化學結構與藥物代謝

化學結構與藥物代謝第一頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五第一節(jié)概述藥物代謝定義：指在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變?yōu)闃O性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排除體外。藥物的生物轉(zhuǎn)化（DrugBiotransformation）轉(zhuǎn)化在體內(nèi)酶的作用下進行第二頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五代謝的意義能把外源性的物質(zhì)（Xenobiolic），進行化學處理

–包括藥物和毒物

–失活，并使排出體外在長期的進化過程中，機體發(fā)展出一定的自我保護能力

–避免機體受到毒物的傷害第三頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五代謝反應的分類官能團化反應

–第I相反應(PhaseI)結合反應

–第Ⅱ相反應（PhaseⅡ）第四頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五官能團化反應進行氧化、還原、水解等化學反應

–在酶的催化下使產(chǎn)生極性較大的官能團

–如羥基、羧基、氨基和巰基等代謝產(chǎn)物的極性增大利于結合反應第五頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五結合反應與內(nèi)源性的小分子結合

–藥物或代謝產(chǎn)物的極性基團

–在酶的作用下

–葡萄糖醛酸、硫酸鹽、某些氨基酸，等

–以酯、酰胺或苷的方式結合物都有極好的水溶性可通過腎臟經(jīng)尿排出體外第六頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五藥物代謝有較大的甚至決定性的影響

–藥物的作用、副作用、毒性

–給藥劑量，給藥方式，藥物作用的時間

–藥物的相互作用等第七頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五一、細胞色素P-450酶系(CYPs)--主要的藥物代謝酶系其催化的總反應是:存在于肝臟及其它肝臟外組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中主要是通過活化分子氧，是其中一個氧原子和有機物分子結合，同時將另一個氧原子還原成水，從而在有機藥物的分子中引入氧。第二節(jié)藥物代謝的酶第八頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五CYP-450屬于體內(nèi)的氧化還原酶系，除了催化上述氧化反應外，還能將含重氮和硝基的藥物還原成芳香伯胺。CYP-450是一組酶的總稱，由許多同工酶和亞型酶組成。第九頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五二、還原酶系主要是催化藥物在體內(nèi)進行還原反應（包括得到電子，加氫反應，脫氧反應）的酶系，通常是使藥物結構中的羰基轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基，將含氮化合物還原成胺類，便于進入第II相的結合反應而排出體外。另一個重要的酶系是醛酮還原酶。一方面催化醛、酮還原成醇，另一方面也會使醇脫氫生成醛、酮。第十頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五三、過氧化物酶和其它單加氧酶以過氧化物作為氧的來源，在酶的作用下進行電子轉(zhuǎn)移，通常是對雜原子進行氧化和1.4-二氫吡啶的芳構化。其他的過氧化酶還有前列腺素-內(nèi)過氧化物合成酶，過氧化氫酶及髓過氧物酶。第十一頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五四、水解酶主要參與羧酸酯和酰胺類藥物的代謝，這些非特定的水解酶大多數(shù)存在于血漿、肝、腎和腸中，因此大部分酯和酰胺類藥物在這些部位發(fā)生水解。包括酯酶，膽堿酯酶及許多絲氨酸內(nèi)肽酯酶。通常酰胺類化合物比脂類化合物比脂類化合物穩(wěn)定而難水解，水解速度較慢，因此大部分酰胺類藥物是以原型從尿中排除。第十二頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五第三節(jié)第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化是官能團化反應，是在體內(nèi)多種酶系的催化下，對藥物分子引入新的官能團或改變原有的官能團的過程。第十三頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五一、氧化反應包括失去電子、氧化反應、脫氫反應等；碳原子上形成羥基或羧基；氮、氧、硫原子上脫烴基或生成氮氧化物、硫氧化物；藥物代謝中最常見的反應；

–大多數(shù)藥物都可能被氧化第十四頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五（一）芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化1.含芳環(huán)藥物的代謝主要是在CYP-450酶系催化下進行。引入羥基，得相應的酚類，發(fā)生在芳環(huán)的對位。第十五頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五芳環(huán)氧化的歷程第十六頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五芳環(huán)取代基的影響有吸電子取代基，羥基化反應就不易發(fā)生

–芳環(huán)的電子云密度減小

–如含羧基的丙磺舒的苯環(huán)不被氧化兩個芳環(huán)存在，反應多發(fā)生在電子云密度較大的芳環(huán)上

–地西泮（Diazepam）的氧化代謝發(fā)生在5位的苯環(huán)上，得4-OH-地西泮

–不發(fā)生在含氯取代的并合的苯環(huán)上第十七頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五環(huán)氧化物與毒性親電反應性活潑的代謝中間體可與DNA、RNA的親核基團以共價鍵結合對機體產(chǎn)生毒性第十八頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五2.含烯烴和炔烴藥物的代謝生成環(huán)氧化物中間體中間體的反應性較小不與生物大分子結合進一步代謝生成反式二醇化合物第十九頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五酶可以按照它們催化的反應類型分為六大類：脫氫酶、轉(zhuǎn)移酶、水解酶、裂解酶、異構酶和合成酶。第二十頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五（二）飽和碳原子的氧化1.含脂環(huán)和非脂環(huán)結構的藥物的氧化烷烴類藥物主要為羥基化，再進行ω－氧化及ω－1氧化。

--如丙戊酸鈉代謝，地西泮代謝為活性替馬西泮，再N－脫甲基為奧沙西泮。

--降血糖藥甲苯磺丁脲先生成芐醇，再形成羧酸。含脂環(huán)結構的藥物易在環(huán)上羥基化醋磺己脲第二十一頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五自由基，因其能夠引發(fā)許多疾病和加速衰老而“臭名遠揚”。那么何謂自由基？簡單的說，就是在我們這個由原子組成的世界中，有一個特別的法則，只要有兩個以上的原子組合在一起，它的外圍電子就一定要配對，如果不配對，它們就要去尋找另一個電子，使自己變成穩(wěn)定的元素。第二十二頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五科學家們把這種有著不成對的電子的原子或分子叫做自由基。當一個穩(wěn)定的原子的原有結構被外力打破，而導致這個原子缺少了一個電子時，自由基就產(chǎn)生了。它非?；钴S，強烈的渴望尋找到能夠與自己結合的另一個電子，有時甚至去搶別人的電子，也就容易與其他物質(zhì)發(fā)生化學反應。當它與其他物質(zhì)結合的過程中得到或失去一個電子時，就會恢復平衡，變成穩(wěn)定結構。這種電子得失的活動是自由基讓細胞失去正常的生理功能，從而導致疾病的產(chǎn)生根本原因。第二十三頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五一般情況下，每個人的身體內(nèi)都免不了會產(chǎn)生自由基，因為人體要新陳代謝，身體每時每刻都從里到外的運動，每一瞬間都在燃燒著能量，而負責傳遞能量的搬運工就是自由基。當這些幫助能量轉(zhuǎn)換的自由基被封閉在細胞里時，它們對生命是無害的。而且人體內(nèi)有一套抗氧化的免疫系統(tǒng)與物質(zhì)可以消除自由基，借助充足的營養(yǎng)，這套系統(tǒng)可以維持正常運轉(zhuǎn)。但如果自由基的活動失去“控制”，超過一定的量，生命的正常秩序就會被破壞，疾病可能就會隨之而來。自由基對細胞和組織的損傷是其致病的基礎，由于人體是由各種各樣不同功能的細胞組成，因而自由基對不同細胞的損傷可導致表面看起來毫無關聯(lián)的疾病。第二十四頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五如：當產(chǎn)生自由基大于清除自由基時候，就會攻擊細胞:當自由基攻擊細胞膜時，就會引起心血管疾病，使不飽和脂肪酸變成飽和脂肪酸,使得細胞不能從外部吸收營養(yǎng)，也排泄不出細胞內(nèi)的代謝廢物，并喪失了對細菌和病毒的抵御能力；當自由基攻擊細胞質(zhì)時，就會產(chǎn)生多種炎癥，導致細胞衰老；當自由基攻擊細胞核時會攻擊正在復制中的基因，甚至會破壞細胞內(nèi)的DNA，加速人體的衰老，并導致癌癥的產(chǎn)生。自由基導致衰老的加速，衰老又使得人體在“控制”自由基方面的功能減弱，自由基和衰老使得人體的健康陷入了一個惡性循環(huán)；第二十五頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五自由基侵蝕眼睛晶狀體組織會引起白內(nèi)障。研究發(fā)現(xiàn)，老年人易患白內(nèi)障與體抗自由基能力降低有關，老年性白內(nèi)障患者眼液（包括眼水和玻璃狀體液）中自由基比正人要高2-3倍。檢查發(fā)現(xiàn)，自由基過氧產(chǎn)物在白內(nèi)障患者眼液中明顯升高，而且褐色白內(nèi)障比黃色白內(nèi)障含量高，說明自由基或自由基過氧物在白內(nèi)障形成過程中，具有重要作用。自由基侵蝕胰臟細胞引起糖尿病。糖尿病的病因是由于胰臟分泌胰島素絕對或相對不足，導致糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝和水，解質(zhì)紊亂，出現(xiàn)血糖升高，尿糖陽性。糖尿病臨床表現(xiàn)為“三多一少”，即多飲、多食、多尿和體重減輕。第二十六頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五自由基可以引發(fā)冠心病。冠狀動脈硬性心臟病是由冠狀動脈粥樣硬引起一種心臟病，簡稱冠心病。研究表明，動脈粥樣硬患者血漿中脂質(zhì)過氧物含量增加，與膽固醇和甘油三脂含量呈正相關。這些都證明動脈粥樣硬發(fā)生發(fā)展某些特定病理過程和環(huán)節(jié)與脂質(zhì)過氧損傷有關，而脂過氧則由自由基所引發(fā)。一方面，自由基和脂質(zhì)過氧物可引起血管內(nèi)皮細胞腫脹和破損，從而導致動脈硬發(fā)生。另一方面，低密度脂蛋白受到自由基作用，形成過氧低密度脂蛋白，大量沉積于血管內(nèi)皮細胞，最終形成動脈粥樣硬。此外，過氧低密度脂蛋白可以吸引血小板聚集，促使自由基大量產(chǎn)生，從而加速動脈粥樣硬發(fā)展。第二十七頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五研究表明，自由基是肝臟疾病一個重要因素。動物實驗證實，毒性物質(zhì)可引起體內(nèi)自由基明顯升高，肝內(nèi)自由基過氧物明顯增多，肝細胞大量壞死，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶含量增加，因此，肝性疾病發(fā)生與肝臟內(nèi)自由基或自由基過氧物對肝細胞損傷有關。肝臟是體內(nèi)最大分泌器官，參與食物消，另外，肝臟又是一個解毒器官，許多有害物質(zhì)，包括藥物，學物質(zhì)等，都要在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)成對體害物質(zhì)，這個過程中會產(chǎn)生大量自由基，當自由基產(chǎn)生超過清除能力時，就會出現(xiàn)肝臟疾病。自由基極易與膜蛋白、酶蛋白結合，降低細胞中抗氧物和蛋白含量，使細胞器中酶性及膜功能降低，影響物質(zhì)在肝臟中代謝。毒性物質(zhì)在肝臟內(nèi)直接轉(zhuǎn)為高度反應活性自由基，后者極易與膜不飽和脂肪酸結合，破壞肝細胞結構，導致肝細胞壞死，肝功能降低，血清中出現(xiàn)肝細胞內(nèi)某些酶第二十八頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五科學家們發(fā)現(xiàn)損害人體健康的自由基幾乎都與那些活性較強的含氧物質(zhì)有關，他們把與這些物質(zhì)相結合的自由基叫作活性氧自由基?；钚匝踝杂苫鶎θ梭w的損害實際上是一種氧化過程。因此，要降低自由基的損害，就要從抗氧化做起。既然自由基不僅存在于人體內(nèi)，也來自于人體外，那么，降低自由基危害的途徑也有兩條：一是，利用內(nèi)源性自由基清除系統(tǒng)清除體內(nèi)多余自由基；二是發(fā)掘外源性抗氧化劑——自由基清除劑，阻斷自由基對人體的入侵。第二十九頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五大量研究已經(jīng)證實，人體內(nèi)本身就具有清除多余自由基的能力，這主要是靠內(nèi)源性自由基清除系統(tǒng)，它包括超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等一些酶和維生素C、維生素E、還原型谷胱甘肽、β-胡蘿卜素和硒等一些抗氧化劑。酶類物質(zhì)可以使體內(nèi)的活性氧自由基變?yōu)榛钚暂^低的物質(zhì)，從而削弱它們對肌體的攻擊力。酶的防御作用僅限于細胞內(nèi)，而抗氧化劑有些作用于細胞膜，有些則是在細胞外就可起到防御作用。這些物質(zhì)就深藏于我們體內(nèi)，只要保持它們的量和活力它們就會發(fā)揮清除多余自由基的能力，使我們體內(nèi)的自由基保持平衡。第三十頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五（二）飽和碳原子的氧化1.含脂環(huán)和非脂環(huán)結構的藥物的氧化烷烴類藥物主要為羥基化，再進行ω－氧化及ω－1氧化。

--如丙戊酸鈉代謝，地西泮代謝為活性替馬西泮，再N－脫甲基為奧沙西泮。

--降血糖藥甲苯磺丁脲先生成芐醇，再形成羧酸。含脂環(huán)結構的藥物易在環(huán)上羥基化醋磺己脲第三十一頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五噴他佐新的氧化代謝烯丙位和羰位的α－碳基易被氧化芐位碳易氧化

2.和SP2碳原子相鄰碳原子的氧化第三十二頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五3.其他結構非芳香雜環(huán)化合物通常是在和雜原子相鄰的碳原子上發(fā)生氧化，先生成羥基化合物，進而會進一步氧化生成羰基化合物。第三十三頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五（三）含氮化合物的氧化主要發(fā)生在兩個部位：

--在和氮原子相連接的碳原子上發(fā)生N-脫烷基化和脫氮反應

--N-氧化反應第三十四頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五1.N-脫烷基化和脫氨反應與氮原子相連的烷基氮原子應有氫原子，該氫原子被氧化成羥基，生成的羥基胺是不穩(wěn)定的中間體，會發(fā)生自動裂解。生成相應的伯胺和仲胺叔胺脫烷基的速度較快

利多卡因氧化常得到脫一個烴基的代謝物再脫一個烴基就較困難第三十五頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五2.N-氧化反應含α-氫的藥物

--與氮相連的烴基碳上的α-氫被氧化成羥基

--生成的α-羥基胺不穩(wěn)定，裂解成脫烴基的胺和無氨基的羰基化合物

--發(fā)生碳-氮鍵斷裂無α-氫的藥物

--不發(fā)生氧化脫烴反應和脫氨基反應

--氧化代謝生成羥基胺、亞硝基或硝基化合物第三十六頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五（四）含氧化合物的氧化1.醚類：氧化O－脫烷基化生成醇、酚及羰基等。如鎮(zhèn)咳藥可待因脫甲基后生成嗎啡產(chǎn)生成癮性。吲哚美辛脫甲基失活。2.醇類：氧化為醛、酮，醛再氧化為酸.3.酮類：還原為醇，有時產(chǎn)生光學異構體.第三十七頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五（五）含硫化合物的氧化1.硫醚的S－脫烷基：如6－甲基巰嘌呤脫甲基得6－巰基嘌呤。2.硫醚的S－氧化反應：氧化為亞砜和砜，如阿苯達唑代謝活化為亞砜化合物。3.含硫羰基化合物的氧化脫硫代謝：如塞替哌體內(nèi)脫硫代謝活化生成替哌，硫噴妥氧化脫硫成戊巴比妥。4.亞砜類藥物的代謝：氧化為砜或還原為硫醚，如舒林酸代謝活化為硫醚化合物后發(fā)揮作用。氧化為砜則無活性。第三十八頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五（六）醇和醛的氧化含醇羥基藥物在體內(nèi)醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到相應的羰基化合物；大部分伯醇在體內(nèi)很容易被氧化生成醛，但醛不穩(wěn)定，在體內(nèi)醛脫氫酶等酶的催化下進一步氧化生成羧酸；仲醇的一部分可被氧化成酮，也有不少仲醇不經(jīng)氧化而和叔醇一樣經(jīng)結合反應后直接排出體外。第三十九頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五二、還原反應（ReductionReduction）羰基硝基偶氮化合物第四十頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五（一）羰基的還原

醛或酮在酶催化下還原為相應的醇

–醇可與葡萄糖醛酸或硫酸成酯結合

–易于排泄第四十一頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五（二）硝基化合物的還原

硝基和偶氮化合物還原成伯胺代謝物第四十二頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五（三）偶氮化合物的還原偶氮基的還原在很多方面和硝基還原相似，該反應是在CYP-450酶系、NADPH-CYP-450還原酶及消化道某些細菌的還原酶的催化下進行的。第四十三頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五三、脫鹵素反應常為氧化脫鹵素（常見）和還原脫鹵素代謝。氯霉素中的二氯乙?；x氧化為酰氯，產(chǎn)生毒性。氯霉素第四十四頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五四、水解反應含酯和酰胺結構易被肝血液中或腎等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等

--也可在體內(nèi)的酸催化下進行產(chǎn)物的極性較其母體藥物強第四十五頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五立體位阻對水解速度的影響

阿托品（Atropine）有較大位阻

–在體內(nèi)約50%的劑量以原藥形式隨尿排泄

–剩余部分也未進行酯水解代謝第四十六頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五

酰胺水解反應的速度較酯慢

普魯卡因在體內(nèi)可迅速水解普魯卡因酰胺約60%藥物以原型從尿中排出第四十七頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五利用酯和酰胺在體內(nèi)可進行水解代謝的性質(zhì)，可將含具有刺激作用的羧基，不穩(wěn)定的酚基或醇基設計成酯的前藥，在體內(nèi)經(jīng)水解，釋放出具有治療活性的藥物。這樣，可減少藥物刺激性，增加穩(wěn)定性，或延長釋放時間，延長療效；也可用來減少藥物的苦味，改善藥物的味覺。第四十八頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五第四節(jié)第II相的生物轉(zhuǎn)化藥物分子中或第Ⅰ相的藥物代謝產(chǎn)物中的極性基團，如羥基、氨基（仲胺或伯胺）、羧基等，可在酶的催化下與內(nèi)源性的極性小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結合，形成水溶性的代謝物。這一過程稱為結合反應，又稱第Ⅱ相生物結合。

第四十九頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五一、葡萄糖醛酸軛合與葡萄糖醛酸的結合反應

–最普遍，有O、N、S和C的葡萄糖醛苷化四種類型具可離解的羧基（pKa3.2）和多個羥基

–通常成半縮醛

–無生物活性，易溶于水能與含羥基、羧基、氨基、巰基的小分子結合

–成O-、N-、S-苷第五十頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五

葡萄糖醛酸結合物的過程尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸

–葡萄糖醛酸的活化形式在肝微體中UDP-葡醛酸轉(zhuǎn)移酶的作用下，生成結合物第五十一頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五

含有羥基的藥物成O-葡萄糖苷酸的結合物是最常見的形式

–含羥基、羧基的藥物較多（可通過官能團代謝得到羥基和羧基）

–體內(nèi)的葡萄糖醛酸的來源豐富第五十二頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五含氨基、硫基的藥物可與葡萄糖醛酸結合形成

–N-葡萄糖醛酸苷

–S-葡萄糖醛酸苷如磺胺（Sulfonamide），丙基硫氧嘧啶（Propglthiourocil）第五十三頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五結合物的排泄形成的葡萄糖醛酸結合物主要由尿排泄經(jīng)膽汁排泄

–當結合物的分子量大于300時腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation）

–在膽汗排泄的葡萄糖醛酸結合物在腸內(nèi)易發(fā)生酶促水解

–游離出的藥物又可被腸重吸收

–使藥物在體內(nèi)保持的時間較長第五十四頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五二、硫酸酯化軛合含酚羥基的內(nèi)源性化合物（代謝物）的一個重要的代謝途經(jīng)

–如甾類激素、兒茶酚、甲狀腺素不如與葡萄糖醛酸結合普遍

–機體的硫酸源較少

–硫酸酯酶的活性強形成的硫酸結合物易分解第五十五頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五

硫酸軛合藥物的結構特點類似甾類激素的藥物類似兒茶酚的藥物

–沙丁胺醇（Salbufamol）異丙腎上腺素（Koprenaline）第五十六頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五三、氨基酸軛合含有羧基的藥物(代謝物)可與體內(nèi)氨基酸形成結合代謝物

–如甘氨酸、谷氨酰胺等第五十七頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五溴苯那敏的代謝第五十八頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五四、谷胱甘肽軛合半胱氨酸的巰基具有較強的親核作用形成S-取代的谷胱甘肽結合物

–與帶強親電基團的結合正常細胞中的親核基團的物質(zhì)如蛋白質(zhì)、核酸等起保護作用第五十九頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五巰基尿酸結合谷胱甘肽在結合物可直接從尿液、膽汁中排泄也可繼續(xù)代謝

--脫去谷氨酸和甘氨酸，再將乙酶輔酶A的乙?；D(zhuǎn)移到半胱氨酸的氨酸的氨基上形成巰基尿酸排出體外

第六十頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶的特異性谷胱甘肽-S-芳基轉(zhuǎn)移酶

--催化含有鹵素和硝基芳香化合物谷胱甘肽-S-烴基轉(zhuǎn)移酶

--催化含有甾烴、鹵烯烴、硝基烴及β-丙基內(nèi)酯等化合物谷胱甘肽-S-環(huán)氧化物轉(zhuǎn)移酶

--催化含有環(huán)氧化物第六十一頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五大劑量對乙酰氨基酚中毒導致肝中毒

--代謝物與谷胱甘肽的結合為主要的代謝途徑

..體內(nèi)供結合用的葡萄糖醛酸和硫酸鹽被耗盡

--但當肝臟內(nèi)谷胱甘肽的消耗無供應時，會使代謝物N-乙酰對苯醌亞胺在體內(nèi)蓄積

--親核性的代謝物可與細胞內(nèi)大分子共價結合第六十二頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五五、乙?；椇纤苄越档停话闶求w內(nèi)外來物的去活化反應芳伯胺藥物在代謝時大都被乙?；Y合

–酰胺類藥物在水解后，芳硝基類藥物在還原后形成的氨基

–都可能進行乙?；Y合對堿性較強的脂肪族伯胺和仲胺，乙?；磻ǔ＿M行的很少，但大多數(shù)芳香伯胺由于其堿性中等極易進行乙?；磻诹?，共七十六頁，編輯于2023年，星期五有效的解毒途徑一般藥物經(jīng)N-乙?；x后，生成無活性或毒性較小的產(chǎn)物第六十四頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五N-乙?；N族差異N-乙?；D(zhuǎn)移酶的活性受遺傳因素的影響較大

故有些藥物的療效、毒性和作用時間在不同民族的人群中有種族差異第六十五頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五六、甲基化軛合除生成季銨鹽外一般水溶性降低，不是用于體內(nèi)外來物的結合排泄，而是降低這些物質(zhì)的生物活性。如兒茶酚胺類物質(zhì)的代謝，比如腎上腺素第六十六頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五甲基化反應特點含N、O、S的基團都能進行需在甲基化轉(zhuǎn)移酶催化下進行

--在鎂離子和兒茶酚-3-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)的催化下，可使兒茶酚結構的藥物甲基化

--苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶（PNMT）可催化苯乙醇胺類如麻黃素甲基化第六十七頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五第五節(jié)藥物代謝在藥物研究中的作用一、藥物代謝的影響因素藥物在體內(nèi)的代謝與藥物本身的化學結構有密切的關系藥物外的一些因素的影響第六十八頁，共七十六頁，編輯于2023年，星期五1、種屬差異性同一藥物在不同種