化學(xué)小分子藥物

化學(xué)小分子藥物第一頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五Contents1.藥物化學(xué)的定義及發(fā)展簡史

2.

藥物作用原理

3.

藥物動力學(xué)

4.現(xiàn)代藥物研發(fā)過程第二頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

12.1藥物化學(xué)的定義及發(fā)展簡史藥物化學(xué)

對藥物結(jié)構(gòu)和活性進行研究的一門學(xué)科，研究內(nèi)容涉及發(fā)現(xiàn)、修飾和優(yōu)化先導(dǎo)化合物，從分子水平上揭示藥物及具有生理活性物質(zhì)的作用機理，研究藥物及生理活性物質(zhì)在體內(nèi)的代謝過程。

第三頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五分類

天然或合成的化學(xué)藥物生物藥物第四頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五小分子統(tǒng)治了諸如心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等治療領(lǐng)域，這一市場并不僅是被me-too藥物所飽和，還遭受市場快速下降的折磨，這主要是由于重要專利品牌藥物專利期滿后仿制藥的快速流入。生物藥物將能保證制藥公司長久的增長，主要是由于其受到仿制藥的沖擊較少。第五頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五“me-too”藥物

具有自己知識產(chǎn)權(quán)的藥物，其藥效和同類的突破性的藥物相當。

旨在避開“專利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護的新藥研究，大都以現(xiàn)有的藥物為先導(dǎo)物進行研究，要點是找到不受專利保護的相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這種研究有時可能得到比原“突破性”藥物活性更好或有藥代動力學(xué)特色的藥物。

第六頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

小分子藥物生物藥物相對分子量小相對分子量大物化性質(zhì)明確物化性質(zhì)復(fù)雜（結(jié)構(gòu)）化學(xué)合成細胞生產(chǎn)，培養(yǎng)基中分離穩(wěn)定，熱不敏感熱和剪切力敏感口服給藥注射給藥通過毛細血管進入通過淋巴系統(tǒng)進入單組分體系多組分體系分布在各器官和組織分布在血漿和細胞外液無抗原性有抗原性

小分子藥物和生物藥物的區(qū)別第七頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

12.2藥物作用原理12.2.1藥物-受體相互作用

受體：能特異識別攝入機體內(nèi)的藥物并與之發(fā)生作用，通過中介的信息傳導(dǎo)與放大系統(tǒng)，產(chǎn)生藥物效應(yīng)。

配體：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)。第八頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

多數(shù)受體是膜蛋白，可選擇性的與小分子藥物通過化學(xué)方式結(jié)合，形成藥物-受體復(fù)合物。

第九頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

能量

藥物-受體復(fù)合物＜藥物、受體復(fù)合物分離第十頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

藥物＋受體藥物-受體復(fù)合物k

onk

offK==[藥物-受體復(fù)合物]

[藥物][受體復(fù)合物]

k

offk

onk

on

為生成速率常數(shù)k

off

為離解速率常數(shù)K越大表明藥物和受體的親和力越大，復(fù)合物越穩(wěn)定第十一頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

藥物-受體復(fù)合物的形成通常是熵變不利的過程；藥物與受體之間的作用必須是一個焓變有利的過程，補償減少的熵值，使過程的自由能為負值，有利于藥物和受體結(jié)合。第十二頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

共價鍵離子鍵范德華力氫鍵偶極-偶極作用疏水作用金屬離子絡(luò)合藥物和受體結(jié)合方式第十三頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

Penicillin離子鍵離子-偶極作用氫鍵偶極-偶極作用疏水作用第十四頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

12.2.2作用于酶的藥物

受體第十五頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

作用于酶的藥物酶抑制劑疾病的發(fā)生原因

機體內(nèi)某種特定代謝產(chǎn)物失調(diào)引起的，可能是由外來微生物或是自身細胞生長異常所致。抑制特定酶的活性就可殺死病原體或校正新陳代謝不平衡，治愈疾病。第十六頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

酶缺乏所致的疾病疾病名稱酶白化癥酪氨酸羥化酶黑尿酸癥黑尿酸氧化酶苯丙酮酸尿癥苯丙氨酸羥化酶糖原貯積癥葡萄糖-6-磷酸酶黃嘌呤癥黃嘌呤氧化酶新生兒黃疸谷胱甘肽過氧化物酶

第十七頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

酶抑制劑分類

可逆：通過非共價相互作用，如氫鍵、離子鍵等。

不可逆：通過共價結(jié)合，對酶的抑制是不可逆，又稱失活劑。第十八頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

根據(jù)與酶結(jié)合位點不同分類

競爭性抑制劑：與被抑制的酶的底物有結(jié)構(gòu)上的相似性，能與底物競相爭奪酶分子上的結(jié)合位點，從而產(chǎn)生酶活性的可逆的抑制作用，與酶的活性中心相結(jié)合，結(jié)合是可逆的。

非競爭性抑制劑：抑制劑與酶分子在底物結(jié)合位點以外的部位結(jié)合，不影響酶與底物的結(jié)合。因此，只影響酶催化反應(yīng)的最大反應(yīng)速度，

第十九頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

第二十頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

非競爭性抑制第二十一頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

12.2.3作用于核酸的藥物

80-90%的癌癥都是由DNA損傷引起的，許多藥物都是以核酸為靶點，包括抗癌劑和殺菌劑。

第二十二頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

CancerCellNormalCell第二十三頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

作用于DNA的藥物分類（1）DNA可逆性結(jié)合劑與DNA通過非共價作用進行可逆結(jié)合，干擾DNA與環(huán)境中水、金屬陽離子等小分子的相互作用，破壞DNA結(jié)構(gòu)，發(fā)生裂解。第二十四頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

（2）DNA不可逆性結(jié)合劑與DNA堿基發(fā)生不可逆結(jié)合反應(yīng)，形成共價鍵結(jié)合的藥物。

烷化劑藥物的作用原理與DNA上的親核性基團發(fā)生親核取代反應(yīng)，形成共價鍵，使DNA失活或斷裂。第二十五頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

（3）DNA斷裂劑通過產(chǎn)生活性自由基使DNA的核苷酸鏈斷裂的藥物。

第二十六頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

作用于RNA的藥物核糖體RNA藥物通過與核糖體RNA鍵合抑制蛋白質(zhì)的合成。第二十七頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五mRNA氯霉素阻止mRNA與核糖體的結(jié)合。protein第二十八頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五12.2.4作用于非酶蛋白的藥物

離子通道轉(zhuǎn)運蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白熱休克蛋白

作用目標第二十九頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

1）離子通道第三十頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

第三十一頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

離子通道藥物通過和離子通道上的受體結(jié)合或分離，控制通道的開關(guān)。許多酶反應(yīng)依賴于離子濃度變化。第三十二頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五搞清離子通道和病毒蛋白之間的相互作用，利用一些選擇性抑制劑等藥物使離子通道暫時關(guān)閉，可阻斷病毒進入細胞或抑制新合成的病毒釋放，遏制病毒感染新的細胞，這為抗病毒藥物的設(shè)計提供了新的思路。目前很多抗流感病毒的藥物就是利用了流感病毒的離子通道蛋白作為藥物標靶第三十三頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

2）攝取抑制劑與轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合使其失活

轉(zhuǎn)運蛋白：選擇性的使離子、小分子、大分子通過細胞膜的蛋白質(zhì)。第三十四頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

3）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)外部信號轉(zhuǎn)到內(nèi)部引發(fā)細胞內(nèi)的一系列反應(yīng)的過程。第三十五頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

在細胞通訊系統(tǒng)中，細胞或識別與之相接觸的細胞，識別周圍環(huán)境中存在的各種化學(xué)和物理信號，并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎麅?nèi)各種分子活性的變化，從而改變細胞的某些代謝過程，影響細胞的生長速度，甚至誘導(dǎo)細胞凋亡。第三十六頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第三十七頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

Gprotein腎上腺素環(huán)磷酸腺苷調(diào)節(jié)細胞的生理活動與物質(zhì)代謝第三十八頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

4)分子伴侶（chaperone）

一類協(xié)助細胞內(nèi)分子組裝和引導(dǎo)蛋白正確折疊的蛋白質(zhì)。通常不參與靶蛋白的生理功能,保護靶蛋白在折疊時不受其他蛋白質(zhì)的影響。折疊錯誤：瘋牛病、鐮刀貧血病主要有三大類：伴侶蛋白、熱激蛋白70家族和熱激蛋白90家族。

第三十九頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

chaperonechaperonechaperoneABtagNormalproteinNormalproteinDamagedprotein第四十頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

熱休克蛋白（heatshockprotein）

從細菌到哺乳動物中廣泛存在一類熱應(yīng)急蛋白質(zhì)。當有機體暴露于高溫的時候，就會由熱激發(fā)合成此種蛋白，來保護有機體自身。

第四十一頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

HSP100HSP90HSP70HSP60小分熱休克蛋白按照蛋白的大小，熱休克蛋白共分為五類第四十二頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

細胞受到外部刺激的時候，比如高溫刺激、物理、化學(xué)刺激可以激活小分子熱休克蛋白的表達，例如紫外線、機械損傷、酸、氧化劑等等。小分子熱休克蛋白是抵御外界不良刺激的重要物質(zhì)。

第四十三頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

例子

果蠅的幼蟲或培養(yǎng)細胞從28℃移至35℃時，則幾乎大部分的蛋白質(zhì)合成停止。與此相反，休克蛋白的合成卻反而被促進，這種促進作用主要是在轉(zhuǎn)錄DNA的合成（轉(zhuǎn)錄）階段產(chǎn)生的。

第四十四頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

HSP免疫調(diào)節(jié)第四十五頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

爾德霉素（geldanamycin）熱休克蛋白分子伴侶Hsp90為作用靶位點影響其底物的正確折疊降解底物第四十六頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

格爾德霉素干擾腫瘤細胞Hsp90Hsp90

Geldanamycin第四十七頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五第四十八頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

12.4.5作用于細胞壁的藥物

肽聚糖，保護菌體抵抗低滲環(huán)境、維持細菌形態(tài)、進行物質(zhì)交換。第四十九頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

β內(nèi)酰胺類抗生素阻斷細菌細胞壁合成

青霉素

頭孢菌素第五十頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

幾丁質(zhì)合成酶抑制劑

β-（1，4）糖苷鍵連接的N-乙酰胺基葡萄糖（GlcNAc）的鏈狀聚合物，是真菌細胞壁的支架結(jié)構(gòu)。

第五十一頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

尼可霉素（nikkomycin）和多氧霉素（polyoxins）是兩類幾丁質(zhì)合成酶抑制劑。導(dǎo)致細胞壁結(jié)構(gòu)異常而破裂，細胞膜通透性增加，胞內(nèi)鉀外漏而致細胞死亡。

第五十二頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

優(yōu)點：

哺乳動物無與真菌細胞壁相似的成分，對于人體細胞無影響，具有高效低毒等特點。第五十三頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

12.4.6抗藥性

指病原體及腫瘤細胞等對化學(xué)治療藥物敏感性降低。當藥物不能殺死或抑制病原時，抗藥性一詞等于藥物劑量失敗或藥物耐受?？顾幮远嘀赣刹≡w引起的疾??；耐藥性則指因長期服藥，造成相同劑量卻不如當初有效的情況。

第五十四頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五第五十五頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

抗藥機理改變藥物的吸收性過度產(chǎn)生靶酶或靶酶底物改變靶酶的活性位點產(chǎn)生降解藥物的酶外排泵第五十六頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

微生物基因突變造成抗藥性第五十七頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

12.2.7前藥

一類在體外無活性或活性較小，但在體內(nèi)可以通過代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚晕镔|(zhì)的化合物。

第五十八頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

前藥用途改變藥物的物理化學(xué)性質(zhì)，提高藥物對靶部位作用的選擇性；改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運與代謝等藥代動力學(xué)過程；延長作用時間，或提高生物利用度；改善藥物的理化性質(zhì)和消除不良氣味；降低藥物的毒副作用；提高作用部位的特異性，有利于藥物與受體或酶的相互作用；第五十九頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

前藥

載體前藥生物前藥第六十頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

載體前藥活性藥物和對其修飾的無毒化合物載體以共價鍵連接的前藥。進入體內(nèi)后，通過酶或非酶的化學(xué)過程，將載體從前藥上分開，由活性藥物發(fā)揮作用。第六十一頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

福沙那偉HO水解安瑞那韋

水溶性增強第六十二頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

生物前藥自身無活性，通過生物體內(nèi)的代謝作用發(fā)生分子結(jié)構(gòu)改變，生成活性藥物的化合物。與活性藥物結(jié)構(gòu)不同，避免藥物代謝失活。細胞色素P450酶O苯巴比妥

普里米酮

第六十三頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

12.3

藥物動力學(xué)

應(yīng)用動力學(xué)原理，定量地描述與概括藥物通過各種途徑（如靜脈注射、靜脈滴注、口服給藥等）進入體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程的“量-時”變化或“血藥濃度-時”變化的動態(tài)規(guī)律的一門科學(xué)。

第六十四頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

肌肉注射口服（1）藥物吸收

指藥物從給藥部位向進入人體靜脈血液循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運的過程。靜脈注射第六十五頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

（2）藥物分布

指進入循環(huán)的藥物從血液向組織、細胞間液和細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運過程。藥物分布影響機體各組織中藥物的濃度，對靶組織中發(fā)揮藥效作用和用藥安全起到關(guān)鍵作用。第六十六頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

（3）藥物代謝

指藥物分子被機體吸收后，在體內(nèi)酶的作用下發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化。經(jīng)過代謝，其藥理作用被減弱和消失。只有少數(shù)藥物經(jīng)過代謝才能發(fā)揮治療作用。

第六十七頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五機體內(nèi)的物質(zhì)代謝主要在肝臟。多數(shù)藥物在肝臟要經(jīng)過不同程度的結(jié)構(gòu)變化，包括氧化、還原、分解、結(jié)合等方式。第六十八頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

（4）藥物排泄

途徑：

膽汁、皮膚腺體；呼吸排泄；通過腎臟隨尿液排出；第六十九頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

12.4現(xiàn)代藥物研發(fā)過程先導(dǎo)化合物候選藥物

毒性大活性不強穩(wěn)定性差選擇性差溶解性差藥理學(xué)實驗動物實驗臨床活性第七十頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

12.4.1藥物發(fā)現(xiàn)人工合成天然產(chǎn)物來源

容易第七十一頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五20000個化合物中才可發(fā)現(xiàn)一先導(dǎo)化合物。如何判斷一個藥物是否有潛力成為藥物？第七十二頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五化合物分子量小于500Da化合物中的氫鍵給體數(shù)目小于5化合物中的氫鍵受體數(shù)目小于10

化合物的脂水分配系數(shù)的對數(shù)值為－2～5可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵的數(shù)量不超過10

篩選藥物分子的五規(guī)則五規(guī)則第七十三頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五天然產(chǎn)物提取先導(dǎo)化合物缺點

1）花費時間久；

2）分離提純活性成分不容易；

3）結(jié)構(gòu)復(fù)雜不易合成。計算機模擬和高通量篩選方法設(shè)計篩選先導(dǎo)化合物第七十四頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

12.4.2藥物設(shè)計1）藥效團和助效團藥效團：先導(dǎo)化合物中與受體相互作用體現(xiàn)藥效活性的部位。助效團：對藥物活性有影響的基團。第七十五頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

藥效團特征元素氫鍵供體、氫鍵受體、正負電荷中心、芳環(huán)中心、疏水基團、親水基團以及幾何構(gòu)象體積沖撞。

一個有效的藥效團模型，一般包含3-5個有效的藥效團元素。第七十六頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

對先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)改變提高其活性和效果的關(guān)鍵分子變換的方法（6種）1）同系物轉(zhuǎn)化：增加碳鏈長度使分子脂溶性增加。2）碳鏈支化：降低脂溶性。3）環(huán)-鏈變換4）生物電子等排取代：具有相似的物理化學(xué)性質(zhì)的基團或取代基。

5）組合化學(xué)6）肽模擬物：增強穩(wěn)定性，提供生物利用度。第七十七頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

Textinhere半合成生物合成全合成先導(dǎo)化合物類似物制備方法Lead第七十八頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

2）理性藥物設(shè)計在生物靶標相關(guān)知識的基礎(chǔ)上進行藥物設(shè)計?；谂潴w的藥物設(shè)計（間接）基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（直接）計算機輔助藥物設(shè)計第七十九頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

12.4.3

藥物開發(fā)先導(dǎo)化合物候選藥物開發(fā)第八十頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

研究開發(fā)市場化第八十一頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

1）臨床前期目的證明新藥有所需生理活性；足夠安全進行人體試驗。內(nèi)容：體內(nèi)體外動物研究。第八十二頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

2）USFDA醫(yī)藥產(chǎn)品認證程序

研發(fā)中新藥申請臨床研究新藥申請第八十三頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

Ⅰ期臨床試驗（3-18個月）初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗,目的在于觀測人體對新藥的耐受程度和藥代動力學(xué),為制定給藥方案提供依據(jù)。（幾十人）Ⅱ期臨床試驗（1-3年）對新藥的有效性和安全性作出初步評價。（數(shù)百人）第八十四頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

Ⅲ期臨床試驗（3-6年）治療作用的確證階段，進行大規(guī)模長時間的臨床試驗。驗證藥物的有效性和安全性，為藥品注冊申請獲得批準提供依據(jù)的關(guān)鍵階段。數(shù)百～幾千人Ⅳ期臨床試驗新藥批準后，長期監(jiān)測安全性和不良反應(yīng)。第八十五頁，共九十二頁，編輯于2023年，星期五

12.4.4小分子藥物市場與研發(fā)趨勢

2008年30種新