肺血愉管平亦滑肌研的舒青縮有卵增強(qiáng)型和抑窄制雙篇相調(diào)允控作溝用。ET有ET1、E珍T2、E她T3，目前芽已克拍隆出ETA、E被TB兩種透受體淋，每師克肺負(fù)組織戒的ET卵-1含量廊居全渡身各味器官浸之首猾，它業(yè)在肺孟動(dòng)脈章高發(fā)眼生中既起重抹要作內(nèi)用，ET在肺辟內(nèi)微棕環(huán)境亭穩(wěn)態(tài)爸的調(diào)炮控中脊也可罷能起趴重要刺作用授。(3搬)NO升、N昆OS對(duì)肺肚動(dòng)脈亭高壓么的調(diào)潮節(jié)作觸用NO是一楚種內(nèi)童源性琴的血映管舒篩張因秤子，喪炎癥蝴介質(zhì)蘭，血快小板束聚集肉抑制挑因子題，同需時(shí)也撞是一雜類新覺型神晝經(jīng)遞團(tuán)質(zhì)。NO由NO舌S作用喂于左教旋精撥氨酸朗在分館子氧垮參與草下合蛾成。NO有舒返張血赴管平迎滑肌第和抗于平滑崖肌細(xì)揪胞增私生的蜻作用事。內(nèi)籮源性NO除具以有舒輕張血籍管外冰，尚仰能對(duì)懼維持匯和調(diào)址節(jié)循兩環(huán)，秧呼吸油中樞穩(wěn)神經(jīng)肆乃至莖免疫援的生梨理功刷能起妻著重扯要作弱用。急性胳缺O(jiān)2所致隊(duì)肺動(dòng)謎脈收橋縮反敞應(yīng)，黨可能荒與內(nèi)分皮NO生成距減少攪有關(guān)或，但合通過NO馬S陽性兵神經(jīng)即纖維更興奮維，釋凡放NO對(duì)HP眼V起調(diào)辯節(jié)作介用。勤慢性映缺氧丸時(shí)，其內(nèi)皮NO醬S活性廚及含警量增引高，身對(duì)肺頃動(dòng)脈佛高壓槐的形板成起致調(diào)節(jié)謹(jǐn)作用鏟。值粘得注炒意ET與NO的反唱饋?zhàn)骶陀谩＞柯韵胰毖趺@可促坊進(jìn)ET產(chǎn)生火，后酬者介妥導(dǎo)慢抵性肺咱動(dòng)脈觀高壓換形成衰。Lu手sc辭he雁r等證制明ET1可升煤高NO占S活性嗚促進(jìn)NO產(chǎn)生競(jìng)，從搖而負(fù)令反饋陵地抑另制ET1的縮酸血管投效應(yīng)碼。(4周)肺血縱管結(jié)漂構(gòu)改麗建,滅平滑房誠(chéng)肌細(xì)暗胞增踩生與揉原癌他基因肺血擠結(jié)構(gòu)泰改建雖在慢陣性缺雷氧性內(nèi)肺動(dòng)特脈高序壓發(fā)禮生中費(fèi)占有騰重要塞地位鈴。肺逢血管陵中平棟滑肌剛細(xì)胞煙分化史、成脂熟、窯增殖呈與肥泛大是信肺血催管改油建中稼一種售非常然重要塑的病高理改鋤變，逢這種練改變變又與識(shí)平滑韻肌細(xì)雀胞中像原癌當(dāng)基因樣作用那密切昏相關(guān)禿，因艱此可段能將謝它作飲為抗SM胞C增生嗎的靶柔基因改，針以對(duì)靶誘基因漲治療察作了搖一些殖有益拾的嘗銷試。（5貴）膠原巷與低摸氧性袋肺動(dòng)載脈高嬸壓肺血抖管壁鄭中含鞏有Ⅰ、穴Ⅲ、毅Ⅳ、恥Ⅴ等多珍種膠至原，看近年雞來研忍究認(rèn)符為，德低氧捉性肺豪動(dòng)脈吊高壓始發(fā)生狼時(shí)，擔(dān)各種挪膠原紫均增殲多，煤是血池管結(jié)獎(jiǎng)構(gòu)重斯建的單一個(gè)唉重要充組成到部分鴨，參準(zhǔn)與了五肺動(dòng)墻脈高炒壓的園維持丈和進(jìn)虎一步批發(fā)展棍。膠傭原抑留制劑害可以供降低桐缺氧陷引起賓的肺掀動(dòng)脈擇高壓敞，可哄以設(shè)燭想通西過膠著原抑絨制劑俯的應(yīng)雕用有癥望達(dá)怒到防體治本紀(jì)病的利目的暫。3、PA親H的治艇療肺動(dòng)乘脈高凍壓病糞因十佳分復(fù)紗雜,與基本曠病理磚改變聚包括趨三方正面皂肺血權(quán)管收剖縮份肺血耐管構(gòu)擦形重返建峽肺小仇血管爛內(nèi)微問血栓漠形成治療嶄肺動(dòng)葵脈高什壓的聯(lián)關(guān)鍵對(duì)原昌發(fā)性潤(rùn)疾病闖的治玩療，完對(duì)可刺能的座原發(fā)養(yǎng)性疾貞病如筒缺氧筋性肺基疾病好，血肝栓栓宮塞性PA鳳H、艾滋飄病、露左室乓功裂能不你全予址以明像確診換斷并譜進(jìn)行咐治療目前擇多數(shù)峰學(xué)者德認(rèn)為阻：博輕度PA善H-殃--豆--詞-不主茂張藥涌物治訓(xùn)療綠較嚴(yán)困重PA分H-佳--芬-選擇省鈣拮海抗劑森或持隨續(xù)靜彼脈點(diǎn)熔滴前備列環(huán)袋素刺兩者毅均可慶與抗菊凝藥接物聯(lián)居合應(yīng)頂用鋸陰斷勺5-HT1B受體忘和5戴-HT黎T基因找表達(dá)慕的研斥究結(jié)碑果，授均提糞示不朽僅阻靈斷5葬-HT引起罰的肺字血管周收縮臂增強(qiáng)欄，肺漲血管封構(gòu)型原重建歉和肺爐內(nèi)小興血管遷微血培栓形袖成，帶而且憲阻斷要5-HT與其寧他內(nèi)閥源性愛生物繳學(xué)活樸性物駁質(zhì)促蓬進(jìn)肺急動(dòng)脈糊高壓刷形成奔的協(xié)壟同作婦用。虛有可殿能成趙為抗PA微H藥物譯治療纏作用接新靶仆點(diǎn)。許多息學(xué)者銳認(rèn)為屆多種映疾病鋤引起紛的PA祥H均與臣肺泡氣缺氧煮有關(guān)括。但施尚不略清楚倘缺氧營(yíng)引起約肺血蠢管收類縮是出缺氧召直接繳刺激瞧還是劉通過反肺內(nèi)更或血值液細(xì)植胞產(chǎn)月生的盟血管饒活性匯物質(zhì)俊所致征?？狗纬蓜?dòng)脈牌高壓難藥物撞治療扛前應(yīng)糊明確司三個(gè)分問題引起替肺動(dòng)喉脈高膝壓的藏原發(fā)速性疾致病叫血流市動(dòng)力漁學(xué)狀嘴態(tài)及刃心肺苦功能記肺施循環(huán)毒對(duì)擴(kuò)問血管肢藥物蠻的反甩應(yīng)性抗肺聯(lián)動(dòng)脈鉛高壓溪藥物擴(kuò)血吧管藥董物（1紫）鈣拮雞抗劑因大死劑量歲鈣拮睡抗劑許治療踩可出她現(xiàn)肺厲動(dòng)脈近壓怕明寸顯下昂降戲地爾厚硫卓姐每日秋72愚0mg眉,或硝制苯地不平每項(xiàng)日反30域0mg大劑惡量硝立苯地糟平治蟲療五質(zhì)年生奇存率掛由對(duì)群照扒組3錘6％偶增加不95富％。魔不控同的著鈣拮覽抗劑炒降PA茅H的作礦用差陡異很拐大。（2迎）其它佩擴(kuò)血層管藥賊卡托蠶普劑（ca卡pt討op蒙ri網(wǎng)l）二氮薦嗪(da悲zo拼xi養(yǎng)de)肼屈窗嗪(hy碧dr違al護(hù)az午in主e)對(duì)PA任H均無拒明顯芽療效磷酸鞭二脂摸酶抑?jǐn)_制劑腫（PD豬E）平滑秀肌細(xì)勉胞松兩馳和浪血管杠舒張久；溝舒張齊支氣右管平般滑肌頁，增甩強(qiáng)心乳肌收勿縮力寧和利撞尿作瓦用適謹(jǐn)宜于面治療CO薯PD缸。氨力虧農(nóng)和簽米力嫩農(nóng)對(duì)愛肺血授管和行體循矩環(huán)無秒選擇忙性。PD倡EN抑制感劑洛尋利普談蘭和PD宅EV抑制多劑扎才普司疏特對(duì)筑肺血遲管有閥選擇庫性舒訪張作坐用。NO與扎災(zāi)普特慨聯(lián)合呢應(yīng)用肺，可役增強(qiáng)NO舒血碰管作姥用，她并明綿顯延餡長(zhǎng)作罰用時(shí)皮間?？鼓寡巹┪⒀T栓形鬼成或埋是肺姜?jiǎng)用}眠高壓唱重要瓜病理業(yè)改變脂之源一FA挑BE壘R報(bào)道毯對(duì)鈣李拮抗退劑無腿效的PA救H經(jīng)華釀法林樹治箭療后鈔，患余者一洽年和惹三年樣生存論年分春別為系62?。ビ浜?嚼1％皇提高楚到9蝕1％出和4浸7％剃。丙肝膜素和奏香豆怨素，膨有抗斥凝作淘用和勢(shì)抑制殼生長(zhǎng)溝因子涌誘導(dǎo)厚的肺鼠血管蜂平滑筍肌細(xì)隔胞增液殖作悶用。肝素死用于應(yīng)治療PA譜H需要掛根據(jù)堪其抗利凝作素用控果制劑而量蹲低分情子量撐肝素送,導(dǎo)每日逐一次舒,不鈴需根氧據(jù)抗遲凝作遼用調(diào)郊整劑菊量。強(qiáng)心薯苷地高磨辛對(duì)繡單純串肺動(dòng)磨脈高疼壓引女起櫻的都右心刻衰竭尺以及禿合并偽左心余衰竭爛均甲能產(chǎn)己生有齡益而賓有效削的降太低肺初動(dòng)繳脈高踐壓的霜作用翻。利尿闖藥給利鳳尿藥敵對(duì)PA舟H引起挺的癥兔狀有絨明顯杏改嗚善使，可扮緩解制進(jìn)行惜性PA晉H引起寶的左傘室胸充盈究壓升野高及躬其伴苦隨的蛛呼吸旱困難貞和端竊坐呼濕吸。中藥份及有持效成茅份粉防賽已堿朱、川植芎嗪脅、前店胡、宜丹參臭、炊當(dāng)歸禿等抗PA饅H藥物途作用煤新靶睛點(diǎn)5-HT1B受體壩和5椅-HT胞T在肺革動(dòng)脈陽高壓丑病理賴機(jī)制期中部具更有非用常重凡要的岸意義胸。阻忌斷5HT1B和糖5HT朽T不僅顛阻筆斷5HT引起欣的肺辟血管置收縮糾增強(qiáng)娃，重岔構(gòu)和夜肺內(nèi)涉小血襲管微勁血栓務(wù)的形赤成，纖而且丸可阻讀斷5獄-HT與其紗它生準(zhǔn)物學(xué)線活性美物質(zhì)滿的促PA未H形成配的協(xié)讀同作體用，避因增此,呈5HT1B受體速和5巧-HT宣T可能至成為引抗肺爪動(dòng)脈絡(luò)高碑壓吃藥物歪治療炊作用家的新嫌靶點(diǎn)熱。4、展望前列若環(huán)素墳持續(xù)拜靜脈美給藥預(yù)對(duì)重趟度PA宣